Способ получения тиено 2,3-с или тиено 3,2-с -пиридинов
Иллюстрации
Реферат
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
„,728717
Союз Советских
Социалистических
Республик (6l) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлЕно 2106.78 (21) 2627501/23-04 (23) Приоритет — (32) 21 ° 06 ° 77 (3() 7718991 (33) Франция (51) M. Кл.
С 07 D 495/04
С 07 D 253/08
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.821.07 (088. 8) Опубликовано 150480. БюллЕтЕнь ЛЪ 14
Дата опубликования описания .110480 (72) Автор изобретения
Иностранец
Жан-Пьер Маффран (Франция) Иностранная фирма Паркор (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ THEHO (2, 3-с) ИЛИ ТИЕНО (3,2-с)—
-ПИРИДИНОВ
Ri. ин2 обн
ОЕН3
Наф.-50 й
30 где Hag — галоген;
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения тиено (2,3-с) или тиено(3,2-c)-пиридинов, которые являются полупродуктами, в частности, для получения производных тиенопиридинов, обладаю цих фармакологическим действием.
Известен способ получения укаэанных тиенопиридинов, заключающийся в 10 том, что тиеноальдегид подвергают взаимодействию с соединением формулы полученное при этом основание Шиффа обрабатывают борогидридом натрия, циклиэуют в 6 НС1,образовавшийся аминоспирт обрабатывают тозилатхлоридом, а затем кипятят (1).
Выход целевого продукта незначительный.
Наиболее близким к изобретению по технической сущности является способ получения тиенопиридинов, в частнос2 ти тиено(3,2-с)-пиридинов общей формулы где R — водород, карбоксильная группа;
Н вЂ” водород, карбоксильная группа, трифторметил, нитрогруппа, заключающийся в том, что соединение формулы (Rg
0+3 где Н(и R< имеют указанные значения, водород, карбоксильная группа или бенэилрадикал, подвергают взаимодействию при комнатной температуре с галоидсульфоном формулыф
728717
Ю- 10,-1 ( н, — карбоксильная группа, арил, в среде органического растворителя в присутствии акцептора галоидводородной кислоты и получают при этом с:осдинение формулы!У
4 к и о л О т О и p d к щ? я lр От c к (? т:-1 к з () " .(. "— уличнО q в сл у 1 1с 1 1с(Ольз(313 а}?ив oër( ной кислоты требуетс и на: реваиие р .— акционной сме".и до ".емпературь....еакЦИИ .
Исходные соединения ф 1рулул ("(1 получак1т взаимодейс т вием (:Ое?(1 н-;иий
Н, 0В, Ф
R,. R — имеют указанные значения, которое кипятят в течение 3-б ч в среде органического растворителя, например диоксана, в присутствии кислотного агента Р3
Данный способ с учетом также получения исходных соединений является многостадийным (5 стадий), позволяющийй полу чи т ь целевой продукт с выходом не выше 20%.
Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта.
Поставленная цель достигается способом получения тиено(2,3-с) или тиено(3,2-c) -пиридинов формулы / где R — водород или карбоксильная группа, отличительная особенность которого состоит в том, что соединения формулы Vr
Х 7(!
4 1.
4 где X -— - NH, Y — СН СООН, QQ
Š— СН?1, Š— CHOH, или Х вЂ” CH COOH, Y — NH
Š— CHOHi 45
Š— СНЕ у подвергают взаимодействию с азотистой кислотой с последующей обра(3(3T кой полученного при этом соответствующего нитрозоамина соляной или три — и(3
l фторуксусной кислотой, или гидратом окиси щелочного.
Целесообразно для нитрозирования азотистую кислоту получать непосредственно в зоне peaK?J??Y? из нитрита щелочного металла и соляной кислоты.
При этом желательно медленно,qoбавлять водный раствор нитр?лта щелочного металла к солянокислому раствору соединения формулй (1 ; сначала при 0-15??C с последующей выдержкой бО реакционной смеси в течение нескольких часов при комнатной температуре.
При обработке нитрозоамина для получения, соединения формулы, где
R — водород, чистой трифторуксусной Я,ООН !
Г
??К?
1л1?у 1
1 .4(01, 1 УУ
0Н с фОр?лал ьдс гидо(л в 1lри с, т с "ни и (и
H O A l(i С Л О т ?у?
Пред.?а ? ае?сй спlс с(. б "..pi Г l и..=с (- 1 получение целевогс продукта с в?:1: с— дом от 3? †9.
1I р и 1,1 е р 1 ?;(.3:у 11и .;::-.;.б ?1(-и — 5 — Окси-4-нитрсз О-б --т.- грег????р(?в
-4, 5, б, 7-тиеио- (2, 3-(.1-..ири;.-.„ иа.
К суспензии 20 г (О у 1 м(. ль; к..р— бокси — 5-окси — 4 — тетРа иДРО-4уб,бу —
-тиено(? 3-("1 — пиридинc . ?3 200 (у,- H, соляной ки (.ло ты, пе рсмс 1:1а11н Ой мощьк магни ной ме?сапки, c?p? 10 добавляют по каплям 00 см . . у — Ог: ,.3 водного раствора ни три та н атр?у я (2 „9 экв) и перемешивают смесь и и комнатной температуре в теченис . ч.
Реак??ионная смесь сс? ае .3я нес;д(1(родной в те -(ение всегс (:..3u?1 .. а. 1Па :с,ю-дается выделени-: «qo(» с."":,1..,аров.
Образующий .я oс:-адок;" <Ьи.(:ü:.т? О ы;:ают, промыв ак т водой и ы.-уш в аю т
КУУме у Го. У чаю — 1(Ри " .,P! 1 : жс э . цВЕта .." ТЕМПЕратурсй:а?-э,:-." .-;--=(-" (3,, ния «1 00 С. Вых-3д ??p.3? . кт а:., 9 3"-, II p и .. е p . О..у.?,3 ;-:.;-:— цедуру таким же Образом .:.—.к,. -. — римере 1, 13оу;у icL4 .. ?(арбс:кс!- .- 6-:1:
-нит1=Озо- 5 — тетра? идрО -4 у .. б (- 3. 1" иО— (3,2 — с) -пиридин, 1 - " -ер - ".:- =-:
РазмЯгчениЯ ??РОв ;кт = -.0 (3 г(ы;.су? у (3, 2-o . — пи ридина.
P "тв 3,. 4
ИЗВОДНОГО у ПОЛУЧЕН- О .О В -.Р:-.":.:=СЕ в 200 см 3 о и.. сол oi:::исл---. н: —..— у гревают при бС " в тс: и ° .—. 1а— б??юдается выделе".Y?c =. -, в и ванне рыжих паров. П(.?е . И.-э;е -;- я реакционную смeс?-. Fу: .гс 1(ис ---: г,;-в 3-л@чиузают едким -;атро.- и 1 У
KIT ХЛ;PNC :bl! ? МЕ(?CЛС Н(;1:. (; .—,-: .;; -;-Г. Е
ЭКСтРаКт 1-:-1;ОМЫ аЮ? .,":,-".й, Ы ...,":-.. а" ют над сульфа. Ом ?cccp.- =., - тс вает ??змса?" ение цв(е у =: -,О:?ерн(;. .
По;.Ле .его фи3.ьтруют ер== таль.: выпаривани досуха. После ди(1 .:.,;яПИИ ?3 ВаКУУ." Е С;Ста ВШЕ? O Oë 1 r,ãPвыпаривания продукта, пол ча(". б,5 г (общий вых.:p прод(::та е (ас=е— те на исходное сОЕди.-::-НиЕ Oo. 1-- - —: 1I
43%) тиc"ИО (3 у 2 с:1 — ?1 .l;i.и, и?-а, тОрый кр?л стал ?лзуетoя 1?,-...-.,,y„ уу
1емпература .лаз ко? (3 1 а =,; з у.".:(=,-, ни я 50 С, 728717
Формула изобретения
Составитель М.Меркулова
Техред С. Мигай Корректор T ° CKBOPUOBa
Редактор Т.Девятко
Заказ 1 170/54 Ти раж 49 5 Подписное
ПНИН!!И Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал .! .!П Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
Г! р и M е р 4. Осуществляя процедуру таким образом, как описано в ,примере 3, с использованием в качестве исходного продукта нитрозированного соединения, полученного согласно примеру 1, получают тиено(2,3-с) -пиридин с выходом 47%. Темо пература плавкого размягчения м50 С.
Пример. 5. Получение карбокси-5-тиено(2,3-cl-пиридина.
Предварительно перемешанный раствор 10 г (0,044 моль) нитрозированного производного, полученного в примере 1, в 20 см этанола и 60 см ъ
20%-ного едкого натра нагревают с обратным холодильником в течение
2 ч. После охлаждения и добавления этанола образуется осадок, который отфильтровывают, промывают этанолом, а затем диэтиловым эфиром и высушивают. Полученную натриевую соль (г пл. 260ОС, выхоц 4 7 r (60%)/ об- 20 рабатывают 23 см (1 экв.) 1 н. соляной кислоты. Соль растворяется, а затем наблюдается повторное осаждение. Перекристаллизацию продукта осуществляют непосредственно после ъ5 добавления 27 см воды. Получают
2,5 г (32%) розоватых кристаллов целевого продукта, т.пл. 246 С.
Пример 6. .Осуществляя процедуру таким же образом, как и в примере 5, используя в качестве исходного продукта нитрозированное производное, соответствующее примеру 2, получают карбокси-6-тиено(3,2-с) -пиридин, представляющий собой розоватые кристаллы, с т.пл.
212 С. Ныход этого продукта 84Ъ .. о
-С
Пример 7. Голучение тиено-. (3, 2 — с) -пиридина.
К 55 см трифторуксусной кислоты, перемешанной при комн атной темпера- 4{) туре, добавляют в виде отдельных порций 11,4 г исходно-о соединения формулы Ч, соответствующего примеру 2.
Температуру повышают от 19 до 34 С, при этом происходит выделение паров рыжего цвета. Температуру реакционной смеси понижают до комн атной, затем эту смесь добавляют ко льду, подщелачивают путем добавления гидрата окиси аммония и экстрагируют 50 простым диизопропиловым эфиром. Органи ческие э к стракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха. После дистилляции в вакууме образующегося после выпаривания продукта получают 3,8 r (56%) тиено(3,2-с)-пиридина.
1. Способ получения тиено(2,3-с)— или тиено(3,2-с) -пиридинов формулы где R — водород или карбоксильная группа, отли чаю щийсятем,что,c целью увеличения выхода целевого продукта, соединение формулы где Х вЂ” NH, Y — СН СООН, 2 — СН, Z — CHOH
I х — сн соон, У вЂ” NHf
z — снсон
1
z — сн подвергают взаимодействию с азотистой кислотой с последующей обработкой полученного при этом соответствующего ни тро з оами н а соляной или три фторук сусной ки слотой, или гидратом окиси щелочного металла.
2. Способ получения по п. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что азотистую кислоту получают непосредственно в зоне реакции из нитрита щелочного металла и соляной кислотЫ.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. J . P . Ma f f rand "Nouve I Ie s syntheses de thieno(3,2-с) u thieno(2,3-с)pyridines" J. of HetегоcycIiñ, Chemistry, 13, 1976, р. 1347.
2. Патент Франции Р 2312498, кл. С 07 D 495/04, опублик. 1976 (прототип).