Способ получения этил-(3-оксо-транс8,9-эпокси-цис)-6- тетрадеценоата

Способ получения этил-(3-оксо-транс8,9-эпокси-цис)-6- тетрадеценоата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

) О и И СА НИ-Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советсккк

Соцкапистичвскки

Республик

<»I730304

К ПАТЕНТУ (6() Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.0 7,75(21) 2151516/2 3-0 4 (23) Приоритет - (32) 1809.74 (3I ) 7431500 (8З) Франция

Опубликовано 250480. Бюллетень лв 15

Дата опубликования описания 280480 (51) М. Кл.

С 07 D 303/32

С 07 D 303/40

Государственный комнсет

C С С P. но делам изобретений н открытий (5З) УДК 547. 71,07 (088 ° 8) Иностранцы

Жан Бюандиа и Мишель Вива (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Руссель-Юклаф (Франция) Pt) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛ-(3-ОКСО-ТРАНС-8, 9— ЭПОКСИ-ЦИС) -б-ТЕТРАДЕЦЕНОАТА

Изобретение относится к новому способу получения этил- (3-оксо-транс-8,9-эпокси-цис)-б-тетрадеценоата, который используется в синтезе лекарственных препаратов из группы 6 простагландинов.

Из вестен шестистадийный способ получения этил- (З-оксо-транс-8,9-эпокси-цис) — б-тетрадеценоата, заключающийся во взаимодействии пропар- 10 гялацетилимидазола, образующегося при взаимодействии пропаргиловой кислоты с N,NI -тиодиимидазолом, с н атриевым произ водным малон ового эфира, полученный этил-3-оксо-б- 16

-гептиноат подвергают действию ортомуравьиного эфира в среде этанола в присутствии серной кислоты, образующийся этил-3-этокси-6-гептиноат подвергают взаимодействию со(.— хлоргептаналем в среде тетрагидрофурана в присутствии бутиллития, полученный при этом этил-3-этокси-8И

-окси-9-хлор-б-тетрадециноат гидролизуют в среде этанола в присутствия соляной кислоты, а образующийся при этом этил-3-оксо-8-окси-9-хлор-6-тетрадециноат гидрируют в среде тетрагидрофурана в присутствии палладия на -сульфате бария, полученный при

ЗО этом этил-8-оксо-8-окси-9-хлор-цис-6—

-тетрадециноат подвергают действию трет бутилата калия в среде трет. бутанола с .образованием целевого продукта (1). Выход целевого продукта

10%, считая на исходный продукт.

Недостатком известного способа является многостадийность и недостаточно высокий выход целевого продукта.

Цель изобретения состоит в упрощении процесса и повышении выхода этил- (3-оксо — транс-8, 9-эпокси-цис)—

-б-тетрадеценоата.

Это достигается использованием способа получения этил-(3-оксо-транс-8, 9-эпокси-цис) -б-тетрадеценоата формулы

СН) — (СН ) q — СН вЂ” СН вЂ” СН СН вЂ” CHz — CHz — C—

Г II

СН СООСу Н отличительная особенность которого состоит в том, что магниевое производное пропаргилового спирта подвергают взаимодействию с -хлоргептаналем при 15-25 С в среде тетрагид.о

730304

Пример, K раствору 9 г пропаргилового спирта в 100 сМ 3 тетрагидрофурана прибавляют 460 см> раствора этилмагнийбромида в тетрагидрофуране (титр 0,71 моля/л), перемешивают в течение часа, а затем прибавляют раствор 35, 6 r A. -хлоргептаналя в 100 см тетрагидрофурана. 45 б

Перемешивают в течение часа, а затем выливают в насыщен ный водный раствор первичного фосфата натрия. Экстрагируют эфиром, проплывают водой органический слой, сушат на серно кислом 50 магние и упаривают досуха в вакууме при 100 С. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью бенэол-этиловый эфир уксусной кислоты (4:1), Получают 16,6 r (51%) 5-хлор-4-окФи.-2-децинола в виде желтого масла.

Найдено,В: С 58,7; Н 8,2;

Cl 16,9

Сд Н(У С102

Вычислено, Ъ: С 58 7; Н 8, 3;

Cl 17, 4.

Краствору 9,,4 r продукта полученного на предыдущей стадии в 94 см тетрагидрофурана, охлажденного до

0 С, прибавляют 102 см3 раствора .

40 рофурана, образующийся продУкт форМу JIbl

СН» (CN2) CN — CN — С =— С вЂ” - СН20Н ! 1

C1 ON обрабатывают трет,бутилатом калия при температуре от -5 до >5 C 5 в среде тетра гидрофурана, образующийся эпоксид формулы

СН» —

tO обрабатывают четырехбромистым углеродом в при сут ст вии три фенилфосфина в среде хлористого метилена при температуре 20-30 С и получают продукт формулы

СН» — (СН2)У вЂ” СН вЂ” СН вЂ” С -* С вЂ” CH2Br б

0 который подвергают взаимодействию с этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты в среде тетрагидрофурана в при- що сутствии гидрида натрия при температуре от -5 др +5 С, а образующийся этил- (транс-8, 9-эпокси — 3-оксо) -б—

-тетрадециноат формулы

СН» (СН2 )g СН вЂ” СН вЂ” С= — — С вЂ” СН2 — СН2 — С—

0

СН2 COOC2H5) гидрируют в присутствии, частично лезактивированного хинолином, палладйя на сульфате бария в среде этилаце- 3() тата. при температуре от — 10 до -5 С.;

Применение данного способа позволит упростить процесс за счет снижения числа стадий с шести до пяти и повысить выход целевого продукта до 12%, считая за исходный пропаргиловый спирт, ;ретбутилата калия в тетрагидрофуране (титр 0,9 моля/л). Продолжают перемешивание при 0 С в течение 20 мин, а затем выливают в насыщенный водный раствор фосфата натрия, Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сернокислым магнием и упаривают досуха в вакууме. Получают

7, 75 r (100%) транс-4, 5-эпокси 2-децинола в виде желтого масла.

Хроматография на тонком слое: Ру .0,53 (двуокись кремния,циклогексан-5 этиловый эфир уксусной кислоты 1:1), Найдено,9: С 71,7; Н 9,7

С)0 Нь 02

Вычислено, % С 71, 42; Н 9, 51.

К смеси, состоящей из 5,26 г полученного на предыдущей стадии продукта

16 г четырехбромистого углерода и

100 см хлористого метилена, прибавляют порциями 12,3 г трифенилфосфина, выдерживают температуру реакционной смеси при 26 С. По окончании прибавления упаривают в вакууме, а затем растирают полученный остаток в гексане, Полученный осадок отделяют фильтрацией, а фильтрат упаривают досуха.

Полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния элюируя смесью цикла гексан-этиловый эфир уксусной кислоты (9: 1) . Получают 5 г (69%)

l-бром-транс-4, 5-эпокси-2-децина в виде желтого масла.

Хроматография на тонком слое: щ 0,5 (двуокись кремния, циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты 9:1), K охлажденной до 0 С суспензии

1 19 r 50%-ого гидрида натрия в минеГ

3 ральном масле, в 40 см тетрагидрофурана, прибавляют 3, 244 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты растворенного в 5 смэ тетрагидрофурана. После часа перемешивания при 0 С к полученному желтому раствору прибавляют

15,5 смЗ раствора бутиллития в тетрагидрофуране (титр;1,6 моля/л), Перемешивают .в течение 45 мин, затем охо лаждают реакционную смесь. до — 60 С.

К этой смеси прибавляют 5, 718 г продукта полученного на предыдущей стадии, растворенного в 5 см тетрагидрофурана. Оставляют при — 60 С в . течение часа, а затем выливают в ледяной, н асыщенный водный раст вор первичного фосфата натрия. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислотМ упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния элюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (9: 1) . Получают

4 г (57, 7%) этилового эфира транс-8, 9-эпокси-3-оксо-Б-тетрадециновой кислоты в виде желтого масла.

Хроматография на тонком слое Яу

0 25 (двуокись кремния, циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты 9:1).

/ О!04

Формула изобретения

Составитель А. Иващенко

Редактор Р, Антонова Техред N. Петко Корректор Г. Наз арова

Заказ 1345/57 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113635, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

В атмосфере водорода при -10 С перемешивают смесь, состоящую из

560 мг полученного на предыдущей стадии продукта, 100. мг сернокислого бария, содержаще го 5, 2 5Ъ палладия, 5см эт илово го эфира уксусной кислоты

3 и О, 05 см хинолина. После поглоще3 ния теоретического количества водорода отфильтровывают катализатор и нейтрализуют, охлажденный до 0 С фильо трат 1 н. раствором. соляной кислоты.

Выпаривают в вакууме растворитель и хроматографируют полученный остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты (1: 1) . Получают 363 мл (65%) этил-З-оксо-транс-.8, 9-эпокси-цис15

-6-тетрадеценоата в виде желтого масла.

Хроматография на тонком слое:н ..0,6 (двуокись кремния, циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты 1:1). 20

УФ-спектр (этанол): Х „, „ 246 нм, Е=49 °

1. Способ получения этил- (3-оксо-тр ан с-8, 9-э покси-цис) -6-т8тр адеценоата формулы

СН вЂ” (СН ) -CH-СН-СН-СН -СН -С9 24 (2 2 ц

U 0

- СН2-COOC Н отличающийся тем, что,, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, маг ниевое производное пропapгилового спирта подвергают взаимодействию с сС-xJIQpãåïòë÷àëåì при температуре. о

15-25 C в среде тетрагидрофурана, образующий с я продукт формулы.

CH -(СН„) -СН-CH-С-С-СН ОН з 2

С1 OH обрабатывают трет бутилатом калия при температуре от — 5 до +5О С в среде тетрагидрофурана, образующийся эпоксид формулы

СН вЂ” (CH ) -СН-< Н-С-CH OH

3 2 4 ) 2

0 обрабатывают четырехбромистым углеродом в пр исут ст вин трифенилфосфин а в среде хлористого метилена при температуре 20-30 С и получают продукт формулы:

СН вЂ” (СН ) -СН-СН-С -СН. Br;

3 24 2

0 ко т орый под в ер г ают в з аимодей ст вию с этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты в среде тетрагидрофурана в присутствии гидрида натрия при температуре от -5 до +5 С, а образующийся этил- (транс-8 9-эпокси-3-оксо) -6-тетрадециноат формулы

СН вЂ (СН ) -СН-CH-С-С-СН -СН -CH ь 2

-С-СН -COOC H и

0 гидрируют в присутствии, частично дезактивированного хинолином, . палла« дия на сульфате бария в среде этилацетата при температуре от — 10 до 5ОС

Источники информации,,принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Франции М 2085652, кл. А 61 К 27/00, 1971.