Способ получения производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или солей

Способ получения производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

L+» Q е с о к" ъ ) . а я вкатя: но-:. -."- -: ":ЕС )В@

Я;".;...:„-:; с". ) сз A

<))730306

О С -Н-И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советски а

Социалистических

Реснублин

К ПАТЕНТУ (6I ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 01.0777 (21) 2499601/23 — 04 (23) Приоритет — (32) 02.07.76 (31) 702364 (33 ) CIIIA

Опубликовано 25.0480. Бюллетень ¹ 15

Дата опубликования описания 25.0480 (5l) М. Кл.

С 07 D 4 71/04//

А 61 К 31/505

Государственный комитет

С CCP но делам изобретений и открытий (53) УДК 547 ° 772 ° .07 (088.8) (72) Авторы изобретении

Иностранец

Б. Ричард Вогт (США) Иностранная фирма Е.Р. Сквибб энд Санз Инк (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛО (1,5-с) ХИНАЗОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (2) Предлагает ся способ получени я новых производных пиразоло (1,5-c) хиназолина, обладающих антиаллергической активност ью, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция производных диазоиндолона с ацетиленами с образованием пираэоло(1,5-.с)хиназолина (1) .

Цель изобретения — способ получения новых производных пиразоло(1,5с)хиназолина, обладающих ценными антиаллергическими свойствами.

Предлагаемый способ получения производных пиразоло(1,5-c)хиназолина общей формулы где R — водород или оксиметил;

R — фенил или группа

-(сн ))в — С вЂ” (СН ) — ОВ 6

%8 где R — водород, алкил с 1-4 атома- ми углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода или ароил с 7-9 атомами углерода;

5 R u R — одинаковые или различ7 8 ные и являются водородом, апкилом с 1-3 атомами углерода или й) и R вместе с общим атомом углерода циклогексановое кольцо;

10 (СН ), и (СН2)„, — одинаковая связь или алкилен с прямой или разветвленной цепью;

m u Il — одинаковые или различные и имеют значения 0-10 при условии, l5 что m + п 10;

R> — водород или алкил с 1-4 атомами углерода; Н4 и R5 — одинаковые или различные и являются водородом, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, галогеном, окси- или трифторметильной группой, или и х солей .

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

730306

55 где Вз, R4 и Вь имеют укаэанные значейия, подвергают взаимодействию с ацетиленом общей формулы

R С=-С вЂ” R (3) где один из заместителей из числа

R и R> является группой г

-(сн ) — с — (ск )„— он

j tel

6 с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли или ацилированием для получения соединения формулы I где R — укаэанные алканоил или ароил, или выделением целевого продукта алкилированием для получения соеди- 15 нения формулы I где R< — указанный алкил .

Реакция может быть проведена в избытке ацетиленового соединения формулы 3 или в растворителе, 20 инертном в условиях реакции.

Примерами таких растворителей являются алифатические углеводороды, .такие как пентан, гексан, октая и другие, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилолы и прочие; галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, этилендихлорид, хлорбенэол, бромбензол и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилбутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и другие, алифатические сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, бутилацетат, диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. Предпочтительными являются ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, и хлорированные углеводороды, такие 40 как метиленхлорид. Количество используемого растворителя должно быть достаточным, чтобы обеспечить возможность перемешивания. Обычно соотношение (вес-объем) реагентов и растворителя составляет 1:2 — 1:3, хотя при желании могут быть применены и большие объемы растворителя.

Молярное отношение замещенного ацетилена к 3-диаэоиндол-2(ЗН) -ону Формулы 2 может меняться от 1:1 до

1:100 Обычно используют молярное соотношение 1:1 — 1:40. Время реакции может меняться от 15 минут до

48 ч, обычно время реакции составляет от 15 минут до 30 ч. Реакцию проводят нри повышенной температуре, например при 40-150О С, чаще при температуре кипения растворителя.

Обычно используемыми являются температуры реакции 70-120 С, Выделе- . 50 ние соединений формулы 1 осуществляют стандартными методами. В предпочтительно используемых растворителях пиразоло (1, 5-с) хиназолин-5 (6Н)—

-он мало растворим при комнатной 65 температуре или при более низких температурах, поэтому выделение целевого продукта осущест вл яют путем охлаждения реакционной смеси и фильтрации осадка.

В отсутствие растворителя избыток замещенного ацетилена может быть удален отгонкой в вакууме, продукт выделяют путем тщательного растирания остатка с растворителем с последующей фильтрацией осадка.

Замещенные ацетилены формулы 3 в основном являются коммерчески доступными или легко получаются по хорошо известным методикам.

Используемые 3-диазоиндол-2(ЗН)—

-оны формулы 2 обычно получают иэ соответствующих изатиновых соединений. N-3-Замещенный изатин может быть получен двумя путями, в зависимости от того является ли N-заместитель алкилом или аралкилом, или арилом. Когда в целевом изатине заместитель у азота является алкилом или ар алки лом, из ати нов се со единение получают N-алкилированием алкил- или

;:аралкилгалоидом в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия. Когда желательным является арильный заместитель у атома азота изатинового соединения, целевой N-арилизатин получают непосредственной циклизацией оксалилхлорида и эамещенного диариламина.

Соединения формулы 1 могут образовывать соли присоединения кислот или соли присоединения оснований с неорганическими и органическими кислотами или основаниями щелочных или щелочно-земельных металлов, такими как гидроокись натрия и гидроокись кальция. Такие соли часто являются удобным способом для выделения продуктов из реакционной смеси с помощью образования соли в среде, в которой она нерастворима. Свободное основание затем можно получить при нейтрализ ации, например, осно вани я кислотой, Затем снова может быть получена любая другая соль из свободного основания и подходящей неор,ганической кислоты. Примерами являются галоидводороды, особенно предпочтительны солянокислые и бромистоводородные соли, сульфаты, нитраты, фосфаты, оксалаты, тартраты, мале аты, фумараты, цитраты, сукцинаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и т.п, Соединения Формулы 1 и их соли являются полезными при лечении различных аллергических заболеваний у млекопитающих путем введения их в количествах от 1 до 500 мг/кг веса животного. Соединения могут быть использованы для профилактики или для лечения различных аллергических и иммунологических расстройств, в особенности для ле чени я не которых

730306 типов астмы, сенной лихорадки и ринитов. Предпочтительная дозировка составляет от 3 до 200 мг/кг в день при однократном или многократном введении.

Соединения формулы 1 и их соли 5 явЛяются антиаллергенами, которые ингибируют реакции. антиген-антитело и особенно сильно ингибируют высвобождение медиаторов, таких как гистамин.

Антиаллергенную активность этих соединений определяли с помощью реагенных антител, индуцированных пассивной кожной анафилаксической (ПКА) реакцией у крыс.

Предлагаемые соединения также могут быть полезными в качестве противовоспалительных агентов, что определено с помощью теста на обратимый пассивный артрит, они являются эффективными для предупреждения и ингибирования образования гранулемы у 20 теплокровных животных, могут быть использованы, например, подобно фенилбутазону или индометацину. Они эффективно уменьшают опухоли суставов, болезненности, боли и окостенения 25 (отсутствия гибкости) у собаки и обезъяны при вызванном ревматическом артрите.

Кроме того, эти соединения полезны в качестве ингибиторов 3,5-циклической фосфодиэстеразы и. 3,5-циклической гуанозинфосфодиэстеразы, и также в качестве. возбуждающих агентов в дозах 12-100 мг/кг в день, в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов и, следовательно, для потенциального использования при лечении тромбозов °

Пример 1. 1 — (Оксиметил) -2-фенилпиразоло (I, 5-с) хиназолин-5 (6Н)—

-он.

A. 5, 6-Дигидро-5-оксо-2-фенилпиразоло (1, 5-с) хиназолин-1-карбоксальдегид.

Суспендируют 4,8 г (0,03.0 моль)

3-диазооксоиндола в 350 мл бензола 45 и прибавляют 3,9 r (0,30 моль) фенилпропаргилового альдегида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч. 50

Затем реакционную смесь упаривают, получают остаток 7, О г, который хроматографируют на колонке с

200 г сухого силикагеля, элюируют

1,5 л смеси хлороформа с эфиром (3:2). Упариванием элюата получают

2, 5 г (29Ъ) твердого продукта, который дважды кристаллизуют из смеси хлороформа с метанолом (4:1), получают 1,67 г продукта с т.пл. 347350 С (с разложением) . . Б. 1-(оксиметил) -2-фенилпиразоло (1, 5-с) хинаэолин-5 (6Н) -он.

К суспензии 4, О г (О, 0139 моль)

5, б -ди гидро-5-оксо-2-фе нил пир азоло (1, 5-c) хиназолин-1-карбоксальдегида в 300 мл метанола (при C С) прибавляют 2, 5 r (О, 066 моль) боргидрида натри я. Суспен зию пер емешивают при

О C в течение 15 мин, а затем в течение ночи при комнатной температуре прибавляют еще 2, 5 г боргидрида натрия, а через б ч добавляют еще 2,5 г, перемешивание продолжают всю ночь.

Ре акци он ную смесь о брабатыв ают 20 0 мя воды, отгоняют мет анол, отфильтровывают 3,7 г твердого продукта и сушат.

Этот продукт суспендируют в 500 мл абсолютного этанола, смесь охлаждают до О С, обрабатывают 2 5 г боргидрида натрия, перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Суспензию обрабатывают 250 мл воды и отгоняют до минимального объема. Отфильтровывают осадок, промывают водой и сушат (вес 2, 5 r) . После перекристаллизации из абсолютного этанола, содержащего 2Ъ бен зола, получают 2, 1 r продукта, содержащеro 1 моль гидратной воды, с т, пл. 26 7-270 С (р азложение) .

Пример 2. 2-(Оксиметил) пиразоло (1,5-с) хиназолин-5 (6Н) -он.

А. Этиловый эфир 5, б-дигидро.-5-оксопиразоло (1, 5-с) хиназолин — 2-карбоновой кислоты.

Раствор 48 г (О, 30 моль) 3-диазооксоиндола и 38, 7 г (О, 39 моль) этилпропиолата в 2 л бензола кипятят с обратным холодильником в течение ночи.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают, получают 60 r продукта. Кристаллизацией из абсолютного этанола получают

54 r продукта с т.пл, 242-244 С (с разложением).

Аналитический образец получают трехкратной перекристаллизацией иэ абсолютного этанола выделяют 3,92 r продукта, т.пл. 253-254 С (с разложением).

Б. 2- (Оксиметил) пиразоло (l, 5-c) хиназолин-5 (6Н) -он.

Суспензию 3,84 г (0, 015 моль) этилового эфира 5, б-дигидро-5-оксопиразоло (1, 5-с) хиназолин-2-карбоновой кислоты перемешивают в 150 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при комнатной температуре. Прибавляют 24 мл (О, 034 моль) 20%-ного раствора дииэобутилалюминийгидрида в гексане и перемешивают в течение

1 ч при комнатной температуре, после чего прибавляют 50 мл метанола и. кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Отфильтровывают осадок алко голята алюмини я, сушат на воздухе и в течение 48 ч экстрагируют в аппарате Сокслета кипящим метанолом. Экстракт объединяют с полученным ранее фильтратом и упаривают, выделяют 3, 2 г белого т вердого вещества (выход количественный) .

Перекри ст алли з ацией из мет анола нов

730306 лучают 2 7 г чистого целевого про— о дукта, т. пл. 285-287 С.

Пример 3. 2- (1-Оксиэтил) пиразоло (1, 5-с) хиназолин-5 (6Н) -он.

A. 2-Ацетилпираэоло (1, 5-c) хиназолин-5 (6Н) -он.

Раствор 19,0 г (0,119 моль) 35

-диазоксоиндола и 10 г (0,147 моль)

3-бутин-2-ола в 800 мл бензола кипятят в течение ночи с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают продукт (3, 1 г) .

После перекристаллизации из смеси хлороформа с метанолом получают о

18,0 r продукта с т,пл. 296 — 299 С (разложение) . Дальнейшая перекристаллиэация из ледяной уксусной кислоты приводит к получению 14,2 r чистого продукта с т ° пл. 306-308 С (разложе- . ние) .

Б. 2-(l-Оксиэтил} пиразоло (1,5-с) 20 хиназолин-5 (6Н) -oH

Суспензию 3,3 г (0,0146 моль) ацетилпиразоло (1, 5-cl хиназолин-5 (6Н) -она в 300 мл абсолютного этанола охлаждают до ОбС и прибавляют 2,22 r д5 (О, 0584 моль) боргидрида натрия.

Продолжают перемешивание при О С в течение 15 мин, а затем 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают 150 мл воды, раствор упаривают до 100 мл, насыщают твердым хлористым натрием и доводят до рН 6, О (индикаторная бумага) с помощью разбавленной (lн) соляной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок и сушат, получают 3,1 г продукта (94% с т.пл. 242-245оС Перекристаллизация из смеси хлороформа и метачола дает 3,0 г целевого продукта с т.пл. 250-252 С.

Пример 4. 2- (1-.0ксиэтил) — 40

-б-метилпиразоло (l, 5-cj хиназолин-5 (бН) -он;

A. 2-Ацетил-6-метилпиразоло l l 5-с) хиназолин-5 (6Н) -он.

К раствору 5, О г (О, 0288 моль)

1-метил-3-диазооксоиндола в 200 мл бенэола прибавляют 2,38 r (0,035 моль)

3-бутин-2-она и кипятят с обратным холсдильником в течение ночи.

Реакционную смесь охлаждают до 50 комнатной температуры и отфильтровывают выпавший осадок, промывают его эфиром, получают 4,5 r вещества с т. пл. 250-251о С. Перекристаллизация из смеси хлороформа и метанола дает

4,0 г чистого продукта с т ° пл. 25025jcС.

Б. 2-(1-Оксиэтил) -6-метилпиразоло(1, 5-cjхиназолин-5(6Н) -он.

Суспендируют 6,4 г (0,02669 моль)

2-ацетил-б-метилпиразоло(1,5-c)хин в 40 азолин-5 (бН) -она в 325 мл метанола и охлаждают в .ледяной бане. Прибавляют туда частями 4,85 r (0,128 моль) боргидрида натрия. Смесь перемешивают

15 мин в ледяной бане (в течение это- 65 го времени образуется прозрачный раствор), а затем перемешивают в те— чение 30 мин при комнатной TåìïåðàòóP E- °

Раствор обрабатывают 100 мл воды и отгоняют метанол. Водный раствор экстрагируют трижды (каждый раз по

100 мл) хлористым метиленом, Объединенные органические фазы дважды промывают (каждый раэ по 75 мл) насыщенным раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают, получают б, 5 г остатка (выход количественный) . Остаток заливают пентаном и оставляют на ночь при 5 С.

Образовавшийся при этом липкий твердый продукт отфильтровывают и растворяют в кипящем ацетоне. Концентрируют раствор на водяной бане и фильтруют при охлаждении, получают 4,4 г аналитически чистого целевого продукта c T.пл. 169-172оС.

Пример 5. 2- (Оксифенилметил) пиразоло (1,5-с) хиназолин-5 (6Н)-он.

A. Фенилэтилилкетон.

Раствор 34,2 r 1-фенил-2-пропин-1-ола. в 50 мл ацетона охлаждают до ОоС, перемешивают в токе азота и обрабатывают, прибавляя по каплям а течение 3 ч раствор 17,5 r хромовой кислоты в 50 мл воды и 14,8 мл концентрированной серной кислоты, поддерживая все время температуру ниже 5 С. По окончании прибавления о смесь перемешивают еще 1 ч при 5 С.

Затем реакционную массу разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют (двумя пор ци ями по 25 0 мл) эфиром. О бъединяют органические экстракты, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют, упаривают, получают желтый продукт. Небольшое количество, высушенное на пористой пластине, дает продукт с т.пл, 45 — 47oC

Б, 2-Бензоилпиразоло (1, 5-c) хинаэолин-5 (6Н) -он.

Суспендируют 8, 23 r (О, 039 моль) диазоскссиндола и 6,6 r (0,051 моль или 1, 3 эквивалента) фенилэтинилкетона (высушенного на пористой пластине перед взвешиванием) в 275 мл бензола и кипятят смесь с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 19 ч. Реакционную массу охлаждают и образовавшийся осадок отфильтровывают, хорошо промывают без водным эфиром (150 мл} и сушат в вакуумсушильном шкафу при 70 С в течение

1,5 ч. Выход 10,3 г, т.пл. 308-311 С.

Дополнительно получают 400 мг продукта при кипячении фильтрата в течение

24 ч с обратным холодильником. Общий выход сырого продукта 94,4Ъ.

Сырой продукт очищают, растворив его в 400 мл диметилформамида, концентрируя раствор до 300 мл и выливая затем в 1,5 л ледяной воды. После перемешивания в течение 30 мин от730306

20 фильтронынают осадок бежевого цвета и сушат при 8(3 C.

В. 2- (Оксифенилметил} пиразоло

L 1, 5-r.) хиназолин-5 (6Н) -он.

Перемешивают 1, 65 г (О, 0057 моль)

2-бензоилпиразоло (1 5-с) хиназолинУ, 5

-5 (6Н) -она с 80 мг (4 эквивалентами) боргидрида натрия н 125 мл абсолютного эт анола при комнатной темпер атуре н течение 3 ч. Реакционную смесь упаривают досуха и полученный твердый продукт суспендируют н 40 мл воды, охлаждают до 0 С и обрабатывают по каплям 25 мл 1 н. соляной кислоты. Смесь перемешивают 30 мин, разбавляют 40 мл воды и перемешивают еще 10 мин. Отфильтровывают белый осадок, хорошо проьывают водой и сушат в течение ночи н вакуум-сушильном шкафу при 70оС, получают 1,6 г про ду кт а. сырому продукту добавляют

200 мг продукта из другого опыта и перекристаллизонынают, растворив в

100 мл 95%-ного этанола, фильтруют горячим и концентрируют прозрачный фильтрат до объема 25 мл. После ох — 25 лаждения отфильтровывают осадок и промывают несколькими миллилитрами

95%-ного этанола. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу в течение

1,5 ч при 70 С. Выход 1,47 г, 30 т . пл. 231-233 С

Пример 6. 2-(ацетилоксиметил) пиразоло (1, 5-с) хиназолин-5 (6Н) -он.

Кипятят с обратным холодильником

3, 0 г (G, 014 моль) 2- (охсиметил) пиразоло (1, 5-с) хиназолин-5 (бН) -она в

?50 мл ледяной уксусной кислоты в течение 20 ч в атмосфере азота, Раствор охлаждают и упаривают, получают твердый остаток, который растворяют н смеси этилацетата и абсолютного эта- 40 иола. Смесь частично упаривают, и концентрированный раствор оставляют при

50C . .Отфильтровывают осадок, получают 3, 5 r продукта. Перекристаллиз ацией из этилацет ат а/абсолют HOro 4$ этанола получают 3, 1 r аналитически чистого целевого продукта, т. пл. 177179 С.

Пример 7. 2- (Оксиметил) -б—

-метилпиразоло (1, 5-c) хиназолин-5 (6Н)—

-он.

Суспензию 5,35 г (0,025 моль) 2— (оксиметил} пиразоло (1, 5-".) хиназолин-5 (6Н) -она н ?50 мл диметоксиэтана (ДМЭ) обрабат ыъ ают 6 90 мг (О, 029 моль) отмытого .от масла гид55 рида натрия, затем прибавляют раствор

3, 3 мп (О, 053 моль) метилйодида н

20 мл гексаметилфосфортриамида. После перемешинания в течение 1 ч прибавляют б,б мп (О, 106 моль) метилйо- Щ дида и перемешивают суспензию всю ночь.

Перемешивают реакционную смесь с 20 0 мл 1 н . водной сол яной кислоты и прибавляют 400 мп хлористого мети- 65 лена, Отделяют .зр ганиче скую фа-.-у и последовательно промыв ают водой, водным раствором тиосульфата натрия, наконец, водой и упаринают до получения твердого продукта (6 г} . Очист ку проводят с помощью тонкослойной препаратинной хроматографии, используя силикагель (Мерк) и метанол (9 . "1 j . Элюируют целевой продукт и з адсорбента смесью хлористый метилен/

/метанол (4:1}, получают 1,1 г (19%) целевого продукта. После перекристаллизации из метанола получают аналитический образец (945 мг), т.пл. 183184 С.

Пример 8. 2- (Метоксиметил)—

-б-метилпиразоло(1,5-с)хиназолин-5(6Н)-он.

К суспензии 32 мг (0,013 моль) освобожденного от масла гидрида натрия в 25 мл глима прибавляют

227 мг (0,001 моль) 2-(оксиметил} -5—

-метилпиразоло(1,5-с)хиназолин-5(6Н}—

-она. Суспензию перемешивают в течение 15 мин, а затем прибавляют раствор 0,66 мл (0,0107 моль) метилйодида в 2 мп гексаметилфосфортриамида.

Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Раствор фильтруют и упаривают фильтрат, получая масло, которое распределяют между хлористым метиленом и водным раствором тиосульфата натрия. Органическую фазу промывают водой и упаринают до масла, которое растворяют в ацетоне и наносят на пластинку с силикагелем (Мерк, 20 см х 20 см х

2 мм) в системе хлороформ метанол (9: 1) и продукт элюируют ацетоном.

После упаривания ацетона получают масло, которое кристаллизуется при стоянии в пентане при 5 С. Выход целевого продукта составляет 100 мг (4I%) с т.пл. 98 — 100оС.

П р и м. е р 9. 2-(Формилоксиметил) пиразоло (l, 5-с) хиназолин-5 (6Н) -он.

Суспендируют 3, 3 r (О, 0153 моль)

2- (оксиметил) пиразоло (1, 5-c) хиназолин-5 (6Н) -она в 250 мл 97-100%-ной муравьиной кислоты и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота н течение ночи. Раствор упаривают досуха и перекристаллиэонынают твердый продукт из диоксана, получая

2 8 г (75%) аналитически чистого цеГ о. левого продукта с т.пл. 190-192 С.

Пример 10. 2-(Пропиоиилсксиметил)пиразоло(1,5-с)хиназолин-5(6Н}—

-он.

Суспендируют 3, О г (О, 0139 моль)

2-(оксиметил) пираэоло (1, 5-с) хиназолин-5 (6Н) -она в 250 мл пропиононой кислоты и смесь н течение ночи кипятят с обратным холодильником н атмосфере азота. Полученный растнор упаривают до твердого состояния и перекристаллизовынают твердый продукт из абсолютного этанола, получают 2, 6 г

730306 (69%) аналитически чистого целевого продукта, т . пл. 18 4-1 86+C.

Пример 11. 2- (н-Бутилоксиметил) пиразоло (1, 5-c) хиназолин-5 (6Н)—

-он.

Суспендируют 3, О г (О, 01 39 моль)

2- (оксиметил) пиразоло (1, 5-с) хиназолин-5 (6Н) -она в 250 мл н-масляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Полученный раст вор упаривают до твердого продукта и кристаллизуют его из смеси этилацетата с абсолютным эт анолом, получают 2, 8 г продукта (71Ъ), т. пл. 170-172 С, Аналитический образец получают путем перекристаллизации указанного продукта из смеси этилацетата с абсолютным этанолом (1:4), выделяют 2,5 г чистого целевого продукта, т.пл. 170l72OC

П р и м е, р 12. 2-(Бензоилоксиметил)пиразоло(1, 5-с)хиназолин-5(6Н)-он.

Смесь 3,0 r (0,014 моль) 2-(оксиметил)пиразоло(1,5-с)хиназолин — 5(6Н)—

-она и 100 r бензойной кислоты нагревают до температуры плавления (140-145оС, силиконовое масло) в атмосфере азота в течение 18 ч, используя магнитную мешалку для перемешивания. Расплав выливают в хорошо перемешиваемый раствор (1 М) бикарбоната натрия, отфильтровывают нерастворимый твердый. продукт, промывают водой и сушат, получают 3, 8 r (85%) целевого продукта, т.пл. 262265оС. Аналитический образец получают перекристаллизацией 0,5 r этоro материала из смеси диоксана и диизопропилового эфира, т.пл. 270 — 272 С. о

Пример 13. 10-Хлор-7-метокси-2-(оксиметил)пиразоло(1,5-с)хиназолин-5(6Н) -он.

А. 4-Хлор-7-метоксиизатин-3-п-толуолсульфонилгидразон.

Растворяют 25,0 г (0,118 моль)

4-хлор-7-метоксиизатина в 500 мл метанола при 60оС и вносят частями

23,8 г 97%-ного п-толуолсульфонилгидразина (" 23,1 г или 1,05 эквивалента) . Смесь выдерживают при

60оC в течение 15 мин, а затем 20 ч перемешивают при комнатной температуре.

Реакционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема и фильтруют осадок, сушат в вакууме в течение 1 ч, получают

37, 5 r -(85%) сырого продукта, т. пл. 210-211оC. Сырой материал растворяют в 1,0 л диоксана, концентрируют темно-красный раствор до 400 мл и охлаждают ° Полученный желтый осадок отфильтровывают и сушат в течение ночи в вакууме при 70 С получают 27,73 r продукта, с т.пл, 217218 С. Фильтрат концентрируют до объема 200 мл и охлаждают. Осадок фильтруют и сушат, получают 4, 4 г продукта, т. пл. 213-214 С.

Б. 4-Хлор-7-метокси-3-диазооксоиндол.

Суспендируют 30,0 г (0,079 моль) изатин-3-п-толуолсульфонилгидразона в 900 мл 0,2 н. раствора гидроокиси натрия и медленно нагревают в течение 30 мин. Смесь перемешивают 22 ч при комнатной т емпер ат уре со слоем хлористого метилена (300 мл), упаривают метиленхлорид и водную фазу насыщают углекислотой, используя сухой лед. Отфильтровывают осадок персикового цвета, промывают маленьким количеством воды и сушат в вакууме

15 при 45оС в течение 1,5 ч, получают

19,2 r целевого продукта.

Сырой продукт растворяют в 1,8 л метанола и прозрачный светло-красный раствор концентрируют до объема

Щ() . 500 мл, охлаждают, фильтруют и осадок сушат в течение ночи в вакууме при комнатной температуре. Выход целеного продукта 15,2 r, т. пл. 206-207 С, светло-оранжевые кристаллы.

В. 10-Хлор-7-метокси-2- (оксиметил) пиразоло (1, 5-с) хиназолин-5 (6Н} -он.

Кипятят с обратным холодильником .в атмосфере аргона 2,0 г (0,0089 моль)

4-хлор -7-мет о к си -8-ди а з оо к сои идол а и 10,3 r 97%-ного пронаргилового спирта в течение 4 ч и охлаждают °

Реакционную смесь разбавляют 200 мл этилового эфира и перемешивают 20 мин, отфильтровывают кремовый осадок, Выход 2,53 г (количественный), т. пл. 221-222оС. Этот сырой продукт растворяют в 200 мл абсолютного этанола, фильтруют прозрачный раствор горячим, концентрируют фильтрат до объема 50 мл и охлаждают. Получен40 ный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при. 45оС в течение нескольких дней. Получают 1,. 59 г целевого продукта, т.пл. 230-232 С, Пример 14. 9-Хлор-2- (окси45 метил) пиразоло (1, 5-с) хинаэолин-5 (6Н)—

-он, Кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота 2 г 5-хлордиазооксоиндола (О, 01033 моль) и 13 мл (О, 22 моль или 21, 5 эквивалента) пропаргилового спирта в течение 4, 5 ч и охлаждают. Смесь разбавляют 200 мл этилового эфира и перемешивают

30 минут. Полученный осадок отфильтровывают и промывают тщательно этиловым эфиром, получают 2, 41 г (93,4Ъ) сырого продукта.

Сырой продукт растворяют в 800 мл абсолютного этанола и 300 мп хлороформа, обрабатывают активированным

4() углом в течение 10 мин в горячем состоянии, фильтруют через слой цеолита и концентрируют прозрачный фильтрат до объема 300 мл, получают

1,0 г целевого продукта, отфильтровывают выпавший осадок, т.пл. 316730306

318 С. Фильтрат концентрируют снова до объема 150 мл и охлаждают, получают еще 310 мг продукта, т.пл. 311313 С.

Пример 15. 2- (1-Оксициклогексил) пиразоло (1, 5 — с) хиназолин-5 (6Н) -он.

Кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота 1,6 г (О, 01 моль)

3-диазооксоиндола и 12,4 r (0,1 моль) этинилциклогексанола в течение 4, 5 ч.

Охлажденную смесь разбавляют 50 мл этилового эфира, перемешивают в течение 20 мин, отфильтровывают осадок и тщательно промывают этиловым эфиром, получают 2, 22 г продукта, т.пл. 249-251 С.

Сырой продукт растворяют в 150 мл абсолютного этанола, фильтруют горячим, концентрируют прозрачный фильтрат до объема 50 мл и охлаждают.

Отфильтровывают осадок, получают

1 65 r целевого продукта, т.пл. 253254оC.

Пример 16. 2-(Оксиметил) пиразоло (1, 5 — с) хиназолин-5 (6Н) -он.

2, 0 г (О, 0126 моль) 3-диазооксоиндола растворяют в 22 мл (О, 378 моль пропаргилового спирта и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 10 объемами этилового эфира ° Отфильтровывают твердый продукт, промывают этиловым эфи-ром и .сушат, получают 2,0 г продукта (75%) . После перекристаллизации из метанола выделяют 1,5 г целевого продукта, т. пл. 286-288 С (разложение) .

Пример 17. 2- (Оксиметил) пиразоло (1, 5-c) хиназолин-5 (6Н) -он.

Суспендируют 4, 8 r (О, 03 моль)

3-диазооксоиндола в 500 мл бен зола и прибавляют 1,96 r (0,033 моль) пропаргилового спирта, Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота, после чего прибавляют 19,6 г (О, 3 3 моль ) про пар гило во го спирт а и продолжают кипятить реакционную смесь (всего 48 ч), Образующийся рыжеватокоричневый твердый продукт отфильтровывают, получают 1, 5 r вещества (выход 23%), т. пл. 272-275оC (разложение).-После перекристаллизации из метанола получают кристаллы целевого соединения, т. пл. 286-288 С (разО ложение) .

Пример 18. 2- (Оксиэтил) -9-метокси-6-метилпиразоло (1, 5-с) хиназолин-5 (6Н) -он.

Работают по методике примера 7, но заменив 9-окси-2- (оксиэтил) пиразоло (1, 5-с) хиназолин-5 (6Н) -оном 2— (оксиметил) пиразол (1, 5-с) хин азолинв

-5 (6Н) -он из примера 7 и использовав двойные количества других реагентов и растворителей, примененных на примере 7, получают целевой продукт.

10 !

ЗО

S0.

Пример 19. 2- (Оксиметил)— . -7- (трифторметил) пиразоло (1, 5-c) хиназолин-5 (6Н) -он.

А. 7- (Трифторметил) и з атин-3-тозилгидразон.

Перемешивают при слабом нагревании 10,0 г (0,0465 моль) 7-(трифторметил) изатина и 9, 4 г (1, 5 эквивалента) 97%-ного п-толуолсульфонилгидразина в 250 мл метанола в течение 15 мин, а затем всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема и отфильтровывают образовавшийся желтый осадок, промывают его маленьким количеством метанола и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 3 ч.

Выход 13,4 r (75,8Ъ) .

Сырой продукт растворяют в 450 мл метанола и концентрируют прозрачный раствор до объема 100 мл. Раствор охлаждают и отфильтровывают желтый продукт, промывают маленьким объемом метанола и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 48 ч и

24 ч при 75 С, получают 11,6 r указанного тозилгидразона.

Б. 7 — (Трифторметил) -3-диазооксоиндол, Суспендируют 11,5 r (0,03 моль)

7- (трифторметил) изатинтозилгидразона в 345 мл 0,2 н. гидроокиси натрия и перемешивают при слабом нагревании в течение 1 ч и всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь насыщают углекислотой (используя сухой лед) перемешивают 30 мин и отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают маленьким количеством воды и затем сушат в вакууме в течение 3 ч при 75оС. Сырой продукт растворяют в метаноле (200 мл), концентрируют до объема 20 мл. Выход

3, 68 r, т. пл. 173-175 C, светло-оранжевые иглы, Продукт сушат в вакууме при 50оC в течение 2 ч.

В. 2- (Оксиметил) -6- (трифторметил) пиразоло (1, 5-с) хиназолин-5 (6Н) -он °

Кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота 2,0 г (0,0088 моль)

7- (трифторметил) -3-диазооксоиндола и

10,2 r (0,176 моль или 20 эквивалентов) 97%-ного пропаргилового спирта в течение 4 ч, охлаждают, разбавляют 200 мл эфира и перемешивают

30 мин. Отфильтровывают образовавшийся светло-розовый продукт, выход

1, 3 г (52,2Ъ) .

Продукт растворяют в 150 мл абсолютного этанола, обрабатывают активированным углем, фильтруют через слой целита и проьывают слой 25 мл горячего абсолютного этанола. Объеди, ненные фильтраты концентрируют до объема 10 мл, охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок и сушат целевой продукт, т. пл ° 230-232 С.

730306 .16

Пример 20. 10-Хлор-2-(оксиметил) пиразоло (1, 5 — с)хиназолин-5 (6Н) .

-он.

A. 4-Хлоризатин-3-тозилгидразон.

10,0 r (0,055 моль) 4-хлоризатина и 11,1 г (1,05 эквивалента) 97Ъного п-толуолсульфонилгидразида пере мешивают в 235 мл метанола при слабом нагревании в течение 15 мин и

21 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема и отфильтровывают образующийся блестящий желтый о с адо к, суш ат е го в вакууме при комнатной т емпературе в течение 3 ч. Выход сырого продукта 18,15 r (94Ъ), "r пл. 195-196ое. Сырой продукт растворяют в 400 мл диоксана и концентрируют до объема 100 мл. Раствор охлаждают и отфильтровывают желтый продукт, промывают маленьким количеством метанола и сушат в вакууме в течение 48 ч при комнатной температуре и при 75ОC в течение 24 ч.

Выход 15, 15 r т.пл. 203-204 С.

Б. 4-Хлор-3-диазооксоиндол, 15, О г (О, 043 моль) 4-хлоризатинтозилгидразона растворяют в 480 мл

0,2 н. гидроокиси н.атрия при слабом нагревании в течение 1 ч. Прибавляют 200 мл хлористого метилена и продолжают перемешивание при комнатной температуре еще. 24 ч, упаривают органический слой на роторном испарителе и насыщают оставшуюся водную фазу углекислотой. Реакцион. ную смесь перемешивают 30 мин и отфильтровывают золотистый осадок, промывают его водой и сушат в вакууме о

3 ч при 60-70 С. Выход сырого продукта 8,2 г (98,6Ъ), т.пл. 214-215оС, Сырой продукт растворяют в 600 мл метанола, красновато-коричневый раствор концентрируют до объема 200 мл, охлаждают. и отфильтровывают коричневато-оранжевый продукт, сушат в течение ночи в вакууме при 60-70 С, выход 7,5 r т.пл. 216-217 С, В. 10-Хлор-2-(оксиметил) пиразоло (1, 5-c J хиназолин-5 (6Н) -он, Кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота 2,0 r (0,0103 моль)

4-хлор-3-диазооксоиндола и 11,95 r (0,207 моль) или 20 эквивалентов)

97Ъ-ного пропаргилового спирта в течение 4 ч.. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл эфира и перемешивают 20 мин. Отфильтровывают кремовый осадок, промывают эфиром и сушат в вакууме в течение двух дней при 50 С. Выход 2,44 r (94.9Ъ), т,пл, 295-296 С.

Сырой продукт растворяют в абсолютном этаноле, фильтруют горячим и концентрируют фильтрат до объема

150 мл. Раствор охлаждают и отфильтровывают осадок, промывают его эфиром и сушат в вакууме при ком5

t0 натной температуре в течение 24 ч, получают 1, 4 r целевого продукта, т. пл. 309-311ОС, Пример 21. 9-Фтор-2- (оксиметил) пиразоло (1, 5-c) хиназолин-5 (6Н)—

-он.

A. п-Толуолсульфонилгидразон-5-фторизатина.

Растворяют в 280 мл метанола 10 г (0,06:1 моль) 5-фторизатина при

60ОС и прибавляют частями 12,3 г

97Ъ-ного толуолсульфонилгидразина (1, 05 эквивалента или О, 064 моль) .

Смесь перемешивают при 60 С в течение 15-20 мин, а затем при комнатной температуре 20 ч в атмосфере азота, Реакционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема, отфильтровывают блестящие желтые кристаллы и сушат их в вакууме в течение 1, 5 ч при 45 С. о

20 Выход 16, 3 г (80Ъ), т. пл. ?05 — 207 С.

Сырой продукт растворяют в 500 мл диоксана и концентрируют полученный раствор до объема 150 мл. Раствор охлаждают, отфильтровывают желтый осадок и промывают маленьким количеством метанола. Продукт сушат в вакууме при 55ОС в течение 20 ч, получают 13,6 r целевого продукта, т. пл. 210-211 С.

В. 5-Фтор-3-диазооксоиндол.

12, О r (О, 036 моль) полученного тоэилгидразона растворяют в 410 мл

О, 2 н. гидроокиси натрия при слабом нагревании в течение 1 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Потом насыщают реакционную смесь углекислотой (используя сухой лед), перемешивают 30 мин и отфильтровывают светло-оранжевый осадок, который сушат

40 в вакууме при 45 С в течение 3 ч, выход 6, 2 r (97Ъ), т. пл, 209-210 С.

Сырой продукт растворяют в 300 мл метанола и концентрируют прозрачный красный раствор до объема 100 мл.

Отфильтровывают красный ооадок и сушат в вакууме в течение ночи при

55 С.

В. 9-Фтор-2-(оксиметил)пиразоло(1,5-с1хиназолин-5-(6Н) -он.

2 О г (О 0113 моль) 5-фтор-3—

Р I

-диазооксоиндола и 13,1 r (О, 226 моль или 20 эквивалентов) 97 Ъ-ного прапаргилового спирта кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, раз бавл яют эфиром (20 О мл ) и перемешивают в течение 15 мин. Отфильтровывают бежевый осадок и сушат в вакууме в течение ночи, выход 2,3 г (87,5Ъ) т.пл. 295-297ОС.

Щ Сырой продукт растворяют в 500 мл абсолютного этанола, обрабатывают активированным углем, фильтруют через слой цеолита, слой промывают

50 мл горячего этанола. Концентрируют прозрачный фильтрат до объема

730306

100 мп н охлаждают. Отфильтровывают белый осадок и сушат в вакууме при

60 С,. получают 1,16 г целевого продукта, т ° пл. 303 304 С.

Формула изобретения

Способ получения производных пиразоло(1,5-с)хинаэолина общей формулы где й6 — водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода или ароил с 7-9 атомами углерода;

R и R — одинаковые или различные и являются водородом или алкилом с 1-3 атомами углерода или R u

R8 вместе с общим атомом углерода образуют циклогексановое кольцо; (СН ) и (СН2 и одинарнаЯ СВЯЗЬ или алкйлен с прямой или разветвленной цепью;

Составитель А. Орлов

Техред M.Kóçüìà Корректор Ю. Макаренко

Редактор О. Кузнецова

Заказ 1346/58 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.

4/5 филиал ППП Патент, r. Ужгород, Ул. Проектная,4 и

1 3 где R водород или оксиметил;

R — фенил или группа

1

E сН,),„— С вЂ” (снг Ië 0R6

ЕЕ5

m и п одинаковые или различ.ные и имеют значения 0-10 при условии, что щ + и = 10;

R — водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

5 R4 H к5 одинаковые Н<Н различные и являются водородом, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, галогеном, окси- или трифторметильной группой, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс .я тем, что соединение общей фор15

"3 где ВЗ, R4 H R5 имеют Указанные значения, подвергают взаимодействию с ацетиленом общей формУлы

R— - c c-R

2 .где один из заместителей из числа

24 и R является группой

3

-(сНг lø < CHg) п — ОН к с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли или ацилированием для получения соединения формулы 1,. где R6 — указанные алканоил или ароил, или алкилированием для получения соединения формулы 1, где R6 — указанный алкил.

Источники информации, принятые Во внимание при экспертизе

1. Патент США 9 3897434, кл. 260-256 ° 4, опублик. 1975.