Способ получения производных имидазо (1,5-а) /1,4/- диазепина или их солей

Способ получения производных имидазо (1,5-а) /1,4/- диазепина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ „„730308

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советски к

Социалистическими

Республик

К ПАТЕНТУ (63) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 09.03.76 (2() 2328361/23-04

{23) Приор l

С 07 П 487/04

С 07 D 495/14//

А 61 К 31/55

l осударственннй коми с

СССР но делим изобретений и открытий ()) ) 602691

66 3660 (33) США

Опубликовано250480. Бюллетень ph 15

Лата опубликования описания 250480 (И) УЛК 547.892. . 07 (088, 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Армин Вальсер (Швейцария) и Родний Аен Фрайер, (СШК)„.. т

Ь )

f;

1 --.

Иностранная фрима Ф. Хоффманн — Ля Рош и Ко AF (Шве йц ар и я ) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИИИДАЗО (1 5 a) (1,4)диаэепина или их солей

С1 3.(: С М а) 6) й1 Н

z(СОУ

Предлагается способ получения новых производных диазепина, обладающих ценными фармакологическими свойств ами.

Цель изобретения — получение новых 5 полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, Синтез предлагаемых соединений основан на известной реакции образования амидов (1).

Описывается способ получения производных имидазо(1,5 — а)(1,4)диаэепина общей формулы где A обозначает — C(R ) =N-;

R — водород, низший алкил, фенил, моно (ниэший) алкиламино (низший) алкил, ди (низший) алкиламино (низший) алкил, (низший) алканоиламино (низший) алкил, N- (низший) алкил, N- (низший) алканоиламино (низший) алкил, пиридил, фенил (низший) алкил или толил (низший) алкил;

И 2 группа -СОНВ4 н5 где R4 пред ст авл яет собой водород или нй зший алкил, а R5 — водород, ни зший алкил, фенил, хлорфенил, толил или групг у —. (СН2 ттНб)1» где нб и R» каждый представляет собой водород или низший алкил, а n — 0 — 4, или тс4 и R 5 в месте образуют пирролидин;

R обозначает фенил или о-галоидэ фенил;

Я вЂ” группа где Нэ обозначает галоид или нитрогруйпу, или их солей, заключающийся в том, что подвергают взаимодействию соединение общей формулы тде В4, A и (ф имеют значения, приведенные выше, а Y обоэначает

730.308 низший алкоксил или хлор, с амином общей формулы

4Н6 где R 4 и R > имеют значения, указанные вйше, а если Y — низший алкоксил, то R — водород или группа- 5

-(CH ) RyR r где п обозначает О, с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде соли.

Выражение низший алкил обоз- 10 начает как разветвленные,так и неразветвленные углеводородные радикалы с 1-7 атомами углерода, предпочтительно углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и тому подобные, а также циклические углеводородные радикалы, такие как. циклойропил, Выражение низший алканоил

2О обозначает защищенный кетон (ацеталь или кеталь с 2-7 атомами углерода, например этилендиоксигруппа) . Группа, защищающая кеталь или альдегид, применяется во избежание окисления,восстановления или конденсации содержа- 25 щихся кетона или альдегида.

Выражение галоид включает все четыре представителя, т. е. хлор, бром, фтор и йод.

Для получения солей используют 30 неорганические или органические фармацевтически применииые кислоты: хларистоводородную, бромистоводородную, азотную, серную, фосфорную, лимонную, муравьиную, уксусную, янтарную,вин- 35 ную, метансульфоновую, п-толуолсуль фоновую малеиновую и другие.

Пример 1. 0 74 г (2ммоль)

8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-имидазо (1, 5-а) (3,4) бенэодиаэепин-3-карбокси- 40 лата в 30 мл метанольного раствора аммиака 18 ч нагревают при 1200С в герметизированном реакторе. Растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают иэ хлористого этилена/метанола, получая 0,49 г (57%)

8-хлор-1-метил-6-фенил-4Й-имидаэо (1, 5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 335-340 С.

Исходный материал получают следующим образом. трет-Бутилат калия (26 г, О, 232 моль) прибавляют к смеси 300 мл диметилформамида и

50 jm (О, 44 моль) диметилмалоната.

Посйе перемешивания в атмосфере азота в течение 10 мин раствор 66 r (О, 209 моль) 7-хлор-2- (N-нитроэометиламино) -5-фенил-ЗН-1 „4-бензодиаэепин-4-оксида в 100 мл диметилформамида прибавляют в течение 10 мин. Щ

После этого смесь нагревают медлен. но на паровой бане и выдерживают при 65 С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 40 мл ледяной уксусной кислоты и затем 1 л воды в течение

30 мин с периодическим эатиранием.

Осажденные кристаллы собирают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. Раствор сушат сульфатом натрия и концентрируют до небольшого объема. Продукт кристаллиэуют путем прибавления гексана и получают 66,4 г (81Ъ) 7-хлор-1,3-дигидро-2- (диметоксималонилиден).-5-фенил-2Н-1, 4-бен зоди аз епин-4-ок сид, т.пл. 188-190 С, Аналитическую пробу перекристаллиэовывают из хлористого метилена/гексана, т. пл. 194195 С, .А. Смесь 40,8 г (0,1 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-2-(диметоксималонилиден) -5-фенил-2Н-1,4-бенэодиазепин-4-оксида, 250 мл метанола, 250 мл тетрагидрофурана и 1 столовую ложку никеля Ренея гидрируют под атмосферным давлением в течение 5 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат выпаривают. Путем кристаллизации остатка из хлористого метилена/2-пропанола получают 7-хлор-1,3-дигидро-2- (диметоксималонилиден) -5-фенил-2Н-1, 4-бенэодиазепин в виде бесцветных кристаллов, т. пл, 1601630Ñ. Для анализа его перекристаллизовывают иэ 2-пропанола,т. пл; 165166 С.

B некоторых случаях получают вторую модификацию кристаллов, т.пл.13840ОС

Б. Треххлористый фосфор (4 мл) прибавляют к раствору 4 г (О, 01 моль)

7-хлор-1, 3-дигидро-2- (2-диметоксималонилиден) -5-фенил-2Н-1, 4-бензодиазепин-4-оксида .в 100 мл хлористого метилена. После выдерживания при комнатной температуре в течение ночи раствор промывают 10%-ным водным раствором карбоната натрия. Слой хлористого метилена сушат и выпарив ают . Путем кри ст алли з аци и о ст ат к а из 2-пропанола и пере крист алли э ации иэ хлористого метилена/2-пропанола получают 7-хлор-1, 3-дигидро-2- (диметоксималонилиден ) -5-фенил-2Н-1, 4—

-бензодиазепин,т. пл. 165-166 С.

О

Смесь 115 r (0, 3 моль) 7-хлор-I, 3-дигидро-2- (диметоксималонилиден) -5-фенил-2Н-1, 4-бен эодиазепина, 1,5 л метанола и 14,4 r (О, б моль) гидроокиси натрия нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. Холодную реакционную смесь постепенно разбавляют

2,5 л воды при охлаждении льдом, Осажденные кристаллы собирают, промывают водой и сушат в вакууме при

60 С и получают 7-хлор-1, 3-дигидро-2- (метоксикарбонилметилен) -5-фенил-2Н-1,4-бенэодиаэепин в виде не совсем белого продукта, т.пл. 167170 С. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из простого эфира, т.пл. 171-173 С.

730308

Нитрит натрия (2,8 г, 0,04 моль) прибавляют к раствору 8 г (0,025 моль)

7-хлор-l, 3-дигидро-2-(метоксикарбанилметилен) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепина в 100 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 10 мин, Продукт начинает выкристаллизовываться через несколько минут. После разбавления

100 мл воды осажденный продукт собирают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из тетрагидрофуран а/ метанола и получают сложный метила вый эфир 7-хлор- -ок сии мино-5-фенил-ЗН-1, 4-бензодиазепин-2-уксусной .кислоты в виде желтых кристаллов, т.пл. 235-237 С (с разложени- 15 ем) .

Сложный метиловый эфир 7-хлор-с -оксиимино-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-уксусной кислоты (3,6 г, 0,01 моль) растворяют в смеси 200 мл Я тетрагидрофурана и 100 мл метанола нагреванием. Прибавляют никель Ренея (1 чайную ложку) и смесь гидрируют под атмосферным давлением до уменьшения поглощения водорода (1 ч 25 и 10 мин). Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат выпаривают, наконец, азеотропным путем с толуолом.

Остаток растворяют в 20 мл метанола.

По добавлении 3 мл триэтил-о-ацетата и О, 3 мл этанольного хлористого водорода (5Ъ) раствор 5 мин нагревают с обратным холодильником. Образовавшийся по упаривании остаток растворяют хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют., сушат и упаривают, Кристаллиз ацией о ст ат ка и з эфира получают

2 г (54Ъ) метил-8-хлор-1-метил-б-фенил-4Н-имидазо (1,5 — a) (1,4) бензо- 4() ди азепин-3-к ар ба ксилата, после перекристаллизации из хлористого метилена/эфира/гексана т. пл. 254-256 С.

Пример 2. Смесь 0,74 г (2 ммоль) 8-хлор-1-метил-6-фенил- 45

-4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4) бензодиазепин-3-кар ба ксилат а и 20 мл этанола, содержащего 25 Ъ метиламина, нагревают 18 ч при 120 С в герметизироQ ванном реакторе. Растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из ме.— тиленхлорида/этанола, получая О,б r (81Ъ) 8-хлор-1-метил-б-фенил-4Н-имидазо(1,5-а) (1,4) бензодиазепин-3-N-метилкарбоксамида т.пл. 260о

/ е ° 55

263 С. Аналитически чистая проба перекристаллизовывается из тетрагидрофурана/этанола.

Пример 3. Смесь 7,7 г 8-хлор-6-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоксилата, 100 мп изобутанола и

20 мл гидразина 1 ч нагревают с обратным холодильником, Полученный после упаривания сырой продукт хроматографируют на 250 г силикагеля с 65 применением Ъ-ного этанола в хлористом метилене. Чистые фракции соединяют и упаривают. Кристаллизацией остатка из хлористого метилена/простого эфира получают 4,6 г гидразида (60Ъ) 8-хлор-б-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4 ) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 235-237 С.

Пример 4. 4 мл пирролидина добавляют в раствор хлорангидрида кислоты, полученного из 1,85 г

8-хлор-б- (2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1, 5 — а) (1,4) бензодиазепин-3-кар боновой кислоты и 1, 25 г пятихлористого фосфора в 250 мл хлористого метилена, Затем добавляют

100 мл 10Ъ-ного водного раствора карбоната натрия, двухфаэную смесь

1 ч размешивают при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают. Кристаллизацией остатка из 2-пропанола/простого эфира получают 1, б r (76 Ъ) 1— — ( -хлор-б - (2-фтар фенил) -1-метил-4Н-имидазо (l, 5-а) (1,4) бензодиазепин-3-оил) пирролидина в виде бесцветного продукта, т. пл. 220-221 С после перекристаллизации из этилацет ат а/ гек с ан а.

Пример 5 ° 10 мл 2,2-,циметилгидразина добавляют в раствор хлорангидрида, приготовленного из

1, 8 5 r В -хлор-б- (2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1,5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты и

1, 25 г пятихлористого фосфора в

250 мл метиленхлорида. По добавлении 100 мл 10Ъ-ного раствора водного карбоната натрия смесь полчаса перемешивают при комнатной температуре. Органический слой удаляют, высушивают и упаривают . Кри ст алли— зацией остатка из эфира/этанола получают 1, 3 г (63Ъ) 2, 2-диметилгидразида 8-хлор-б-. (2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1,5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного продукта. Аналитическую пробу очищают хроматографией на

30-кратном количестве силикагеля с применением 100Ъ-ного этанола в хлористом метилене (по объему) . Материал кристаллизуют из хлористого метилена/этилацетата/гексана, т. пл.

238 240оС

Пример б. 1,25 r(0,,06 моль) пятихлористого фосфора добавляют во взвесь 1,85 г (0,005 моль) В-хлор-б- (2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1, 5 — a) (1,4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена, После перемешивания в течение 30 мнн на ледяной бане добавляют 15 мл диэтиламина, затем 100 мл

10Ъ-ного водного раствора карбо: ат а натрия. Двухфазную си стему

30 мин перемешивают при комнатной температуре. Органический слой отде730308 ляют, сушат сульфатом натрия и упаривают. Кристаллизацией остатка из хлористого метилена/простого эфира получают 1,6 г (75%) 8-хлор-N,N-диэтил-6-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоксамида т. пл. 182-188 С.

Аналитическую пробу перекристаллизовывают из этилацетата/гексана, т.пл.183-185 С.

Пример 7. Пятихлористый фосфор (1,25 r, 0,006 моль) добавляют во взвесь 1 85 г (О 005 моль)

8-хлор-6-(2-фторфенил) -1 -метил-4Н-имидазо (I, 5-a) (1,4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение 30 мин на ледяной бане добавляют 5 мп 2- (диметиламино) этиламина. Затем при добавлении

100 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия смесь полчаса раз-. мешивают при комнатной температуре.

Метиленхлоридный слой отделяют, сушат и упаривают. Кристаллизацией остатка из 2-пропанола/простого эфира получают 1 г (45%) 8-хлор-2-диметиламиноэтил-6-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо(1,5-а)(1,4) бензодиазепин-3-карбоксамида, т. пл. 209-211 С.

Аналитическую пробу перекристаллизовывают из этилацетата/гексана, т.пл. 210 — 213 С.

Пример 8, Пятихлористый фосфор (1,25 г, 0,06 моль) добавляют во взвесь 1,85 г (0,005 моль) 8-хлор-6(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мп хлористого метилена. После перемешивания в тече ние 30 мин на ледяной бане добавляют

25 мл 25%-ного метанольного раствора аммиака. После размешивания в течение 10 мин добавляют 50 мл 10Ъ-ного водного раствора карбоната натрия, продолжая размешивать при комнатной температуре еще 1 ч. Метиленхлоридный слой отделяют, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в смеси хлористого метилена с этанолом. Раст- вор фильтруют через слой силикагеля, фильтрат упаривают. Кристаллизацией остатка из этанола получают 0,7 r (38%) 8-хлор-6- (2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1, 5-a) (1,4) бензодиазепин-3-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из этанола/тетрагидрофурана, т. пл. 300-305 С.

Пример 9; Пятихлористый фосфор (1, 25 r О, 06 моль) добавляют во взвесь 1,85 г (0,005 моль) 8-хлор-6- (2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1,5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение 30 мин на ледяной бане добавляют 4 мл диметиламина. После размешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают 10%-ным водным раствором карбоната натрия, высушивают и упаривают. Остаток очищают хроматографией на 40 г силикагеля с применением 5% по объему этанола в хлористом метилене. Кристаллизацией соединенных чистых фракцией иэ эфира/гексана получают 1,1 г (55%)

8-хлор-6- (2-фторфенил) -1-N, N-димеtO тил-4Н-имидазо (1 5-а) (1 4) бензодиаэеI I пин-3-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 177-179 С. Получают также фракцию с более низкой температурой плавления (158-160 С) .

Пример 10. Раствор 1,0 r (2, 31 моль) 8-хлор-6- (2-фторфенил)—

-1-фенил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1,4) бензодиаэепин-3-карбоновой кислоты в 5 h4IT тионилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение получаса, 2() затем его осторожно прибавляют по каплям к 70 мл холодного 40%-ного водного диметиламина. Бурый твердый продукт собирают, промывают водой, высушивают и хроматографируют на силикагеле с применением этилацетата в качестве растворителя для элюирования, получая 0,5 r .N,N-диметил-(8-хлор-6-(2-фторфенил) -1-фенил-4Н-имидазо (1,5 — a) (1,4) бенэодиазе3() пин) -3-карбоксамида в виде бурой пены. Путем 3-кратной перекристаллизации из ацетона/воды получают аналитически чистую пробу, т.пл. 2212.23 С.

Пр и мер 11. Раствор 1,0 г (2, 31 ммоль) 8-хлор-6- (2-фторфенил)—

-1-фенил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 5 мл тионилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение получаса, 40 затем его осторожно прибавляют к

70 мл холодной гидроокиси аммония.

Розовый твердый продукт собирают, промывают водой, сушат на воздухе и хроматографируют на силикагеле с

4 применением этилацетата в качестве растворителя для элюирования, получая 0,48 г 8-хлор-6 — (2-фторфенил) -1-фенил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоксамида в виде бурой пены. Путем порошкования ацетоном получают аналитически чистую пробу в виде белого порошка, т. пл, 260262 С.

Пример 12. Размешиваемую суспензию 1, 2 .г (О, 0031 моль) этил-8-хлор-6- (2-хлорфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоксилата в 25 мл хлористого метилена охлаждают в ледяной ванне и обрабатывают 0,7 r (0,004 моль) пятихлористого фосфора порциями. Смесь защищают с помощью сушильной трубки и продолжают перемешивать на холоде в течение получаса; в течение этого времени большая часть твердого продукта растворяется. Продолжают ох730308 паждать и перемешивать, смесь обра-. батывают газообразным аммиаком в течение 5 мин и продолжают перемешивать в течение получаса на холоде °

Смесь выпаривают в вакууме, получая легкий твердый продукт, который перемешивают с разбавленным водным аммиаком и фильтруют через крупную воронку иэ спекшегося стекла. После промывки водой твердый продукт сушат воздухом на воронке и получают 1 г (83Ъ) 8-хлор-б-(2-хлорфенил) -1-метил-4Н-имидазо(1,5-a)(1,4) бензодиазепин-3-карбоксамида. Перекристаллизацией пробы из раствора хлористого метилена/этанола (2:1) получают белые плитки, т.пл. 318-320ОС (с разложением).

Пример 13. 8-Хлор-б-(2-хлорфенил) -1-(2-пиридил) -4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4) бенэодиазепин-3-карбоксамид.

3 r (О, 0145 моль) пятихлори стого фосфора прибавляют к суспенэии 4 r (О, 0089 моль) 8-хлор-б- (2-хлорфенил) -1- (2-пиридил) -4Н-имидаэо (1, 5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 250 мл хлористого метилена, охлажденной льдом/водой. После перемешивания в течение 30 мин надо льдом/водой впускают аммиак до тех ,пор, пока смесь не проявит щелочную реакцию. Затем прибавляют 20 мл водного аммония, 200 мл хлористого метилена и продолжают перемешивание в течение 15 мин ° Органический слой выделяют, сушат сульфатом натрия и пропускают над подушкой силикагеля с применением 5Ъ (объем/объем) этанола в хлористом метилене. Раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из этанола/этилацетата и получают

3, 25 r (81Ъ) не совсем белых кристаллов, которые перекристаллизовывают для анализа иэ хлористого метилена/

/этилацетата, т. пл. 255-257 С. После вторичного отстаивания и плавления т.пл. 275-278оС

Пример 14. 8-Хлор-6-(2хлорфенил) -1-пропил-4Н-имидаэо (1, 5-а) (1,4) бензодиаэепин-3-карбоксамид.

Путем реакции 1, 5 г (3, 5 моль) метил-8-хлор-б- (2-хлорфенил) -1-пропил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоксилата с 20 мл метанольного аммиака получают по условиям, описанным в примере 15, 1,1 г (75Ъ) целевого продукта, кристаллизуют из хлористого метилена/этанола, т,лл, 298-300оС.

Пример 15. 8-Хлор-б"(2-хлорфенил) -l-изопропил-4Н-имидазо(1,5-а) (l 4) бензодиазепин-3-карбоксамид.

Смесь 1, 3 r (3 ммоль) метил-8-хлор-б- (2-хлорфенил) -1-изопропил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4) бенэодиазепин-3-карбоксилата и 20 мл метанола, содержаще ro 20 вес. Ъ аммония, нагреS !

О

65 вают в автоклаве при 130 С в течение 20 ч. Растворитель выпаривают, остаток кристаллиэуют иэ хлористого метилена/этанола и получают 1,1 r (8 7Ъ) целевого продукта, т. пл. 328.330оС. Аналитическую пробу перекрис-. таллиэовывают из тех же самых растворителей.

Пример 16 ° Пятихлористый

Фосфор (1,1 r 5,2 ммоль) добавляют к суспенэии 1,6 r (4 моль) 6-(2-хлорфенил) -1-метил-8-нитро-4Н-имидазо(1,5-а) (1,4) бензодиаэепин-3-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена, охлаждаемого ледяной водой. После перемешивания в течение 30 мин пропускают струю аммиака до тех пор, пока смесь не становится щелочной, и перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и органический слой отделяют, высушивают и упаривают. Кристаллизацией остатка иэ метанола/этилацетата получают 1,1 г (69Ъ) 3-карбоксамида 6-(2-хлорфенил) -1-метил-8-нитро-4Н-имидазо (1, 5-а) (1,4) бенэодиазепина в виде желтоватых кристаллов, т.пл. 300 С.

Образец для анализа перекристаллизовывают из того же растворителя.

П р и и е р 17. К раствору 0,8 r (0,00204 моль) 8-хлор-6-(2-хлорфенил)-l-метил-4Н-имидазо(1,5-а)тиено (3,2-f) (1,4)диазепина 3-карбоновой кислоты в 100 мл сухого дихлорметана в ледяной бане добавляют 0,46 r (О, 0022 моль) пятихлористого фосфора.

Через 30 мин пропускают через раствор аммиак в продолжении 5 мин при перемешивании. Через 2 ч добавляют 75 мл воды и продукт отфильтровывают. Отделяют дихлорметан, высушивают и упаривают. Продукт, полученный кристаллизацией остатка иэ этанола, соединяют с первым осадком и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола с получением 0,65 г (81Ъ)

3-кар боксамида 8-хлор-6- (2-хлорфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1, 5-a) тиено(3, 2-f) (1,4) диазепина в виде белых палок, т. пл. 300-305 С.

Пример 18 ° 0,46 r (2,2 ммоль) пятихлористого фосфора добавляют к суспензии 0,785 r (2 ммоль) 8-хлор-б-(2-хлорфенил) -1 -метил-4Н-имидазо(1,5-а)тиено(3, 2-f) (1,4)диазепин-3-карбоновой кислоты в 50 мл хлористого метилена. После перемешивания на ледяной бане в течение

30 мин вводят диметиламин до достижения щелочной реакции. Затем

30 мин перемешивают при комнатной температуре и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают. Кристаллизацией остатка из этилацетата/простого эфира получают 8-хлор-б-(2-фторфенил)-1,N,Nтриметил-4Н-имидазо(1,5-а)тиено .(3,2-f) (1,4)диазепин-3-карбоксамид

73.0308

12 в виде кристаллов не совсем белого цвет а, которые перекристалли зовывают для анализа из этилацетата, т. пл. 197200ОС, Пример 19. 8-Хпор-6-(2-хлорфенил) -1-(2-диметиламиноэтил) -4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4) бензодиазепин-3-кар бок сами д.

Смесь 0,46 г метил-8-хлор-б- (2-хлорфенил) -1 — (2-диметиламиноэтил)—

-4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4) бензодиазепин-3-карбоксилата и 10 мп метанола, содержащего 20% аммиак а, нагревают в бомбе в течение 20 ч при 130оC.

Растворитель выпаривают и остаток подвер гают хроматографии н а сили кагеле (7 г) в применением 20% этанола в хлористом метилене. Путем кристаллизации чистых фракций иэ 2-пропанола получают 80 мг (18%) чистого продукта, т. пл. 249-251о C.

Пример 20. 8-Хлор-б-(2-хлорфенил) -И-метил-1-метиламинометил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1,4) бензодиаэепин-3-кар боксамид.

Раствор метиламина в тетрагидрофуране (75 мл), содержащий 20% метиламина, прибавляют к раствору 3 r (6,9 ммоль} метил-8-хлор-1-хлорметил-6 †(2-хлорфенил)-4Н-имидазо(1,5-а) (1,4) бензодиазепин-3-карбоксилата в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают до 100оC в течение 18 ч в герметическом сосуде. Растворитель вып ари вают, о ст ат ок крист алли з уют из этанола и получают 1, 9 г (643) це-. левого продукта, который очищают хроматографией на 50 г силикагеля с применением 5Ъ (объем/объем) этанола в хлористом метилене, Комбинированные чистые фракции дают 1,5 г продукта, т.пл. 270-273 С после выпаривания и кристаллизации из хлористого метилена/этанола.

Пример 21. 13 г (66%) 1-бензил-8-хлор-б- (2-хлорфенил) -4Н-имида зо (1, 5-а) (1; 4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты, т . пл. 30 5-31 О С (.с разложением} взвешивают в 30 мл хлористого метилена. Добавляют пятихлористый фосфор (О, 8 r) и смесь перемешивают на бане с ледяной водой в течение 30 мин. Затем вводят аммиак до тех пор„пока реакционная смесь не станет щелочной . После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют водный аммиак и двухфазовую систему продолжают, .перемешивать 15 мин. Фазу хлористого метилена отделяют, высушивают и упаривают. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из этилацет ат а/мет анол а, получая О, 8 5 r (63Ъ) 3-карбоксамид 1-бензил-8-хлор-6- (2-хлорфенил) -4Н-имидазо (1, 5-а)(1,4) бензодиазепина в виде бесцветного продукта, т.пл. 282-284 С.

Образец для анализа хроматографируют на силикагеле (всеro 40 перегибов), применяя хлористый метилен/зтилацетат (1: 1) для элюирования, т . пл. 286-288 С.

Пример 22. 8-Хлор-б-фенил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4) бензадиазепин5

-3-кар боксамид.

Смесь 5 г метил-8-хлор-6-фенил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4 ) бензодиазепин-3-карбоксилата и 100 мл метанола, содержащего 20% аммиака, нагревают в автоклаве до 130 С в течение 8 ч. Осажденные кри ст аллы собирают, перекристаллизовывают из тетрагидрофурана/метанола и получают 2, 2 r (46%) целевого продукта, т. пл. 295296оС. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из диметилформамида/

/простого эфира, т. пл. 296-297OC.

Пример 23. 8-Хлор-б — (2-фтОрфенил) -4Н-имидазо(1,5-а) (1,4) бензодиаэепин-3-карбоксамид.

20 2, б r (О, 01 25 моль) пяти хлори стого фосфора прибавляют к суспензии

3, 55 г (О, 01 моль) 8-хлор-б — (2-фторфенил) -4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4) бензодиазепин-3 карбоновой, кислоты B р5 200 мл хлористого метилена, охлажденной льдом/водой. После перемешивания в течение 30 мин пропускают аймак до тех пор, пока реакционная смесь не станет щелочной. Спустя

15 мин при бавляют водный аммиак и продолжают перемешивание в течение

30 мин. Затем реакционную смесь распределяют между водой и хлористым метиленом, содержащим 103 (объем/

/объем) этанола. Раствор выпаривают, твердый остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1,6 r (45%) целевого продукта. Аналитическую пробу перекристаллизовывают из тетр агидрофурана/эт анола, т, пл . 29 24Q 294ОС

Пример 24. 8-Хлор-б- (2-хлорфенил) -4Н-имидазо (1, 5-а) (1,4) бензодиазепин-3-к ар бокса,тд.

Смесь 5 r (О, 013 моль) метил-8-хлор-б- (2-хлорфенил) -4Н-имидазо(1, 5-а) (1, 4) бензодиазепин-3-карбоксилата и 75 мл метанола, содержащего

20 Ъ аммиака, нагревают в автоклаве при 130оC в течение 18 ч. Реакционную смесь, из которой целевой продукт выкристаллизовывается, нагревают в метаноле/хлористом ме-.илене до завершения растворения. Путем фильтрации и концентрации получают

3,5 г целевого продукта т.пл. 300 С.

Аналитическую пробу перекристаллизовывают из хлористого метилена/этанола.

Пример 25. 8-Хлор-N,N-диметил-б-фенил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1,4) бензодиаз епин-3-к арбоксамид.

Смесь 5 г (О 014 моль) метил-8-хлор-б-фенил-4Н-имидазо (1, 5-a) (1, 4 ) бензодиазепин-З-карбоксилата, 2, 4 г (О, 043 моль) гидроокиси калия, 10 мл воды и 140 мл метанола нагревают до температуры дефлегмации в течение

730308

6 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в воде. Раствор фильтруют и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Осажденные кристаллы собирают и кристаллизуют из хлористого метилена/эт анола и получают 4, О r (83Ъ) 8-хлор-6-фенил-4Н-имидаэо (l, 5-а) (1 4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты, т ° пл. 268-270 С.

1 r этой кислоты перемешивают с

1, 3 .г пятихлористого фосфора и 100 мл хлористого метилена при комнатной температуре в течение 2 ч. Диметиламин барботируют в смесь при охлаждении до получения прозрачного раствора с основным рН. Раствор затем промывают раствором хлористого натрия и водой. Хлористометиленовый слой сушат и выпаривают.

Путем кристаллизации остатка из простого эфира получают 0,6 r (57Ъ) целевого продукта, который перекрис- 20 таллизовывают иэ хлористого метилена/этилацетата для анализа, т.пл.

231-233 С.

Пример 26. 8-хлор-б-(2-хлорфенил) -N, N-диметил — 4Н вЂ” имидазо (1, 5-а) (1, 4 ) бен води азе пин-3-к ар боксамид.

Смесь 2 r метил-8-хлор-б- (2-хларфенил) -4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4 J бензодиазепин-З-карбоксилата, 15 мл гексаметилфосфорного триамида и 1,5 г хлористого лития нагревают до 225 С, о

Охлажденную реакционную смесь распределяют между водой и хлористым метиленом/простым эфиром. Органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната, сушат и выпаривают. Путем кристаллизации из простого эфира получают 1, 2 г (58Ъ) целевого продукта, который перекристаллизовывают из этилацетата/метанола для анализа, т,пл. 240 242оС 40

Пример 27. Ы-Хлор-б-фенил-1,N,N-триметил-4Н-имидаэо(1,5-а)(1,4). бензодиазепин-3-карбоксамид.

Смесь 1,5 г (4,2 моль) 8-хлор-1—

-метил-б-фенил-4Н-имидазо(1,5-al 45 (1,4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты, 1, 7 (8 ммоль) пятихлористого фосфора и 100 мл .хлористого метилена перемешивают в атмосфере аргона в течение 3 ч. Диметиламин прибавляют при комнатной температуре до получения прозр ачно го раствор а с основным рН. Раствор промывают водой, сушат и выпаривают. Путем крист алли з ации ост ат к а и з эт илацет ат а/ простого эфира/гек сана и перекристаллиэации из простого эфира получают

0,6 r (37Ъ) целевого продукта, т. пл. 1 73-1 75о С.

Пример 28 ° 8-Хлор-6-(2-фторфенил) -1-метил-N-фенил-4Н-имидазо — бО (1, 5-а) (1, 4 ) бензодиаз епин-3-карбоксами.

1, 3 r (б, 25 ммоль) пятихлористого фосфора прибавляют- к суспензии 1, 9 г (5 ммоль) 8-хлор — б- (2-фторфенил) -1 — 65

-метил-4Н-имидазо(1,5-а)(1,4) бенэодиазепин-3-к ар боновой кислоты в

100 мл хлористого метилена.После пере мешивания в течение 30 мин с охлаждением над льдом/водой прибавляют 7 мл анилина и. продолжают перемешивание в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между 10Ъ-ным водным раствором карбоната натрия и хлористым метиленом.

Органический слой сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из простого эфира и перекристаллизации из хлористого метилена/этанола получают 1,4 r (63Ъ) целевого продукта, который перекристаллизовывают из тетрагидрофурана/этанола для анализа, т.пл. 228-288 С.

Пример 29. 8-Хлор-N-циклопропил-б-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4) бенэодиазепин-3-кар боксамид.

1, 3 г (6, 25 ммоль) пятихлористого фосфора прибавляют к суспензии 1,9 г (5, 1 ммоль) 8-хлор-б- (2-фторфенил)—

-1-метил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4) бенэодиазепин-3-карбоновой кислоты в

100 мп хлористого метилена. После перемешивания в течение 30 мин над льдом/водой прибавляют 3 мл циклопропилаьяна и продолжают перемешивание в течение 10 мин. Реакционную смесь промывают водным раствором карбоната натрия, сушат и выпаривают.

Остаток пропускают над подушкой силикагеля с применением 10Ъ (объем/

/объем) этанола в хлористом метилене. Путем кристаллизации продукта из этилацетата/гексана получают 1,3 r (62Ъ) целевого продукта в виде кристаллов, т. пл. 196-197 С.

Пример 30. 8-Хлор-б-(2-хлорфенил) -1, N, N-триметил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1 4) бензодиазепин-3-карбоксаМид.

Перемешиваемую суспензию 3, б r (О, 0093 моль) 8-хлор-6- (2-хлорфенил)—

-1-метил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1, 4) бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в

75 мл дихлорметана охлаждают в ледяной бане и обрабатывают 2,1 r (О, 01 моль) пятихлористого фосфора порциями. Реакцию ведут в отсутствие влаги с сушильной трубкой, перемешивание на холоде продолжают еще 30 мин

Охлаждая дальше, бар ботируют диметиламин в раствор в течение 5 мин и продолжают перемешивание еще в течение

30 мин. Смесь выпаривают под уменьшенным давлением досуха. Резинообразный остаток перемешивают с водой и подщелачивают гидроокисью аммония.

Путем экстракции хлористым метиленом с последующими сушкой и выпариванием в вакууме получают красноватобурую пену. Пену растворяют. в 600 мл кипящего эфира и фильтруют для удале. ния нерастворимого остатка. После

730308 и — 0-4 или В4 и В вместе образуют пирролидинорадикал;

R обозначает фенил или о-галоидфе3 нил; (Я вЂ” группа ((а) б) где R обозначвет галоид или нитро8 группу, или их солей, о т л и ч аюшийся тем, что соединение общей формулы

Rt N Q(Pj

У

Z(где Rq А и® имеют значения, указанные выше;.

Y обозначает низший алкоксил или хлор, подвергают взаимодействию с ами— ном общей формулы

Формула и зобр етени я

40 где А обозначает -C(R>) =N —;

R — водород, низший алкил, фенил, моно (низший) алкиламино (низший) алкил, ди (низший) алкиламино (низший) алкил, (низший) алканоиламино (низший) алкил, N — (низший) -алкил, N- (низший) алканоиламино.(низший) алкил, пиридил, фенил

50 (низший} алкил, или толил (низший) алкил;

R2 — группа -CONR4 R5, где R водород или низший алкил, R 5 — ВОДОрод, низший алкил, фенил, хпорфенил, ояил или гРУппа (CH )n В6В,где R6 55 I

2 6 и  — водород или низший алкил, а

Составит

Техред М

Редактор О. Кузнецова

Заказ 1346/58

Тираж 495 ПОдпи СНорЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 концентрирования фильтрата на паровой бане до примерно 250 мл его еще раз фильтруют. Повторное концентри— рование до примерно 100 мл с царапанием время от времени вызывает крист алли з ацию. Прекращают н а грев ать и

5 охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. Призмы не совсем белого цвета фильтруют, промывают эфи— ром, сушат воздухом на воронке и получают 1, 6 r (42%) целе во го продукта, т. пл. 225 — 230ОC. После перекристаллизации пробы из бензола/эфира температура плавления повышается до 228-232ОС.

Пример 31. 8-Хлор-6- (2-хлорфенил) -1-диметиламинометил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1,4 ) бензодиазепин-3-карбоксамид.

Смесь 0,44 г (1 ммоль) метил-8—

-хлор-б- (2-хлорфенил) -1-диметиламинометил-4Н-имидазо (1, 5-а) (1,4) бензо- 20 диазепин-3-карбоксилата и 15 мл метанола, содержащего 20% аммиака, нагревают в течение 16 ч при 130ОС в автоклаве. Растворитель выпаривают, остаток кри ст алли зуют из эт анола/про с- з5 того эфира и получают О, 25 r (58%) целевого продукт а. Аналитическую пробу очищают пропусканием на силикагеле с применением хлористого метилена/этилацетата 1: 1 (объем/о бъем) и кристаллизацией из этилацетата т, пл. 242-245оС

1. Способ получения производных имидазо (1, 5-a) (1, 4 ) ди азепи на общей формулы

21 У

Н()В4Вб где R4 и R5 имеют значения, указанные выше, причем, если Y — низший алкоксил, то R5 — водород или группа (СН2)ПВ6В, Где и обозначает О, с последующим выделением целевого продукта в свободном состояниии или в виде соли.

Приоритеты по признакам:

07. 08. 75 — все перечисленные значени я радикалов, кроме (Я вЂ” 8-хлорфенил„ В вЂ” водород или метил;В карбоксамидо или диметилкарбоксамидо и R< — о-хлорфенил или о-фторфенил, причем, если R3 — о-хлорфенил, R означает диметилкарбоксамидо, и, если R -о-фторфенил, R означает водород и R> означает карбоксамидо;

04.03.76 при фф — 8-хлорфенил, R — водород или метил, R — карбок— самидо и R — о-хлорфенил или о-фторфенил, причем, если R3 — о-хлорфенил, R2 означает диметилкарбоксамидо и если Rn — о-фторфенил, R( означает водород и R2 означает кар боксамидо.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Fieser Ь.F u Fieser M. Lenrbuch der organischen Chemic, 1960, 195. ель Г. Коннова .Кузьма Корректор Ю. Макаренко