Оксипроизводные ди-(адамантил)амина, обладающие антикаталептической активностью
Патент 731714
Авторы
Классы МПК
Оксипроизводные ди-(адамантил)амина, обладающие антикаталептической активностью
Реферат
(19)SU(11)731714(13)A1(51) МПК 6 C07C215/00(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.12.2012 - прекратил действиеПошлина:
(54) ОКСИПРОИЗВОДНЫЕ ДИ-(АДАМАНТИЛ)АМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАТАЛЕПТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Изобретение относится к новым замещенным адамантана, в частности к оксипроизводным ди-(адамантил)амина, которые проявляют антикаталептическую активность и поэтому могут быть использованы в фармакологических препаратах. Известны различные замещенные оксиадамантанов, например 1-окси-4-N-дизамещенные адамантана, в которых заместителями по аминогруппе могут быть алкил, ацетил, циклогексил, бензоил или совместно с азотом представляют пиперидил, 2-пирролидонил, и эти соединения проявляют различную активность (сердечно-сосудистую, психотропную). Известны также замещенные адамантана, проявляющие антикаталептическую активность, 2,2,6,6-тетраметил-1-оксил-4- пиперидилацетамидо-1'(или 2'-)адамантаны. Целью изобретения является выявление новых оксипроизводных адамантана с антикаталептической активностью. Поставленная цель достигается новыми оксипроизводными ди-(адамантил)амина формул I, II и III проявляющими антикаталептическую активность. Эти соединения получают известным путем, например взаимодействием хлоргидрата ди-(2-адамантил)амина со смесью азотной и серной кислот при температуре 0-30оС (соединение формулы I) или конденсацией 1-окси-4-адамантанона с 2- или 1-аминоадамантаном в присутствии муравьиной кислоты (соединения формул II и III). П р и м е р 1. К смеси, содержащей 30 мл 98-100%-ной серной кислоты и 3 мл 65%-ной азотной кислоты, при перемешивании и температуре 0-15оС добавляют постепенно 3 г хлоргидрата ди-(2-адамантил)амина, перемешивают 3 ч при комнатной температуре и выливают реакционную массу на лед, после чего подщелачивают концентрированным раствором щелочи (NaOH) до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом основание амина. Экстракт сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают 2,3 г бис-(1-окси-4-адамантил)амина формулы I c выходом 75,4% т.пл. 240-245оС (сухой ацетон). Найдено, C 75,28; H 9,63; N 4,66. C20H31NO2. Вычислено, C 75,65; H 9,84; N 4,42. Основание растворяют в абсолютном этаноле, добавляют спирт, насыщенный хлористым водородом, и сухим эфиром высаживают хлоргидрат бис-(1-окси-4-адамантил)амина, т.пл. 292-298оС. Найдено, Cl 9,82. C20H31NO2 HCl. Вычислено, Cl 10,02. П р и м е р 2. Смесь 8,6 г 5-окси-4-адамантанона, 6,3 г мочевины и 7 мл 85% -ной муравьиной кислоты кипятят 5 ч при 130-140оС, добавляя в течение этого времени еще 2 мл муравьиной кислоты. Охлажденную массу подщелачивают раствором 8 г КОН в 8 мл воды, кипятят 4 ч, добавляют концентрированную соляную кислоту до кислой реакции, кипятят полчаса и экстрагируют эфиром исходный оксикетон (0,3 г). Водный слой насыщают бикарбонатом натрия и многократно экстрагируют хлороформом, экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают 5,5 г амина формулы I с выходом 70% т.пл. 240-245оС. Найдено, C 75,77; H 9,72; N 4,61. C20H31NO2. Вычислено, C 75,66; H 9,84; N 4,42. П р и м е р 3. Смесь 2,2 г 1-окси-4-адамантанона, 4 г 2-аминоадамантана и 2,6 мл 100% -ной НСООН кипятят 8 ч при 150оС, добавляют 10 мл 10% НСl, кипятят еще полчаса и экстрагируют толуолом исходный оксикетон. Водный слой насыщают бикарбонатом натрия, фильтруют, осадок промывают водой, сушат, растворяют в этиловом спирте, высаживают эфиром, отфильтровывают, сушат и получают 3 г основания амина формулы II с выходом 75% т.пл. 227-229оС. Найдено, C 79,43; H 10,38. C20H31NO. Вычислено, C 79,68; H 10,36. Солянокислая соль плавится при 316-318оС (хлороформ). Найдено, Cl 10,57. C20H31NO HCl. Вычислено, Cl 10,49. П р и м е р 4. Смесь 4 г 1-аминоадамантана, 4,4 г 1-окси-4-адамантанона и 4 мл 100% -ной НСООН кипятят 8 ч при 130-150оС, добавляют 20 мл 10%-ной НСl, кипятят еще полчаса и экстрагируют толуолом исходный оксикетон. Водный слой насыщают бикарбонатом натрия, осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из сухого ацетона. Выход амина формулы III 67,5% (5,4 г), т.пл.183-185оС. Найдено, C 79,66; H 10,41. C20H31NO. Вычислено, C 79,68; H 10,36. Фармакологическую активность определяли в опытах на крысах по способности соединений формул I, II и III предупреждать развитие каталепсии, вызванной галоперидолом. Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно в водном растворе или в эмульсии Твин-80 за 30 мин до введения нейролептика. ЭД0,5, (в/бр) мг/кг: для соединения формулы I 4,74; II 6,46; III 15,14. ЛД50 (по методу Литчфильда и Уилкоксона), мг/кг: для соединений I, II и III соответственно > 3000, > 3000, > 3000. Заяв- ляемые соединения имеют токсичность в 3 раза ниже, чем мидантан.
Формула изобретения
Оксипроизводные ди-(адамантил)амина следующих формул: обладающие антикаталептической активностью.MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Номер и год публикации бюллетеня: 36-2000
Извещение опубликовано: 27.12.2000