Способ получения замещенных ацильных производных аминокислот или их солей

Способ получения замещенных ацильных производных аминокислот или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

-ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сеюз Советсинх

Соцнавнетнчесннх

Республик

" 731891 (63) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 021277 (21) 2549899/23-04 (23) Прнорнтет — (32) 03 ° 12 ° 76 (33) 747280 (33)

Опубликовано 30.0480. Бюллетень Ph 16

Лата опубликования описания 300480 г с г= (51) М. Кл.

С 07 С 101/02

С 07 С 149/243

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытн A (53) УДФ(547. 466 ° 07 (088.8) Иностранцы

Мигуел Анджел Ондетти и фрэнк Ли Вейсенборн (США) {72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Е.Р. Сквибб энд Санз,ИНК (США) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ АЦИЛЬНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых замещенных ацильных производных аминокислот общей формулы 1

5 тгггг

tm-(CS>)>- СИ CO- ena» 1 где Н.т — гидроксил или низший С„-<» алкокси;

m - 0 или 1;

0 или 1;. или их солей, обладающих биологической активностью.

Известна реакция гидролиза ацетилтиопроизводных концентрированным аммиаком с получением соединений со свободной меркаптогруппой (1), Применение этого метода позволяет получать новые замещенные ацильные производные аминокислот общей

Формулы I

Способ согласно изобретению заключается Ю том, что соединение общей

Мюрмулы XI г- г ггггг)г-a<-ca-Q-ñîà гг !

1, В (си,) -Я 36 где R = C Ñ4-алканоил подвергают гидролизу концентрироваиным водным раствором аммиака, предпочтительно в атмосфере аргона, после подкисления реакционной смеси целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде соли.

П р н м е р 1. 2-(Ацетилтиометил)-3-(ацетилтио)-пропноновая кислота.

Раствор 3,36 г (40 моль) тнолуксусной кислоты в 40 мл 1 н, раствора гидрата окиси калия по каплям добавляют в раствор 2-бромметил-3-бромопропионовой кислоты в 20 мл 1 н. раствора гидрата окиси калия. Смесь перемешивают,при комнатной температуре в течение 12 ч, подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют в вакууме. Остаток превращают в дициклогексиламмониевую соль;т.пл. 116P

118 С, после чего соль вновь превращают в 2-(ацетнлтиометил)-3-(ageтилтио)-пропионовую кислоту.

Пример 2 ° 1- (2-(Ацетнлтиометил)-3-(ацетилтно)-пропанол) -Т-пролин-трет- бутиловый эфир.

731891

2, 36 г 2-(ацетилтиометил)-3-(ацетилтио)-пропионовой кислоты добавляют в pacraop 1,71 r L-пролино-трет-бутилового эфира, 1,35 г оксибензотриазола и 2,06 г дициклогексилкарбодиимида в 15 мл дихлорметана, охлажденного в бане со льдом. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 20 С, отфильтровывают дициклогексилмочевину и фильтрах промывают до нейтральной реакции.

I0

Органический слой сушат и концентрируют до сухого состояния в вакууме с образованием 3,7 г 1-(2-(ацетил,тиометил)-3-(ацетилтио)- пропаноил)— -L-пролино-трет-бутилового эфира в виде тяжелого маслоподобного продукта; R г 0,7 (силикагель бензол-уксусная кислота 7:1).

Пример 3, 1-(2-(Ацетилтиометил)-3-(ацетилтио)-пропаноил) -Ь- 20

-пролин.

A ° 2,7 г 1-(2-(ацетилтиометил)-3†(ацетилтио)-пропаноил)-Ь-пролино-трет-бутилового эфира растворяют в смеси трифторуксусной кислоты с ани- 25 э эолом и приготовленную смесь выдерживают при комнатной температуре н течение 1 ч. Растноритель удаляют н вакууме, а остаток растворяют в насыщенном растворе бикарбоната натрия, Водный раствор экстрагируют этилацетатом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и повторно экстрагируют этилацетатом. Затем этот второй органический слой сушат и кон35 центрируют досуха н вакууме, Остаток подвергают хроматографической обработке н колонке с силикагелем с использованием смеси бензола с уксусной кислотой в соотношении 7:1. Фракции, которые содержат целевой материал, 40 объединяют и концентрируют до сухого состояния с получением 1,3 r 1-(2-(ацетилтиометил)-3-(ацетилтио)-пропаноил)-Ь-пролина в ниде маслоподобного продукта) R< 0,3 (силикагель бензол- 45 уксусная кислота 75:25), Б. В раствор 1,44 г L-пролина и

2,7 г карбоната натрия в 25 мл воды в бане со льдом добавляют 3,9 г.2-(ацетилтиометил)-3-(ацетилтио)-пропано- 50 вой кислоты в виде ее хлорангидрида, полученного из 2-(ацетилтиометил)-3†(ацетилтио)-пропиононой кислоты и тионилхлорида. Смесь интенсивно перемешивают при комнатной темпеРатуРе н течение 2 ч. После экстрагирования этилацетатом водный слой подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют досуха. Остаток 1-(2-(ацетилтиометил)-3-(ацетилтио)-пропаноил)-Ь- dO

-пролин подвергают хроматографической обработке, как описано в пункте A.

Пример 4 ° 1-(2-Меркаптометил-3-меркаптопропаноил)-L-пролин. 65

1-(2-(Ацетилтиометил)-3-(ацетилтио)-пропаноил)-Ь-пролин в количестве

1,2 r растворяют в смеси 12 мл воды с 12 мл концентрированного раствора аммиака в атмосфере аргона,По истечении 20 мин смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой.Кристаллический осадок 1-(2-меркаптометил-3-меркаптопропаноил)-L-пролина отфильтровывают и сушат с получением

0,63 r продукта; т.пл. 138-140 С.

tI р и м е р 5. 2,3-(Диацетилтио)-пропионовая кислота.

С использованием 2,3-дибромпропионовой кислоты вместо 2-бромметил-3-бромпропионовой кислоты аналогично римеру 1 полуЧают в виде маслоподобного продукта 2,3-(диацетилтио)-пропионовую кислоту; Вг 0,4 (силикагель бензол-уксусная кислота 7:1).

Пример 6, 1-(2,3-(Диацетилтио)-пропаноил) -L-пролин-трет-бутилоный эфир.

С использованием 2,3-(диацетилтио)-пропиононой кислоты вместо

2-(ацетилтиометил)-3-(ацетилтио)—

-пропиононой кислоты аналогично примеру 2 получают н виде маслоподобного продукта 1-(2,3-(диацетилтио)пропаноил) — Ь-пролин; R 0,5 (силикагель хлороформ — метан 98:2).

Пример 7. 1-(2,3-(Диацетилтио) -пропаноил) -Ь-пролин .

С использование 1-(2,3 †(диацетилтио)-пропаноил) -L-пролин-трет-бутилового эфира вместо 1-(2-(ацетилтиометил) -3-ацетилтиопропаноил) -L-пролин-трет-бутилового эфира аналогично примеру ЗА получают 1-(2,3†(диацетилтио)-пропаноил) -Ь-пролин;

R 0,45 (силикагель бензол — уксусная кислота 75:25).

Пример 8. 1-(2,3-Димеркаптопропаноил)-L-пролин.

С использованием 1-(2, 3-(диацетилтио)-пропаноил)-L-пролина нместо

1-(2-(ацетнлтиометил)-3-(ацетилтио)—

-пропаноил)-L-пролина, аналогично примеру 4, получают 1-(2,3-димеркаптопропаноил)-L-пролин. Этот продукт выделяют в виде маслоподобного вещества экстрагированием этилацетатом после подкисления реакционной смеси, R g 0,43 (силикагель : никакого индикатора, бензол — уксусная кислота 75: 25) .

Формула изобретения

Способ получения замещенных ацильных производных аминокислот общей формулы

SH (c)Ia) (ЗН-(СН,)„CII- CO II eoa, где R — гидроксил или С -С -алкоксил.

m — 0 или 1;

1 +

n — Оили l;

731891 где R = С вЂ” С,4,-алканоил, Составитель A. Анисимов

Редактор Л. Герасимова . Техред М.Петко Корректор Г. Решетник

Тираж.495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3257/58

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная.4 или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что соединения общей формулы подвергают гидролизу концентрированным аммиаком, а целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Oswafd A,A., Naegefe М.

Free-radical cE,eanage of -hydroxy

thioet0ur to ketonus and mercaptans.

J. Огд. Chem. 31, 3366, 1966.