Способ получения оптических изомеров -замещенных - ациламидопропионовых кислот

Патент 731892

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ. (61) Дополнительный к патентувЂ” (22) Заявлено021274 (21) 2079382/23-04 (23) Приоритет вЂ” (32) 15.10.74 (81) 514987 (3 3) США

Опубликовано 300430.Бюллетень РЙ 16

Дата опубликования описания 30.04.80

Союз Советскнк

Соцналнстнчвсивк

Республик

<ц731892

I (Ы) М. Кл.

С 07 С 103/50

С 07 С 63/52

ГосуларстаеHHhlH NoMHI(t

СССР но лелам изобретений и открытий (53) УДК547 ° 466 ° .07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Уилям Стендиш Ноулес, Милтон Джером Сабаки и Билли Дэйл Вайньярд (США) Иностранная фирма Монсанто Компани (США) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

P вЂ” 3 АМЕЩЕННЫХ-с(-,АЦИЛАМИ ДО ПРОПИО НОВЫХ КИСЛОТ

>- СД -СН-ОООН

I У

ГЩ-СОСН„.) осн СН

Р СН -СН -P

2 2 )

):1

Изобретение относится к улучшенному способу получения оптических изомеров Р -замешенных-0L-ациламидопропионовых кислот общей формулы где R вЂ” фен ил, 3-меток си- 4-аце- 10 токсифенил или N-ацетилиндолил.

Ь вЂ” антипод таких фенилаланинов особенно желателен, Например, 3-(3,4-диоксифенил)-L-аланин (L-DOPA) оказывается полезным при лечении симпто- IS мов болезни Паркинсона. Подобно используют L-фенилаланин в качестве промежуточного продукта при получении сложных эфиров алкила L-аспаргил-L-фенилаланина, которые являются 3) синтетическими сладкими веществами.

Известен способ получения оптических изомеров (1) путем ассиметрического гидрирования водородом производных акриловой кислоты в присут- 25 ствии родиевого катализатора при

25-50 С и давлении до 2 атм. Однако по этому способу выход целевого продукта и .оптические чистоты их невысоки

Цель изобретения вЂ” повышение выхода продукта.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения

-замещенных-с(-ациламидопропионовых кислот общей формулы

R вЂ” СН2-СН-СООН

m -СОСН где R вЂ” фенил, 3 метокси-4-ageT оксифенил или N-ацетилиндолил, путем гидрирования водородом соответствующей Р --замещенной-т(-ациламидоакриловой кислоты в присутствии родиевого катализатора при

25-50 С и давлении до 2 атм, заключающийся в том, что гидрирование проводят при давлении 2,8-27 атм в присутствии родиевого катализатора, содержащего бисфосфиновый лиганд общей формулы где R П вЂ” метоксифен ил, n вЂ” хлорфенил, п вЂ” диметиламинофенил, циклогексил, этил или фенил.

731892

ЗО

2) Гидрируют 1 г сС -ацетамидокоричной кислоты, 12,5 мл СН ОН

8,84 мл NaOH, 3, 36 мл Н20 и 0,5 мл указанного раствора катализатора о при давлении 3,5 атм Н при 25 С, Полученная. оптическая чистота 92, 8% (О, 964 r N-ацетил-L-фенилаланина и

0,036 г N-ацетил-D-фенилаланина).

Отличительными признаками способа является проведение реакции гидрирования при давлении 2,8-27 атм в присутствии родиевого катализатора, содержащего бисфосфиновый лиганд,.

Технология способа состоит в следующем. В реактор помещают р -замещенную -ациламидоакриловую кислоту, родиевый катализатор, содержащий бисфосфиновый лиганд и при 2550 С проводят гидрирование водородом при давлении 2,8-27 атм.

Гидрирование обычно осуществляют в растворителях, таких как метанол или иэопропанол. Концентрация катализатора обычно составляет 0,0015 вес.Ъ металла, в расчете на гидрируемую кислоту. Гидрирование можно проводить в присутствии основания, такого как едкий натр.

В примерах определяется процентная оптическая чистота, причем оптическая активность, выраженная в качестве специфических вращений, измеряется в том же растворителе:

Наблюдаемая оптическая активность

Оптичес- смеси кая чис- Оптическая активх 100 тота, Ъ ность чистого оптического изомера

Пример 1. Получают раствор из 0,013 r бис-(циклооктадиен-1,5)-дихлордиродия (Rh(СОВ)СЕ) и

0,024 r 1,2-бис-(о-анизилфенилфосфино)-этана, в 5 мл метанола, перемешиванием в течение 15.мин при

25 С. В отсутствии воздуха добавляют 0,5 мл раствора к шламу из

1,00 г -ацетамидокоричневой кислоты в 25 мл 88%-ного изопропанола при 50 С. На полученную массу подают давление 3,5 атм (абсолютное давление) водорода. Реакция гидрирования заканчивается в течение 0,7 ч. Анализ реакционной смеси показывает,что достигнута оптическая чистота в

92, 8Ъ ?;изомера.

Пример 2. Продувают раствор из 100,0 r с(, -ацетамидокоричневой кислоты в 100 мл метанола, 81,5 мл воды и 37,0 г 50%-ного едкого натра с целью удаления кислорода. Затем при 50 С и под давлео лением 2,87 атм водорода впрыскивают каталитический раств эр, состоящий из 0,0368 r циклооктадиен-1,5-(1,2-бис-(0-анизилфенилфосфино)-этана) вЂ” родиевого тетрафторбората в 2 мл метанола через перегородку.

Гидрирование заканчивают после 9 ч в результате достигают оптическую чистоту 95-96%. Выделяют продукт из его натриевой соли добавлением

45,7 г 373-ного НС8. Получают 94,0 r

N-aueTHz 1 фенилаланина; f d„) +

+ 47,1О (с = 1 в 953-ном этаноле).

Пример 3. Осуществляют другие реакции гидрирования при примененни подоб ых к способам по примерам 1 и 2 процедур. Все гидрирования проведены с 0,05В-ными родиевыми концентрациями, в пересчете на вес гидрируемого олефина. Полученные результаты представлены в таблице.

Пример 4. 0,0181 r 1,2-бисвЂ(о-анизилэтилфосфино)-этана и

0,0139 r родий-(циклооктадиен-1,5)-ацетилацетоната растворяют в 5 мл

СНЗОН. Гидрируют и 1 r О(-ацетамидокоричной кислоты, 12,5 мл СН„ОН

8,96 мл NaOH, 3,5 мл Н О и б,55 мл вьпаеуказанного раствора катализатора при давлении 3,15 атм Н при 50 С.

Гидрирование завершают через 1/2 ч.

Полученная оптическая чистота 599 (0,785 r N-ацетил-L-фенилаланина и

0,250 г N-ацетил-D-фенилаланина).

Пример 5. 0,0099 г 1,2-бисвЂ(О-анизилциклогексилфэсфино)-этана и 0,0065 г родий-(циклооктадиенвЂ” 1,5)-ацетилацетоната растворяют в

2 мл СН ОН.

Гидрйруюг 1 r pC-ацетамидокоричной кислоты, 20 мл СН ОН и 0,5 мл указанного раствора катализатора при давлении 2,8 атм Н при 50 С. Гидрирование завершено через 1 ч. Полученная оптическая чистота (0,809 r N-ацетил-L-фенилаланина и

0,191 N-ацетил-D-фенилаланина).

Пример 6. 0,0109 г 1г2 бис-(о-анизил-(n-метоксифенил)-фосфино)-этана; 0,0065 r родий-(циклооктадиен-1,5)-ацетилацетоната растворяют в 2 мл СН ОН.

1). Гидрируют 1 r d-ацетамидокоричной кислоты, 20 мл СН ОН и 0,5 мл указанного раствора катализатора при давлении 2,8 атм Н при 25 С.

Гидрирование завершено через 3 ч. с оптической чистотой 85,73 (0,9285 г

N-ацетил-Ь-фенилаланина и 0,0715

N-ацетил-D-фенилаланина).

Пример 7 0 0114 r 1 2-бис(о-ани"èë-(м-хлорфенил)-фосфино)вЂ”

-этана и 0,0067 г родий-(циклооктадиен-1,5)-ацетилацетоната растворяют в 2 мл СН. ОН.

1) Гидрируют 1 г а -ацетамидокоричной кислоты, 25 мл СНЗОН и 0,46 мл указанного раствора катализатора при

D давлении 3, 15 атм Н при 50 С, Полученная оптическая чистота

96,7Ъ (0,9835 r N-ацетил-L-фенилаланина и 0,0165 r N-ацетил-D-фенилаланина).

131892

89,4

Мет анол 50

3,5

1,0

89,5

1,5

3,5

Метанол 50

90,9

4,0

3,5

Метанол 25

Ацетат-3-метокси-4-окси-с(.-ацетамидокоричной кислоты (в) 888 2- 50

-пропанол

92,8

0,7

3,5

Ацетат-3-метокси-4-окси-с(=ацетамидокоричной кислоты (в) 3,0

3,5

92,8

883 2-пропанол

88Ъ 2-пропа-. л с(.-Ацетамидокоричная кислота (в) 50

0,8

93 8 с4=Ацетамидокоричная кислота (в) но

883 2- 25

-пропанол

91,8

0,8

27,5 сС-Ацетамидокоричная кислота (в) 95,7

4,0

50% ме- 25 танол (с) с(.-Ацетамидокоричная кислота (в) 96,2

1,3

4,0

503 мета- 50 нол (c) +-Ацетамидокоричная кислота(В) 95,1

1i3

4,0

50% мета- 50 нол (с), -Ацетамидокоричная кислота (в) 2) Гидрируют 1 r Ы. -ацетамидокоричной кислоты, 8,9 мл NaOH, 12,5 мл

СНзОН, 3 мл Н О и 0,45 мл указанного раствора катализатора прй давлении 3, 15 атм Н при 50 С. Гидрирование завершено через 1,3 ч и полученная оптическая чистота 94,8В (0,974 r N-ацетил-L-фенилаланина и 0,026 r N-ацетил-D-фенилаланйна).

Пример 8. 0,0116 r 1,2-тис-(о-аниэил-(n-диметиламинофенил)-фосфино)-этана 0,0066 г родий-(цикАцетат-3-метокси-4-окси-Ыацетамидокоричной кислоты (а)

Ацетат-3-метокси-4-окси-И.-ацетамидокоричной кислоты (в) лооктадиен-l, 5) -ацетилацетоната раст воряют в 2 мл иэопропанола.

Гидрируют 1 r -ацетамидокоричной кислоты, 25 мл иэопропанола и 0,5 мл вышеуказан5 ного раствора катализатора при давлении водорода 3,15 атм при 50 С. Гидрирование завершено через 1/2 ч и полученная оптическая чистота 71,6% (0,858 г p N-ацетил-L-фенилаланина и 0,142 r

N-ацетил-0-фенилаланина) .

731892

Продолжение табл.. Исходные вещества

Растворитель

Температура оС

А бсолют- Время ное дав- реакление,атм ции, ч

%-ная оптическая чистота (сС ) г

25 27,0 1,0 95,5 -Ацетамидокоричная кислота (в) 50Ъ метанол (с) N-Лцетилиндолил- 4=ацетиламидоакриловая кислота (в) Метанол 50

4,0

0 75

93,5

П р и м е ч а н и е. а) катализатор нз примера 1; в) катализатор из примера 2; с) реакцию проводят в присутствии 0,95 эквивалентов едкого натра,в йересчете на присутствующую акриловую кислоту;

d) все оптические показания измерены без выделения разбавлением до получения объема сравнением с контролем, причем использован чистый N-ацетил-L-фенилаланин

2о (с(. j> + 47,5О (с=l в 95Ъ-ном этаноле);

N-ацетил-3-(4-окси-3-метоксифенил)-1.вЂ”

-аланинацетат; (aCj, + 40,8 (c=l в

СН ОН) и 3-(N-ацетилйндолил)-N-.àöåòèë-L-anazpv (с(.) + 35,1 (c=0,5 в CH OH) .

Формула изобретения осн

Составитель Ю.Ланицкий

Редактор Л.Герасимова Техред Н.Бабурка рр

Ко ектор Н. Григорук

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3257/58

Филиал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная,4

Способ получения оптических изомеров Р -замещенных- -ациламидопропионовых кислот общей формулы где R вЂ” фенил, 3-метокси-4-ацетоксифенил или N-ацетилиндолил, путем гидрирования водородом соответствующей Р -замещенной- с.-ациламидоакриловой кислоты в присутствии родиевого катализатора при 25-50 о т л ич а ю шийся тем, что, с целью повышения оптической чистоты, гидрирование проводят в присутствии родие30 вого катализатора, содержащего бисфосфиновой лиганд общей формулы

Р-СН -GH2-Ði

Я R где R вЂ” n-метоксифенил, и-диметиламинофенил, м-хлорфенил,циклогексил, зтил или фенил и давлении

2,8-27 атм.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Канады Ð 937573, кл. 260-314, опублик. 1973 (прототип).