Этиловые эфиры 2-(w-бромалкил-)циклопентанон-3-карбоновой кислоты в качестве исходных в синтезе биологически активных простагландинов или их аналогов и способ их получения

Этиловые эфиры 2-(w-бромалкил-)циклопентанон-3-карбоновой кислоты в качестве исходных в синтезе биологически активных простагландинов или их аналогов и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

"- и ": ее .,;„т

ОПИС ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<1,736579

Союз Советских

Сщиалистичесиих

Республик

Г

Ъ .г т фу

1„

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕПЬСТВУ (6г) Дополнительное к авт. саид-ву (22) Заявлено 08.12.78 (21) 2705886/23-04

151) М. Кл. з с присоединением заявки ¹

С 07 С 177/00

С 07 С 23/08

А 61 К 31/19

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (23) Приоритет (53) УДК 547. 514 ° .71.07(088.8) Опубликовано 1Ю982. Бюллетень № 34

Дата опубликования описания 19. 11. 82 (72). Авторы изобретения

В.А. Миронов, В.A.Äoìáðoâñêèé, Д.t0.Фонский и Т.Н.Гусева-Донская

Московский технологический институт мясной и молочной промьпапенности (71) Заявитель (54) ЭТИЛОВЫЕ ЭФИРЫ 2- (Ю-BPОNАЛKИЛ) -ЦИКЛОПЕНТАНОН. -3-КАРБОНОВОЙ-4-КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИСХОДНЫХ

В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

ИЛИ ИХ АНАЛОГОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 0 - (Скх)л Вг

СООС2Н6, Ъ

20

600буНф

О <СНД„ВГ дд и+ ав062К5

0 (002Н5 туг(Н ) Дг

СОО Н6 т В +

Изобретение относится к новым соединениям, являющимся исходными в синтезе простагландинов или их аналогов, конкретно к этиловым эфнрагл 2-(ы-бромалкил)-циклопентанон-3-карбоновых-1-кислот общей формулы где п 3,4,5,6 15 и способу их получения.

Известнгг два основных направления полного синтеза простагландинов:синтез по схеме Согеу (13 и синтез по1схеме Bagli (2 l. Недостатками выйеукаэанных методов являются многостадийность и низкий выход целевых .продуктов по методу Corey, а по глетоду Hagli - труднодоступность и сложность полученйя исходного вещества - 25

2-(карбоэтоксигексил)-циклопентен-2.

-он-1а и введение функциональной группы в положение 3 указанного кетона, нестабильность промежуточных продуктов, много стадийность и низкий выход целевых продуктов.

Целью изобретения является разработка нового способа получения новьх .исходных соединений для получения различных производных простагландинов, Цель достигается описываемыми зтиловыми эфирами 2-(м-бромалкил)циклопентанон-3-карбоновых-1-кислот формулы (1) и способом их получения, заключавшимся в том, что натриевое производное диэтилового эфира циклбпентанон-З-дикарбоновой-1,2-кислоты подвергают взаимодействию с 2-4 кратным избытком в,ы-дибромалкана при температуре от 15 до 50оC с последующим декарбоксилированием при нагревании в присутствии кислотного катализатора и этерификацией спиртом.

Общая схема синтеза:

736579

0 (СН, ÄB С н50Н 0 (СН24 — -юСООН Н COO C,Н5

Преимуществом новых ключевых сое- S динений для синтеза различных производных простагландина является сокращение схемы полного синтеза с 13 до

4 стадий и исключение из схемы труднодоступных и нестабильных нещестн. 10

Известно, что взаимодействие

cL,uo-дигалогеналканов общей формулы

g-(CH2)> -X, где Х - атом галогена с натриевыми производными Й-дикарбонильных соединений обычно при комнат-15 ных температурах, при наличии двух атомов водорода и при n=2-4 приводит к цйклическим продуктам, а при n=5 к продуктам конденсации по двум атомам галогена (23.

2О

При наличии н о -положении к карбонильной группе одного атома водорода в натриевом .производном В-дикарбонильного соединения процесс осуществляется н сторону образования продуктов конденсации по двум атомам галогена.

Особенностью описываемого способа получения этиловых эфиров 2-(w-бромалкил)-циклопентанон-3-карбоновой-1-кислоты является проведение процес са в таких условиях, при которых конденсация о,а -дигалогеналканов с натриевым производным диэтилового эфира циклопентанон-3-дикарбононой-1,2-кислоты проходит только по одному атому галогена.

Это достигается тем, что в начале реакции создают большой — 2-4-кратный избыток о,ы-дигалогеналкана и процесс ведут при температуре от 15 до 40

50 С в зависимости от применяемого

И,ш-дибромалкана.

Пример 1. Получение этилового эфира 2-(3-бромпропил)-циклопентанон-Ç-карбоновой-1-кислоты.

К натриеному производному диэтилового эфира циклопентанон-3-дикарбоновой-1,2-кислоты, полученному из

5 r (0,021 моль) диэтилового эфира циклопентанон-З-дикарбоновой-1,2-кис-5О лоты,0,521 г натрия (0,011 атом) и

20 мл абсолютного спирта,при температуре 15ОС приливают 18 r (0,084 моль) дибромпропана-1,3 и перемешивают рекционную массу в течение 8 ч при и же температуре. Отгоняют спирт, а остаток обрабатывают 80 мл холодной воды и экстрагируют эфиром (5 50 мл).

Полученный экстракт сушат сульфатом магния, эфир упаривают, а остаток <0 ???????????????????? ?????? ????????????????, ?????????????? ?????????????? ?? ??. ??????. 145-146oc>

2о (4, 6 r) смешивают с 22 мл 40%-ной бромистоводородной кислоты и кипятят 65 до прекращения выделения углекислого газа, затем н реакционную массу добавляют 30 мл бензола и упаривают под вакуумом водоструйного насоса:, к полученному остатку добавляют 4 мл спирта, 3 капли серной кислоты и 15 мп бензола; после чего смесь кипятят до прекращения отделения воды (3 ч); органический слой отделяют, промывают 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 20 мл воды, затем, экстрагируют эфирогл (5 ° 25 мл), сушат сульфатом магния и перегоняют полученный продукт, собирая фракцию с т.кин. 146-147 С/3 мм рт.ст.,2,43 г.

Выход 40Ъ, пн 1,4932.

Найдено, %: С 47,58; Н 6,37;

Br 28,77.

C qg И„, О,Вт.

Вычислено, Ъ: С 47,65; Н 6,13;

Br 28,88.

ИК-спектр — 4 (cM "): 1745 (с. „ )

Масс-спектр-(м/е): 277 (М+), 155

/ (C1g>Rr/, 82 (СООС2И >) .

Пример 2. Получение этилового эфира 2-(4-бромбутил)-циклопентанон-Ç-карбоновой-1-кислоты, К натриевому производному диэтило» ного эфира циклопентанон-3-дикарбоновой-1,2-кислоты, полученному из

10 r (0,044 моль) диэтилового эфира циклопентанон-3-дикарбоновой-1,2-кислоты, 1,042 г натрия (0,022 атом) и 40 мл абсолютного спирта, при температуре 20оС приливают 19 г (0,088 м) дибромбутана-1,4 и проводят всю дальнейшую обработку аналогичного примеру 1, полученный продукт перегоняют, отбирая фракцию с т.кип.

148-150OC/1 мм рт.ст. (6,38 r). Выход 50%, п2Н 4880.

Найдено, В: С 50,31; Н 7,14;

Вг 27,04.

С12И190 3 °

Вычислено, Ъ: С 49,48; Н 6,53;

Br 27,49, ИК-спектр-(см ") . 1743 (co Vco)

Масс-спектр-(м/е): 291 (M ): 155

/(СНг) Br/, 82 (COOC2Н ) .

Пример 3. Получение этилового эфира 2-(5-бромпентил)-циклопентанон-З-карбоновой-1-кислоты.

К натриевому производному диэтило.вого эфира циклопентанон-3-дикарбоно1вой-1,2-кислоты, полученному из 10 r (0,044 моль) диэтилового эфира циклопентанон-3-дикарбоновой-1;2-кислоты, 1,042 г натрия (0,022 атом) и 40 мл абсолютного спирта, при температуре

20-30 С приливают 20,24 r (0,088 моль) дибромпентана-1,5 и пронодят всю дальнейшую обработку аналогично примерам 1 и 2, полученный продукт пе736579

Формула изобретения

Составитель И. Федосеева

Редактор П.Горьксва Техред Ж.Кастелевич Корректор М. шароши

Заказ 8850/31 . Тираж 445 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 регоняют, собирая фракцию с т. кип.

157-158ОC/3 мм рт.ст. (7,37 г), Выход 55Ъ, п 1,4910.

Найдено, В: С 51,33; Н 7,09;

Br 25,92.

С Н „ОВг.

Вычислено, Ъ: С 51,14: Н 6,88; Br 26,33.

ИК-спектр- М (см""): 1745 (с.Мсд ).

Масс-спектр-(м/е) 305 (М ), 155 /(CH )s Br/, 82 (СООС Н ) .

Пример 4. Получение этилового эфира 2-(б-бромгексил)-циклспентанон-3-карбоновой-1-кислоты.

К натриевому производному диэтилового эфира циклопентанон-3-дикарбо- 15 новой-1,2-кислоты, полученному йз

20 r (0,088 моль) указанного эфира, 2,084 r натрия (0,044 атом) и 70 мл абсолютного спирта, при температуре

50ОC приливают 43 г (0,176 моль) 20 дибромгексана-1,6 и в результате описанной выае обработки (см.пример 1) получают 17 r продукта с т. кип.196197 C/3 мм рт.ст.. Выход 60%, n "

1,4850. 25

Найдено, Ъ: С 52,64; Н 7,04;

Br 25 °

С„,, Н О, Br, Вычислено, %: С 52,67; Н 7,21;

HK-спектр- М (см ): 1741 (с 1с, ) .

Масс-спектр-(м/е): 319 (М ), 155

/ (СН д) + В r /, 82 (СООС H +) . Спектр

ПМР (CCI4T 3, 96-4, 16 м.д. (M, 4Н,O-СН СН > СН -С=О); 3,23-3,30-3,37 м.д З5 (т.2Н,CH Rr); 1,08-2,99 м.д./м,17Н, (СН l) ÑHú | Ñ5H,) °

1. Этиловые эфиры 2-(-бромалкил)-циклопентанон-3-карбоновой-1-кислоты общей формулы где и 3,4,5,6 в качетсве исходных в синтезе биологически активных простагландинов или их аналогов.

2. Способ получения этиловых эфиров 2-(ьо-бромалкил)-циклопентанон-3-карбоновой-1-кислоты по п.1, о т— л и ч а ю ц и и с я тем, что натриевое производное диэтйлового эфира циклопентанон-З-дикарбоновой-1,2-кислоты подвергают взаимодействию с

2-4-кратным избытком aL,,ш-дибромалкана при температуре 15-50 С с.последующим декарбоксилированием при нагреваний в кислой среде и этерификацией спиртом и выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. E.J. Corey et al. Л total

Stereocontrolled synthesis of prostaglandinq E and F (d,1) 91,5675 (1969).

2. I.Т.Bagli et al "Total synthesis of 98,15Е-dihydroxy-prost-13-enoic acid", Tetr. Lett, 1966, 9 5, р. 465-470.