Способ получения 1-окси-4-аминоили 4- -замещенных адамантана

Способ получения 1-окси-4-аминоили 4- -замещенных адамантана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

. Х

" ол -.отека 1 г.;

Союз Советскид

СоцивйистйчеО ид

Республик

- .

1«) 740752 (61) Дополнительное к авт. саид-ву— (22) Заявлено 29.1277 (21) 2561018/23-04 с присоединением заявки ¹â€” (23) Приоритет—

Опубликовано 1506.80. б >ллетеиь 1 19 22

Дата опубликования описания 150680 (51)М, Хл.

С 07 С 91/14

С 07 С 89/00

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (53) УДХ 547. 435. .07 (088.8) (72} Авторы изобретения

М. И.Шмарьян, Н.В.Климова,Л.Н.Лаврова и Г.В.Пушкарь

Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСИ вЂ” 4 АМИН0ИЛИ 4-N-ЗАМЕЩЕННЫХ АДАМАНТАНА

Изббретение относится к получению

1,4-диэамещенных адамантана, а именно, к новому способу получения 1-окси-4-амино- или 4-Н-замещенных адамантана общей формулы

5 1 1 1 2 где R — водород

R — водород, метил,бутил, циклогексил, ацетил, бензоил или каждый из Н.1 и R <— — метил, либо Н.1 и R< вместе 15 образуют .пирролидил,пиперидил или 2-пирролидонил.

Эти соединения, как обладающие физиологической активностью, могут быть использованы в создании психо- 20 тропных, сердечно-сосудистых и противовирусных веществ, а также как полупродукты для синтеза биологически активных веществ, полимеров, красителей. 25

Известны способы получения некоторых 1,4-замещенных адамантана указанной выше общей формулы. Так, например, 1-окси-4-аминоадамантан получают многостадийным синтезом, включаю- 30 щим окисление адамантана 100%-ной азотной кислотой, оксимирование полученного 1-оксиадамантан-4-она и последующее восстановление оксима алюмогидридом лития (1).

Другой способ получения 1-окси-4-дизамещенных аминоадамантана предусматривает нагревание оксикетона при

130-160 С в муравьиной кислоте с избытком соответствующего формамида или муравьинокислых солей аминов.

Целевой продукт получают с выходом

70-80% (2).

Указанные способы многостадийны и, как правило, приводят к смеси продуктов и не являются универсальными,причем некоторые производные таким путем вообще не могут быть синтезированы.

Целью изобретения является упрощение процесса и создание одностадийного универсального способа получения

1-окси-4-амино- или 4-N-замещенных адамантана.

Поставленная цель достигается новым способом, в котором 1-о. ñè-4740752

-амино- или 4-N-замещенные адамантана общей формулы где Й,(— водород, водород, метил, бутил, циклогексил, ацетил, бензоил или каждый из R< и R< — метил, либо В,(и R2 вместе

О образуют пирролидил, пиперидил или 2-пирролидонил, получают окислением 4-аминоадамантана или соответствующего N- agezного смесью 50-70Ъ-ной азотной и 90100Ъ-ной серной кислот, взятых а мольном соотношении к 4-аминоадамантану, равном 3-6:20-50:1, и температуре

0-30 С, преимущественно при 10 С (реакция экзотермическая). B процессе 2О используют хлоргидрат 4-аминоадамантана или его И-замещенного производного. Процесс осуществлякт в течение

1-48 ч, в результате чего получают целевой 1-окси-4-аминоадамантан или соответствующее 4-И-замещенное производное с выходом 80-95Ъ высокой степени чистоты.

Предлагаемый способ получения 1- окси-4-аминоадамантана или его М-замещенных является универсальным, т. е. окислению можно подвергать любое производное 4-аминоадамантана: первичные, вторичные, третичные 35 амины с алифатическими, циклоалифатическими, ароматическими и гетероциклическими радикалами при атоме азота, а также ациламиноадамантаны.

Пример 1. Получение 1-окси-4-аминоадамантана (смесь стереоизомеров) .

K смеси 3 мл 65Ъ (О, 06 моль) азотной кислоты и 30 мл 100Ъ (0,5 моль) серной кислоты при перемешивании и

5-10ОС по" ò.å.ïåííî добавляют 2 r . (0,011 моль) хлоргидрата 2-аминоадамантана (мольное соотношение 6:50."1), перемешивают при 10 С 2 ч и выливают г а лед. Реакционную массу подщелачивают KOH до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом основание амина.

Экстракт сушат сульфатом магния, добавляют уголь, отфильтровывают, растворитель упаривают и получают 1,85 г

l-окси-4-аминоадамантана, выход

92,5Ъ, т.пл.268-272 С.

Найдено, Ъ: С 71,43; Н 9,92; 8 8,34.

Вйчислено,Ъ: С 71,80;Н ).0,25;

6О

Н 8,37.

Хлоргидрат, т.пл. ? 340"C.

Найдено,Ъ: С 17 38

С оН, N0 НС6

Вйчислено,Ъ: CC 17,48.

П о и м е О 2. Полую.ение l=окси

-4-И-бутиламиноадамантана lñìåñü стереоизомеров} .

К смеси 2 мл 65Ъ (0,04 моль) азотной кислоты и 20 мл 96Ъ (0,34 моль) серной кислоты пр« перемешивании и

10 С постепенно добавляют 1,35 r (0,006 моль) 4-И-бутиламиноадамантана (мо .:ьное соотношение 6:50:1), перем==-1ивают 3 ч,, на следующий день выливают на лед,- подщелачи-.=àþò )(аОН до щелочной реакции и экстрагируют эфиром продукт реакции. Экстракт сушат над щелочью, эфир отгоняют и получают 1,6 r 1-окси-4-бутиламиноадамантана, выход 95Ъ, т.пл.80-83С С (гептан). -. .айдено, Ъ: C 75, 51; Н 11, 29; и 6,31.

С„И, И0.

Вычислено, Ъ: С 75,28; Н 11,28;

Ii) 6 27.

Хлоргглдрат, т. пл. 283 — 2 80 С (разложение) .

Найдено,Ъ: С8 13,46

С Н N(.0 HC I

Вйчислено, -o: CI 13,75.

Пример 3. Получение 1-окси-4-диметилами ноадаман тана (смес ь стереоизомеров).

К смеси 3 мя 65"o- (0,06 моль) азотной кислоты и 30 мл (0,5 моль) 1003ной серной кислоты при псремешивании и 10--15 С постепенно добавляют 3 г (0,014 моль) хлоргидрата 4-диметиламиноадамантана (мольное соотношение

4:35:1), перемешивают 6 ч и выливают на лед. Реакционную массу насыщают бикарбоиаToì натрия и экстрагируют хлороформом 2,5 г 1-окси-4-диметиламиноадамантана, выход 92Ъ, т.пл.

87-9? С. Вещество идентично по температуре плавления и данным ИКспектра образцу заведомого 1-окси-4-диметиламиноадамантана.

Пример 4. Получение 1-окси-4-циклогексиламиноадамантанcL (смесь стереоизомерон), К перемешиваемой смеси 17 мл 96Ъ (0,3 моль) серной кислоты и 1,7 мл

70-о (0,035 мольj азотной кислоты при

5-10 С добавляют 2„5 г (0,01 моль) хлоргидрата 4-циклогексиламиноадамантана (мольное -.oo.".Hîûåíèe 30:3,5:1) и выдерживают при 20-25 C н течение

20 ч. Затем реакционную массу выливают на 80 г льда и выделяют основание

1-окси-4=циклогексиламиноадамантана обычным способом. Выход 1,9 г (масло)82, 3Ъ. = О, 3 (гептан: этилацетат:

;этанол: аммиак=5: 3: 1: 1) . Хлоргидрат, т,пл, 291-293 "С.

Найдено Ъ: CI 12 . 59

"- ь 28 ь

Вычислено, Ъ: C I 2, 84, Пример 5. Получение 1-окси4-(К-пирролидил) ацамантана (смесь стереоизомеров) .

74075?

Формула изобретения где R< — водор :

R> водор;-Гекс -... =: . л, бутил, цикло= ре ьнл р бензокл или

При перемешивании и 5-15 C к смеси 2 мл 65Ъ (0,04 моль) азотной кислоты и 20 мл (0,34 моль) концентрированной серной кислоты постепенно прибавляют 2,5 г (0,01 моль) хлоргидрата N-(4-адамантил) -пирролидина (мольное соотношение 4:34:1) и оставляют на ночь при комнатной температуре. На следующий день реакционную массу выливают на лед, насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом 1-окси-4-(N-пирролидил) адамантан, выход 2 г (87,5Ъ),т.пл.

122-125 С.

Найдено, t: С 75,59; Н 10,48;

N 6,57.

С„„Н Ю.

Вычислено,Ъ: С 75,97; Н 10,39;

N 6,32.

Хлоргидрат, т.пл. 273-275 С. о

Найдено,Ъ: CI 14,05

С., НÄ NO НС1

Вычислено, Ъ: CI 13,76.

Пример 6 .. Получение 1-окси.4-(N-пиперидил)адамантана (смесь стереоизомеров).

При перемешивании и 5-10 С к смеси

17 мл 96Ъ (0,3 моль) серной кислоты и 2,5 мл 7ОЪ (0, 05 моль) азотной кислоты добавляют постепенно 2,5 г (0,01 моль) хлоргидрата 4-(N-йиперидил) адамантана (мольное соотношение

30:5:1}, оставляют без охлаждения на

2 ч и выливают на лед. После подщелачивания и экстракции обычным способом выделяют 2 г 1-окси-4 †(N-пиперидил) адамантана, выход 86,9Ъ, т.пл. 98100 С (водный спирт), Rg= 0,44 (гептан:зтилацетат:этанол:аммиак=5:3:1:1).

Найдено,Ъ: С 76,24, Н 10,b0

N 5,85.

gQ

Вйчислено,Ъ: С 76,54; Н 10р71;

N 5,95.

Хлоргидрат, т.пл. 250-255 C.

Найдено,Ъ: CI 13,24.

С4 н No. Hc 45

Вйчислено,Ъ: CI 13р04, Пример 7. Получение 1-окси-4-ацетиламиноадамантана (смесь стереоизомеров).

Смесь 2 мл 65Ъ (0,04 моль} азотной 5() кислоты и 20 мл (0,34 моль) 96Ъ-ной серной кислоты охлаждают до 10 С и при этой температуре при перемешивании постепенно прибавляют 3 г (0,014 моль)

4-ацетиламиноадамантана (мольное соотношение 3:25:1) . Реакционную массу выдерживают при 10-15 С 1 ч и оставляют при комнатной температуре на ночь.

Реакционную массу выливают на лед, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают 2 г 1-окси-4-ацетиламиноадамантана, выход 61,5Ъ, т.пл.174-175ОС (ацетон) . 65

Найдено,Ъ: С 68,74; Н 9,28, N 6,75.

Cqz Н1 р NO

Вычислено, Ъ: С b9 91; Н 9, 15;

N 6,69.

II р и м е р 8. Получение )4-(1—

-оксиадамантил-4)-пирролидона-2 (смесь стереоизомеров).

При перемешивании и 5-10 С к смеси 2 мл 70Ъ (0,04 моль) азотной кислоты и 20 мл (0,34 моль) концентрированной серной кислоты постепенно добавляют 2,2 г (0,009 моль) N-(4-адамантил) -пирролидона-2 (мольное соотношение 4,5:40:l), перемешивают 2 ч и оставляют при комнатной температуре на 48 ч. Реакционную массу выливают на лед, экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт промывают насышенным раствором NaCI, сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают 1, 5 r N- (1-оксиадамантил-4)пирролидона-2, выход 62,6Ъ, т.пл. 125-) 35 C.

Найдено,Ъ: С 71,17 ; Н 8,96;

Ы 5,85

С„r<«NO.

ВычисленорЪ: С 71,45,; Н 8,99;

N 5,95.

Пример 9. Получение 1-окси-4-метиламиноадамантана.

К смеси 20 мл 96Ъ (0,34 моль) серной кислоты и 2 мл 70Ъ (0,04 моль) азотной кислоты при перемешивании и 2-5 С добавляют 1,8 г (0,085 коль) хлоргидрата 4-метиламиноадамантана (мольное соотношение 40:4:1), выдерживают 20 ч при 25-30 С и выливают

О на лед. После обычной обработки ггс"лучают 1,5 г основаиия 1-окси-4-с

-метиламиноадамантана, выход 87Ъ.

Основание перекристаллизовывают из гексана и сублимируют при 100 С/2 мм, т. пл. 130-136 С (смесь стереоизор ров) .

Найдено,Ъ: С 73,02; Н 10,41;

К 7,58.

С„ Н„ 1 О

Вычислено, Ъ: С 73, 2; Н 10, 56

7, 73. хлоргидрат, -..пл.,285-29". . (смес ь c". ереоизомеров) .

Найдено,-Ъ: CI 16,52.

С,ц Н р)БО ° НСХ

Вычислено,Ъ: CI 16„29, 1. Способ получения ..-окси-=4-амино- или 4-N-замешенных адамантана общей формулы

/40 752

Составитель Г.Анцион

Редактор Т. Девятко Техред Н. Бабурка Корректор Е,.Папп

Заказ 3143/27 Тираж 49". Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,- д.4/5

Филиал ППП Патент,. r.Ужгород,. ул.Проектная,.4 к аждый и з R4 и R — метил, либо В и R > вместе образуют пирролидил, пиперидил или 2-пирролидонил, отличающийся тем„ что, с целью упрощения процесса, 4-аминоадамантан или его N-замещенное производное обрабатывают смесью 90-.100%ной серной и 50-70%-ной азотной кислот при мольном соотношении азотной, серной кислоты и соответствующего аминоадамантана, равном 3-6:

20-50:1, и температуре 0-30 С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в процессе используют хлоргидрат 4-амине адаман (ана или его Я-замещенного производного.

3. Способ по п.1, о т л и ч — юшийся тем, что процесс проводят при ) 0ОC, Источники информации, принятые во внимание при зкспертнзе (3eXuk H.Х. и др. Нукавide

transfer reactions of пе adamantу1 са .с : — 11, Tetrahedron, 245369.5377 (1968) .

2. Лаврова JI.Н. и др. Некоторые аминоспирты ряда адамантана и их производные.-ЖОРХ, т.ХП, вып.11, с.2369-2374, 1976 (прототип).