Пилигетероядерные комплексы металлов с трис-(оксиметил)- аминометаном, проявляющие свойство торможения миграции лейкоцитов при аллергических заболеваниях, и способ их получения

Пилигетероядерные комплексы металлов с трис-(оксиметил)- аминометаном, проявляющие свойство торможения миграции лейкоцитов при аллергических заболеваниях, и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАИИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<,740790 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 2911.77 (21) 2547867/23-04 (51)Ж, Кл.

С 07 F 15/06

С 07 С 91/04

A 61 К 31/205 с присоединением заявки М

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) Приоритет (- З) УД((5 4 7, 2 5 7 (088. 8) Опубликовано 1506.80. Бюллетень М 22

Дата опубликования описания 1506.80 (72) Авторы изобретения

В.Н, Евреев, В.A. Адо, Л,А. Горячкина, Н.И. Демичева и Э.li. Трошанов

Ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт гигиены труда и профессиональных заболеваний

ANH СССР и Всесоюзный научно-исследовательский институт гигиены и токсикологии пестицидов, полимерных и пластических масс Министерства здравоохранения СССР (71) Заявители (54) ПОЛИГЕТЕРОЯДЕРНЫЕ КОМПЛЕКСЫ МЕТАЛЛОВ С ТРИС- (ОКСИМЕТИЛ)—

-АМИНОМЕТАНОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВО ТОРМОЖЕНИЯ МИГРАЦИИ

ЛЕЙКОЦИТОВ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, И СПОСОБ

ИХ,ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно полигетероядерным комплексам метал- . лов с трис-(оксиметил) -аминометаном (TPHC ) формулы 1

Ме(Со (NH

Fe + (m — 12) при n = 30 содержащиMH совместно кобальт (Г» ) и разно. родный по природе металл в соотношениях 2:1 или 3:1, проявляющим свойс сво торможения миграции лейко цитов при аллергических заболеваниях (химических профессиональных аллергодерматозах и аллергозах).

Известны близкие по структуре биядерныз соединения кобальта с диэтаноламином и 1, 3-диаминопропано- 20 лом

Coz (NH (CgH4O) y ) (NH (CzH40H) (С„Н40) ) (х) (1) и (2);

Со< (NH(С Н4О) )X 4HzO и

Со (NH(CzH40) ) (NH (CzH4OH) )Х» 25

» пН О (3) и (4); ,С ) < (НН(С Н40) ) (ИН СН СН(ОН) CHZ

ЫН,) (Х) и О, где Х вЂ” моноайион (5) . Соединения последнего типа проявляют свойство 30 торможения миграции лейкоцитов при некоторых аллергических заболеваниях ..

Предложенные комплексы улучшают указанное выше свойство известных соединений. Очи также положительно отличаются от изве=тных хелатов больш и устойчивостью в водных растворах и при физиологических.условиях, меньшей токсичностью для теплокровных

Цель изобретения — полигетероядерные комплексы металлов с ТРИС, совместно содержащие кобальт ()н ) и другой разнородный по природе металл в соотношениях 2: 1 или 3: 1, проявляющие свойство специфического торможения миграции лейкоцитов при химических профессиональных аллергодерматозах и аллергозах различного генеза.

Ук аз ан ные свойств а определяются новой химической структурой и составом полигс тероядерных комплексов металлов с ТРИС формулы (I) .

Способ получения соединений формулы I заключается в том, что кобальтиат Иа1Со (NH С (СН„О) (СН ОН) Я

5Н О подвергают взаимодействию с азотнокислой солью двух- или трехвалентного металла в соотношении 740790

2:1 или 3:1 в среде органического метанола, Для определения конфигурации указанных комплексов изучены реакции расщепления, электронные спектры и температурная зависимость магнитной восприимчивости.

В соответствии с полученными экспериментальными данными строение триядерных комплексов можно представИть формулами а-г и конфигурацию

:тетраядерных хелатов - формулами д и е. Сок ласно этим формулам, в мостИковых соединениях катионы Ме

3+ координируют по два или три хелата ,: Сб. (ИН С.(CHg О) (CHgOH) 7, которые участвуют в образовании связей с испОльзованием атомов кислорода (формулы в, г и е) или двух (формулы .а, 6 и д) анионов NH>C(CH>0)<(CH

NH C (СКЛОН) (СН О) < координируется с помощью четырех электронодонорных атомов.

Таким образом, предложенные полигетероядерные соединения являются представителями принципиально нового тнна мостиковых комплексов, у которых совместно содержатся кобальт(«1 ) и другие разнородные по природе ионы металлов Ме или Ne с поликислороднЫм координационным узлом, образующнмся в результате связей с лнгандомхелатом Со (ИН С (СН О) {СН ОН) )2 .

В литературе йзвестны полйядерные комплексы с центральными ионами одного металла.

В прикладном отношении соединения

Ме Со (МЦ(. "(СН 0) (СН ОН ) )„rnH О представляют интерес как средства для специфическоГо торможения миграции лейкоцитов при химических профессиональных аллерго-дерматозах и аллергозах.

В последнее время создан ряд специфических методов изучения повыыенной чувствительности эамедленно«о типа. Одним из наиболее перспект««вных методов изучения гиперчувствительности замедленного типа является реакция торможения миграции лейкоц««тов (РТМЛ), при которой сенсйбилиэированные лимфоциты в присутствии специфического аллергена выделяют медиатор, подавляющий миграцию иэ стеклянных капилляров клеток белой крови.

Установлено, что миграционная активность лейкоцитов, полученных иэ

) перитониального экссудата или иэ лимфатических узлов животных с гиперчувствительностью замедленного типа к какому-нибудь антигену, подавляется при добавлении в окружающую среду этого анти гена, что не наблюдается при внесении иных антигенов, а также в опытах с клетками от несенсибилизированных животных.

Этот феномен рассматривается как реакция гиперчувствительности замедленного типа ин витро. Сами мигрирующие клетки slBJIHE0TcII индикаторными клетками, лишенными иммунологической специфичности. Торможение миграции обусловлено действием вещества, выделяемого сенсибилизированными лимфоцитами при нх контакте со специфическим антигеном. Считается, что индикаторными клетками (в опытах с клетками перитониального эксудата) являются микрофаги.

Эту же роль могут выполнять лейкоЩ циты крови.

Для выяснения воэможности исполь зования полигетероядерных соединений Ме (Со (ИНЕС (СН О) (СН ОН) )I ) Н О в качестве средств специфического торможения миграции лейкоцитов был проведен следующий эксперимент.

Под наблюдением находилось 68 больных профессиональными дерматоз ами (цементная экзема, лекарственная аллергия - производство витамина

В,, аллергия при работе на электрохимических производствах и др) . и 10 человек контрольной группы. У 42 больных диагностирована экзема, у

26 - дерматит. По профессии больные

35 разделялись следующим образом: строители — 2б человек, гальваники — 18, медработники — 14, шахтеры — 10. У

9 больных отмечено распространение сыпи на кистях, предплечьях, лице, щее и груди. У двух больных была генерализованная форма высыпаний. У больных преобладали папулез— ные высыпания иногда сливаясь между собой и образуя очаги различной фор1ы и размеров . Среди больных было 19 мужчин и 49 женщин н возрасте от 19 до 52 лет. Заболевание раз— в ив алось, в ос нов ном, от 1 года до

4 -х лет. Кожные тесты были поставлены всем б8 больным. Ранние проявления„ профдерматозов схарактериз ов алис ь слабо выраженной эритемой, сухостью, выраженностью рисунка кожи, иногда зудом, гиперемией и отечностью, иногда появлением трещин в местах контакта с аллергеном. Для реализации тестирования ин витро использовались коньюгаты: комплексные соединения

Ni (Co(NH>C (СН ОН) (CH O) ) ), 12H>0Сг ICo (NH

60 Выраженность PTNJI у больйых изучали в момент псступления в клинику, в процессе лечения и в период выздоровления (для суждения о состоянии иммунологической реактивности) . Наибольшее торможение миграции лейкоци740790 тон переферическ ой крони наблюдалось у больных с генерализованной и острой формой поражений, что свидетельствует о связи между РТИЛ и степенью сенсибилизации организма.

B крови лиц контрольной (интактной) группы из 10 человек у одного

РТМЛ была сомнительной и у 9 — отрицательной. У больных, повтОрно о6следонанных после стихания острых клинических проявлений, отмечалось снижение интенсивности РТМЛ, У двух больных, наоборот, отмечалось усиление РТМЛ, что указывало на зависимость иммунного процесса не только от выраженности клинических изменений кожи, но и от вовлечения н него других органов и систем.

Комплексы типа Со2(МН(СтН40)2 ) (NH2CHgCH(0H) СН ИН ) (Х)3 Н20 в условиях эксперймейта оказалось мало чувствительными, соединения Co (NH (С.,Н,О), ) (NH (C2H40H) (С2Н,,О) ) 3X)y

Со (NH(CgH40) g ) Х 4HgH20 и|СорИН ! (С2Н40) ) (NH (С НЕОН) ) Х ° пН|0, где Х вЂ” моноанион, при физиологических условиях разлагаются.

Препараты Ni f:o(NH C {ОН ОН) {СН О) )

«12Н20 и Сг(Со (IA2C(СН ОН) (СН20 )2 12 Н О обладают выраженным сйецифическим тормозящим действием на миграцию лейкоцитов и могут быть использованы н качестве диагноститических средств при химических профессиональных аллерго-дерматозах и, аллергозах. Эти вещества положительно отличаются от известных комплексов кобальта с диэтаноламином и 1, 3диаминоиз опропанолом тем, что могут быть использованы при тестировании аллерго-дерматозов, вызванных не только соединениями кобальта, но и хрома или никеля, что существенно расширяет диапазон их применения.

Вторым преимуществом предложенных комплексов является более нысокая устойчивость н водных растворах и при физиологических условиях.

Третье преимущество — меньшая ток сичность для теплокровных животных, что важно для разработки на основе полигетероядерных комплексов специфических лечебных средств при аллергических заболеваниях химической этиологии.

Известен способ получения дву-— ядерных соединений кобальта с диэтаноламином и 1,3-диаминоизопропанолом фОРМУлы Co2(NH (С2 Н 0)2) (МН2СН2СН (ОН)

cH2NH21 (х)g н20, заключающийся в том, что соль кобальта (к ) подвергают взаимодействию с гетерохелатом

)Со (NH (С2Н40) 2) (NHZCH

«3Н20 Или (COZ (NH(C2H40) ) (NH2CH (О) СН2 NH2) ) (Х) 2 6Н20 или (Соy (NH (СгН40) 2)>(NH2CH СН (О) CH

Предложенный способ получения полигетероядерных комплексов металлов с ТРЕ1С заключается но взаимодействии кобальтиата На Со(ИН С(СНБО)2 (СН ОН)

«5 Н20 с азотнокислой солью двух- и. трехвалентных разнородных металлов н среде органического растворителя, например метанола в соотношениях 2:1 или 3;1 с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Способ получения предлагаемых соединений существенно отличается от известного способа тем, что взаимодействие кобальтиата Na)Co(NH2C (CH<0)"

«(СН20Н) )2 ) 5Н20 c coJIbKI металла про водят в соотношениях 2:1 или 3:1 в среде органического растворителя, Щ

В качестве солей металлов используют нитраты разнородных металлов.

О@ Синтезированные в результате предлагаемого способа полигетероядерные соединения представляют собой мел кок ри ст аллич ес ки е в ещес т в à, ycД» тойчивые на воздухе. При температуре около 100 С комплексы частично теряют кристаллизационную воду, свыше

220 С вещества разлагаются ° В

ЗО вакууме над СаС1 производное никеля { 11- ) обратимо отцепляет три молекулы воды, комплексы с медью ()1 ) и железом (щ ) теряют четыре и пять молекул соответственно.

Полигетероядерные хелаты растворяются в воде, практически не растворяются в спиртах и других органических растворителях. Значения рН миллимолярных растворов комплексов

АО при 20 С находятся ь пределах 9,5

10, 5. @елочная среда растворов обус ловлена протониронанием координированных атомов кислорода оксигрупп аминоспирта.

«15 Пример 1. Соединение .Ni (Со (ИН2С (СН20)2 (СН20Н) )2 1 2 Н20"

«1 г (О, 0025 моль) комплекса На) Со (NH 2 (CHg0)n С (СН ОН ) )2 2 5Н2 тщательно растертого в 4 мл метанола, обрабатывают раствором 0,35 г, (О, 00125 моль) соли Ni (ИО ), 6Н О в 7 мл метанола. Спустя 15 мин начинают появляться синефиолетовые кристаллы. Смесь перемешивают и выдерживают в течение суток. Вещество на фильтре промывают зтанолом и эфиром. Выход 30 о.

Найдено,Ъ: Со 13,71; 13,80

6|18. Со2С,ьН ьН40„ - 12Н20.

Вычислено, Ъ: Со 13,56, N 6,44.

Пример 2. Соединение С и)Со (ИНЕС(СН20Н) (СН О), ) ) 14Н О получено при взаимодействии комплекса

) Na (Со (ИН2С (CH20H) (СН20) )2 ) - 5H O

65 с азотнокислой медью (я ) в соотно740790 шении 2:1 в метаноле, Смесь тщательно перемешивают и выдерживают в эксикаторе над метанолом в течение суток. Мелкокристаллическое вещество зелено-коричневого цвета промывают метанолом и эфиром. Выход 45%.

Найдено,Ъ: Си 6,88; 6,75; Со 12,86

12,98р С 20,90, Н 6,85; N 6,01.

Си С02С 6Й96 И 04 14 Н20

Вычислено, Ъ: Си 6,98; Со 12,95;

С 21,12; Н 7,09; N 6,16.

Пример 3. Соединение Zn 1СО (NH2C (CKZOH) (СН20) )2 3 ° 12Н20 получено аналогичйо с исйользованием соли Еп (NO>) < 6Н20. Через 10-15мин после смешивания начинают ноявляться кристаллы светло-синего цвета. Смесь I 5 перемешивают и выдерживают над метанолом в течение суток. Вещество промывают метанолом и эфиром. Выход 50%.

Найдено,Ъг Со 13,43; 23,48;

N 6,24. zo

ZnCo>C

Вычислено,1: Со 13,46 N 6 40.

Пример 4. Соединение

cd)co (ин 2с (сн20н) (сн20)2 )23 14н20 получено аналогично с использованием

25 соли Cd (И01)2 ° 4Н20 . Через 10-15 Мин после смешив ания начинают . по являться синие кристаллы, Вещество промывают метанолом и эфиром. Выход 50%.

Найдено,Ъ: Со 12,40; 12,35р

СйСо < ьНЗ, 40„ 14Н20

Вычислено,%:" Со 12, 30; N 5,84.

Пример 5. Соедйнение

FeQCo(NH>C (СН ОН) (СЛ20 )2). 12 Н20 получено при взаимодействии комплекса Na)Co(NH

Смесь перемешивают метанолом и эфиром. Выход 50Ъ.

Найдено,Ъ: Со 15,10у 15,21;

N 6,93.

Гесо ЪНяИЬО4З 12Н О 45 Вычислено, Ъ: Со 15,20;N 7,22.

Пример 6. Соединение

Cr (Со (ИНЕС(СН2ОН) (CH20) )23 12Н20 получено аналогично с использованием соли Cr (NO) 9H

Выход 60Ъ. Найдено,%: Cr 4,61; 4,74;

Со 15,21; 15,34; С 24,97; 24,98;

Н 6,51; N 7,58.

CrCog «24Н 4Ыь 018 ° 1 2Н2 О.

Вычислено, Ъ: Cr 4, 48; Со 15, 25;

С 24ю85; Н 6,78; N 7,26.

Формула изобретения

1. Полигетероядерные комплексы металлов с трис-(оксиметил) -аминометаном формулы:I

MejCo(NH2C(CH O) (CH<0H) )z)Äm Н О, где Ме — Си, Cd (m = 14), Ni, Zn + (в = 12) при п = 2; Cr или .)+

Fe (m = 12) при n — 3, проявляющие свойство торможения миграции лейкоцитов при аллергических заболеваниях.

2. Способ получения соединений по п. 1, отличающийсятем, что кобальтиат Na Co(ИН. «(СН О) (СН20Н) )>3 ° 5Н20 подвергают взаимодействию с азотнокислой солью друх-или трехвалентного металла в соотношении 2:1 или 3:1 в среде ор-. ганического метанола, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе„

1. Евреев В.Н. и др. Синтез и свойства бисдиэтаноламиновых комплексов Со, ЖНХ, 20, 1975, С 986.

2. Авторское свидетельство СССР

Р 313431, кл. С 07 С 91/04, 1969.

3. Евреев В.Н, и др. Синтез и электронные спектры поглощения комплексных соединений Со с диэтаноламином, ЖНХ, 18,1973, с 739.

4, Авторское свидетельство СССР

Р 558923, кл. С 07 С 91/04, 1975.

5. Евреев В.Н. и др.Спектрохимическое исследование кобальтиатов с аминоизобутилглицерином, ЖНХ, 22, 1977 с. 1580, 740790 пй, Составитель О, Смирнова

Редактор Л. Новожилова Техред И.Лсталощ Корректор Г. Решетник

Эаказ 31 45/29 Тираж 495 Подпи с но е

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП - Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4