Способ получения производных октагидропиридоиндолилбензазепинов или их солей

Способ получения производных октагидропиридоиндолилбензазепинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е „„741?98

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Советскнх

Соцналнстннесеа

Респубпнк

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к .патенту (22) Заявлено 21.01.74 (21) 1990060/23-04 (51) М. Кл, (32) 22.01.73

06.12.73 (331 США (23) Приоритет (З1) 325352; 422616

С 07 О 471/08

Гасударственный ианитвт

СССР во делан изоврвтений и аткрытий

Опубликовано 15.06.80, Бюллетень № 22 (53) УДК 547.828. .07 (088.8) Дата опубликования описания 150680 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чарльз Девитт Адамс и Джоел Джильберт Бергер (США) Иностранная фирма

"Зндо Лабораториз Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ОКТАГИДРОПИРИДОИНДОЛИЛБЕНЗАЗЕПИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1О

Изобретение относится к способу получения новых производных октагидропиридонндолилбензазепинов, которые обладают высокой биологической активностью н могут найти примекение в фармацевтической промышленности.

В литературе известны биологически активные производные октагидропиридоиндолнлбензазепинов общей формулы

I где R — С1 — Ст — алкил с нормальной или разветвленной цепью.

Эти соединения получают восстановлением соответствующих гексагидропроизводных нат- 20 . рием в смеси тетрагидрофурана и жидкого аммиака или цинком в соляной кислоте, при этом атомы водорода в 4 а и 14 а положениях имеют цис-конфигурацию, В то же время в литературе отсутствуют сведения о производных октапщропиридоиндолилбензазенинов общей формулы 1 где R< — незамещенный или замещенный метилом, метоксигруппой или хлором . бензил, фенетил, 3-феиилпропнл, замещенный хлором, бромом или метоксигрупной, фурфурил, "-тенил, Ст — Св- алкин, циклопропил, С4-С

-циклоалкнлметил (метилциклопропнл)-метил, экзо-7-норкарилметнл, (4-метилбицикло 12.2.2) окт-1-ил) -метил, (бицикло (2.2. т 3 гент-2-ил} -метил-1- адамантилметил или 2-адамантилметил,, атомы водорода в положекии 4а и

3 74

14а имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другуСогласно изобретению предлагаемый способ получения производных октагидропиридоиндолилбензаэепинов общей формулы 1 или их солей заключается в том, что гексагидропиридоиндо лилбензазепин общей формулы II

32

»

1 где Яз — R>, или — СΠ— Вз, где Яз — фенил, хлорфенил, метилфенил, метоксифенил, бензил, фенетил, фенетил, замещенный хлором, бромом

>или метоксигруппой, 2-фурил; 2-тиенил, водород, С,— C4 — алкил, Сз -С4-алкенил, стирил, стирил, замещенный хлором, бромом или

\ метоксигруппой Сэ — С», — циклоалкил, метилциклопропил, С,— ф— циклоалкенил, С вЂ” Ст— циклоалкадиенил, 2,3-диметилциклопроп-2-ен-1ил, экзо-7-иорк арил, 4-метилбицикло (2.2.2) окт-1-ил, бицикло (2.2.1) гепт-2-ил, 4-метилбицикло (2.2.2) октен-1-ил, бицикло (2.2.1) -гепт-2-ен-s-ил, 1-адамантил или 2-адамантил, подвергают восстановлению комплексным соединением гидрида бора и тетрагидрофурана с последующей обработкой реакционной массы минеральной кислотой, например, соляной и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Восстановление гексагидропроиэвоштых общей формулы II до октагидросоединений лучше всего протекает при четырех- или пятикратном избытке комплекса гидрид боратетрагидрофуран при такой низкой температуре, как 0 С, или такой высокой, как температура кипения тетрагидрофурана с обратным холодильником. Восстановительную способность реагента гидрид бора — тетрагидрофурана можно дополнительно усилить при разбавлении высококипящим эфиром, например» диглимом, что дает возможность проводить реакцию при более высокой температуре, обычно не выше 100110 С. Затем реакционную смесь подкисляют примерно 4-10 М соляной кислотой, нагретой до 100 С, реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют едким натром, Продукт можно выделить обычным способом, включая экстракцию, выпаривание с последующей экстракцией, превращением в соль и т. д.

Примерами фармацевтически приемлемых кислот, которые можно применять для получения солей в соответствии с изобретением, являются соляная, бромистоводородная, серная, 1798 4 сулъфаминовая, фосфорная, азотнзя. малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, лимонная, памоиновая, янтарная, метзнсульфокислота, 1,2° этандисульфокислота, уксусная, пропионовая

Винная, салициловая, глюконовая, молочная, яблочная, миндальная, коричная, цитраконовая, аспергиновая, стеариновая, итаконовая, гликоле- „ вая, пара-аминобензойная, глютаминовая кислоты и п-толуолсульфокислота.

10 Все соедииения формулы 1 имеют, по крайней мере, два асимметрических центра s результате восстановления двойной связи в положении 4а, 14а в транс-конденсированную систему.

Изобретение включает рацемат, а также индивидуальные энантомеры, Кроме того, если заместитель в 3-положении включает группу, способную существовать в стереоизомерной форме, то все получаемые диастереизомеры также охватываются изобретением.

Пример 1. /+/-транс-1,23,4,4а,8,9,14а-Октагидро-3-метил-пирндо (4,3 : 2,3) -индол (1 7-аЬ) /1/ бенэазепин.

Раствор 4,76 r 1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидро-3-метилпиридин (4,3 : 2,3) индол (1,7 — аЬ) (1) бенэ>5 аэепина в 50 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям при перемешивании к 1 н. раствору гидрида бора в тетрагидрофуране (42 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота

5 ч, затем охлаждают льдом и смешивают с

20 мл б н. соляной кислоты. Эту смесь перегоняют, замещая время от времени удаляемую жидкость диоксаном. Затем смесь нагревают с обратным холодильником при 91 С 1 ч с дополнительным количеством 6 н. соляной кислоты, охлаждают до 70 С, подщелачивают гидроокисью натрия и выпаривают в вакууме. Полутвердый остаток обрабатывают водой и хлороформом и хлороформный слой обрабатывают дополнительно до получения 1,50 r твердого продукта с т, пл. 128-131 . Из маточного раствора дополнительно получают некоторое количество продукта с т. пл. 129,5-130,5 С. После кристаллизации из эфира т. пл. повысилась до 132-134 С; УФ

45 спектр: А макс 279,5 нм /1оу6 4,13/ (в метаноле) .

При восстановлении 1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидро-3- метилпирид (4, 3 :2,3) индол (1,7-аЬ) (1) бензазепина натрием в жидком аммиаке получают известное /+/-цис-октагидросоединение с т, пл. 120-122 С; А, 287 нм /loge 4,08/ (в метаноле) .

/+/-транс-1, 2, 4, 4а, 8, 9, 14а-Октагидро3-метил-пиридо(4,3 : 23)индол(1,7-аЬ) (1)

55 путем при восстановительном расщеплении 3метоксиметилгексатидро- оединения.

А. Смесь 2,74 r (0,01 моль) 1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропирид (4,3 :2,3) индол (1,7 — аЬ) (1) из бензола получают свободный 1, 2, 3, 4, 8,9гексагидропиридо(4, 3 :2,3) индол (1,7-аЬ) (1) бензазепин.

Б. К раствору 16,4 г 1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропиридо (4, 3 : 2,3) индол (1,7 ab) (1) бензазепина в 500 мл дихлорметана добавляют

7,3 г хлористого циклопропанкарбонила, а затем по каплям добавляют 10 мл триэтиламина.

После протекания умеренно экзотермической реакции реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь промывают 1 н. соляной кислотой и водой и сушат безводным карбонатом натрия.

После выпаривания досуха получают сырой 3(циклопропилкарбонил)-1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропирпдо (4, 3 : 2,3) индол (1,7 — аЬ) (1) бензазепнн в виде стекловидного продукта После перекристаллизации из этанола чистый продукт плавится при 154-156 С.

Раствор 8,6 r этого продукта в 120 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют к суспензии 2,3 г ачюмогидрида лития в 180 мл тетрагидрофурана. Эту смесь вначале нагревают с обратным холодильником 1ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего разлагают обычным способом.

После отделения фильтрованием неорганических солей фильтрат сушат безводным карбонатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси 1:1 этилгцетата и бензола и хроматографируют на колонке 14х2,2 см основной окиси алюминия, активность 1. Элюат выпаривают досуха и остаточное масло растворяют в абсолютном спирте, раствор насыщают этанольным раствором хлористого водорода и снова, выпаривают досуха. После перекристаллизации остатка из ацетона получают гидрохлорид 3-циклопропилметил-1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропиридо (4, 3 :2,3) индол (1.7 — ab) (1) бензазепина, т. пл. 267 С.

В. Раствор 9,25 г свободного основания, указанного выше гексагидросоединения, в

75 мл тетрагидрофуран восстанавливают 100 мл

1 М раствор гидрида бора в тетрагидрофуране, как описано в примере 1. Целевой продукт весит 4,43 г и имеет т. пл. 152,5-155 С; УФсйектр: /, 281 нм /log) 4 10/ (в метаноле).

Хлористоводородная соль плавится при 273276 С.

При восстановлении 3-(циклопропилметил).

-1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропиридо(4, 3:2,3) индол(1,7 — ab) (1)бензазепина натрием в жидком аммиаке получают /+/-шю-продукт, гидрохлорид которого имеет т. гн. 241-243 С: УФ-спектр

Лмакс 285 нм /logE 4,10/ (в метаноле).

Установлено, что два указанных выше октагидросоединения имеют разные величины Rf в системе «ромато;рафии в тонком слое с приме5 741798 & ейзазепина и 65 мл безводного бенэола кипятят до образования раствора. К теплому раствору добавляют триэтиламин (10,5 мл, 0075 моль), а затем по каплям добавляют 2,0 мл (0,026 моль) хлорметилметилового эфира. Полученную смесь нагревают 15 мин с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. После выпаривания фильтрата получают 3,05 r масла желтого цвета, которое, как показывает инфракрасная спект-10 роскопия, не содержит N H-группы.

Б. Продукт предыдущей стадии (3,0 r, 0,01 моль) в 50 мл свеже-очищенного тетрагидрофурана по каплям при перемешивании добавляют в атмосфере азота к 75 мл 1 М раствора 15 гидрида бора в тетрагидрофуране, Полученную смесь нагревают с обратным холодильником

26 ч, затем охлаждают на льду и тщательно разлагают 50 мл 5,5 н. соляной кислоты. При лерегонке удаляют примерно 30 мл жидкости и эо добавляют 50 мл ледяной уксусной кислоты

:для растворения образовавшегося осадка. Раствор нагревают с обратным холодильником 1 ч, охлаждают до 55-50 С и подщелачивают 50%ным раствором едкого патра. Продукт выделяют?5 при экстракции эфиром, испарении растворителя и хроматографии раствора его в бензоле на колонке с основной окисью алюминия активности 1. Чистый продукт плавится при 136138 С и идентичен с продуктом, приготовлен. ным первым способом этого примера.

Пример 2. /++/-транс-3-(Циклопропилметил)-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14-оксагидропиридо (4, 3 :2,3) индол (1,7 — ab) (1) бензазепин.

А. Смесь 24,6 г N-аминоиминобензил-5-амино-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b,f) азепина и 14,8г гидрохлорида 4-пиперидина в 250 мл этаноча нагревают на паровой бане 15 мин, а затем охлаждают и добавляют раствор 20 г концентрированной серной кислоты в 250 мл этанола.

Полученную смесь снова нагревают на паровой бане 40 мин, полученный раствор охлаждают, подщелачивают аммиаком и разбавляют 1 л воды. Выделенный сырой полутвердый продукт переносят в эфир и водный маточный раствор экстрагируют дополнительными порциями эфира.

Объединенные эфирные экстракты концентрируют до 500 мл и обрабатывают в атмосфере азота при энергичном перемешивании 50 мл

5 н. соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и 1 н. соляной кислотой и сушат в вакууме при

100 С. Получают гидрохлорид 1, 2, 3; 4, 8,9-гексагидропирид (4, 3 :2,3) индол (1,7 -ab) (1) бензазепина с т. пл. 309 С; эта соль очень мало растворима в воде. После растворения этой соли в водной уксусной кислоте и под целачивания аммиаком отфильтровывают сырой продукт, из которого после псрекристаллизации

7 741798 нением в качестве растворителя смеси хлороформ:бутанол::28%-ный водный аммиак, 96:10:5 по объему соответственно.

Пример 3. /+/-транс -3-(Циклопропилметил)-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо- (4, 3 :2,3) индол (1,7 — ab) (1) беизазепин (восстановление в одну стадию).

Раствор 100 r 3- (циклопропилкарбонил)-1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропиридо (4, 3 :23) индол (1,7-abl (1) бензазепина в 500,мл тетра- lo гидрофурана добавляют в течение примерно 30 мин к 946 мл 1 М раствора гидрида бора в тетрагидрофуране. Полученный раствор выдерживают в. течение 72 ч, а затем добавляют к нему раствор 50 мл концентрированной 15 соляной кислоты в 100 мл воды и смесь перегоняют до достижения температуры в перегонной колбе 100 C. Оставшийся продукт охлаждают и разбавляют 200 мл воды и 75 мл

50%-ного раствора гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют хлористым метиленом и выделяют в виде кристаллов после обработки ацетоном остатка, полученного после отгонки хлористого метилена. Выход 50,3 r, т. пл. 146-151 C. После перекристаллизации из смеси метанола и хлоро- э5 форма 9:1 по объему температура плавления повышается до 153-155 С.

Образец этого продукта превращают в мазио лат (метансульфонат} с т. пл. 227-232 С.

Пример 4. /g/-транс-З-Этил-1, 2, 3, 4, 3ц

4а, 8, 9, 14à-октагидропиридо(4, 3 : 2,3) индол (1,7 — аЬ) (1) бензазепин.

К смеси 9,0. r N-нитрозоиминднбензила, 124 r 1-ацетил-4-пиперидон и 13.0 г цинковой 35 пыли в 75 мл абсолютного спирта по каплям добавляют 24 мл ледяной уксусной кислоты при непрерывном перемешивании и периодическом охлаждении, поддерживая постоянную температуру 20-25 С. Через 6 ч непрореагировавший цинк отфильтровывают и маточный раствор выпаривают почти досуха. После экстракции остатка бензолом экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия и удаляют растворитель 4 перегонкой. Остаток желтовато-коричневого цвета растворяют в 50 мл этанола, обрабаты-. вают раствором 8 мл концентрированной серной кислоты в 50 мл этанола и нагревают на паровой бане в течение примерно 10 мин.

При выливанин реакционной массы в холодную воду выделяется смола. После декантацин воды смолу растворяют в этилацетате, раствор промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сУшат сУльфатом натРия. После испарения растворителя получают твердым продукт ,желтовато-белого цвета, из которого после кристаллизации из ацетона получают 3-ацетил-1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропнридо (4, 3 :2,3) индол (1,7-аЬ) (1)бензазепин в виде твердого вещества белого цвета с т. пл.193-196 С.

Это 3-ацетилсоединение восстанавливают гидридом бора в тетЬагидрофуране, как описано в примере 3. Целевое соединение выделяют с выходом 36% в виде его хлористоводородной соли с т. пл. 258-260 С (разложение); УФспектр: il с 276 нм /log6 4,11/ (в метаноле).

То же соединение можно получить при восстановлении 3-ацетилсоединения в более жестких условиях следующим способом.

Теплый раствор 3-ацетилсоединения (11,53 г

0,0365 моль) в 300 мл днглима быстро по каплям добавляют к смеси 250 мл диглима и 150 мл 1 М раствора гидрида бора в тетрагидрофуране Эту смесь нагревают при перемешивании в течение 12 ч при 100 С в атмосфе0 ре азота. Затем ее охлаждают до 20 С, разлагают 75 мл 10 н. соляной кислоты и нагрева- . о ют с обратным холодильником 1 ч при 90 С.

После охлаждения до 60 С смесь подщелачивают 100 мл 50%-ного раствора едкого кали, концентрируют в вакууме и зкстрагируют хлороформом. Из экстракта получают 3-этилсоединение с выходом 67%.

Пример 5. /+/-транс-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагндро-3-изобутилпиридо (4, 3 : 2,3)индол (1,7-аЬ) (1)бензазепин.

1, 2, 3, 4, 8, 9-Гексагидро-3-изобутилпиридо (4, 3 : 2,3) индол (1,7-ab) (1 ) бензазепин с т. пл, 122-124 С получают при реакции

1,;2, 3, 4, 8, 9-гексагццропиридо(4, 3 :2,3 ) индол (1.7 — аЬ) (1)бензазепина с хлористым изобутиролом. Этот амид восстанавливают комплексом гидрнд бора-тетрагидрофуран в диглиме, как описано выше, в качестве другого способа восстановления 3-ацетилсоединения до получения 3-этилсоединения примера 3.

Целевое соединение выделяют в форме гидрохлорида с т. пл. 286-289 С (разложение) .

Пример 6, /+/-транс-3-Бенэил-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо (4, 3 : 2,3). индол (1,7-аЬ) (1) бензазепин.

При конденсации N-нитрозоиминодибензила с 1-бензил-4-пиперидоном в условиях, описанных в примере 4 для конденсации 1-ацетил-4-пиперидина, получают З-бензил-1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропиридо (4 . 3 : 2,3) индол (1,7-ab) (1)бензазепин гидрохлорид, т. пл, 200 С. При восстановлении свободного основания комплексом гндрид бора-тетрагидрофуран в диглиме в уело. виях второго способа, описанного в примере 4 для восстановления 3-ацетилпроизводного,. получают с выходом 84% целевое соединение, которое выделяют в виде гидрохлорида с т. пл. 210-212 С (разложение). Свободное основание получают при обработке пщрохлори1,2,3, 4, 4а, 8, 9, 14а октагидропиридо

Продукт выделяют и очищают несколькими 25 (4, 3 : 2,3)и,щол (1,7 — ЯЬ) (1) бензазе стадиями экстракции и перекристаллиэации, /e/-транс-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октаги т. пл. 186-187 С. -3-фенил-пиридо (4, 3 . 2,3)индол (E,7 -аЬ) (l

Описанными выше способами можно получгть бенэазепин, т. пл. 270 С (разложение); следующие соединения формулы 1: /+/-транс-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагид гидрохлорид /+/-транс-3-циклогексилметил- -3- (3-фенилпропил) -пиридо (4, 3 .2,3) индол

-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-оксагидропиридо (1,7 — ab) (1)бенэаэепин; (4, 3 : 2,3)индол (1,7 — ав ) (1) бензазепина, /g/-транс- 1, 2. 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-окта т. пл, 180 С (раэложение); -3-(2-тенил)-пиридо(4 . 3 : 2,3)индол (1.7— гидрохлорид/+/-транс-3-циклопентилметил- бензазепин;

-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо /g/-транс- 1,2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагид (4, 3 : 2,3)индол (1,7 — вЬ) (1)бензазепина, -3-пентилпиридо (4, 3 : 2,3) индол (1,7 — аЬ) т. пл. 263 С (раэложение); бенэазепин: гидРохлоРид/+/-тРанс-3-циклопРопил-1, 2, 3, /g/-транс-1 2 3, 4, 4а, 8 9, 14а-октаги

4, 4а, 8, 9, 14а-октагидРопиРидо (4, 3 : 2,3) ин- -3-неопентилпиридо(4, 3 : 2 3)индол (1,7 дол(1,7 — аЬ) (1)бензазепина, т. пл. 195 С (раз- б н ложение) . /+/-транс-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагид гидрохлорид/+/-транс-3- (1-адамантилметил) - -3- ((2-метилциклопропил) -метил) пирндо

-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо (4, 3 : 2,3) индол (1,7 — ab) (1) бенэазепин; (4, 3 . 2,3)индол (E,7 — аЬ) (1)бенэаэепина, о т. пл. 195-196 С (разложение); 45 Ф ормула иэ обретения гидрохлорип/т/-транс-3- (2-адамантилметил)-1,2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо (4, 3 :2,3) индол (1,7 — аЬ) (1) бенэазепина, т. пл. 169-176 С; гидрохлорид/+/-транс-3- (цис-2,3-диметилциклопропил) -метил (4, 3 : :23) индол (1,7 — аЬ) (1)

Н бензазепина; гидрохлорид/1/-транс-l, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, Н

14а -октагидро-3- ((4-метилдицикло (2,2,2) окт- .г М

-1-ил) метил) пиридо (4 3 : 2,3) индол (1,7 — вЬ) (1) 1 бензазе пина; гидрохлорид/ /-транс- 1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидро-3- ((1-метилциклопропил) -метил)1 тмридо(4, 3 : 2,3)индол (1,7 — вЬ) (1)бензазепина;

Способ получения производных октагидропиридоиндолилбенэазепинов общей формулы . Я1 где Я, — незамещенный или замещенный мети лом, метоксигруппой или хлором

9 74179 да, растворенного в метаноле, безводным аммиаком. Свободное основание плавится при 146148 С; УФ-спектр: А к 279 нм /1оц С 4,13/ (в метаноле).

Приме р 7. /+/ транс 1, 2, 3, 4, 5а.

8, 9, 14а-Октагидро-3- (экзо-7-норкарилметил) пиридо (4, 3 :2,3) индол (1,7 — аЬ) (1) бенэазепин.

Раствор 7 05 г (О 0178 моль) 1, 2, 3, 4, 8,9гексагидро-3- (экэо-7-норкарилкарбонил) пиридо (4, 3 : 2,3)индол (1,7-аЬ) (1)бензаэепина, полу- 10 ченного из 1, 2, 3, 4, 8, 9-гексагидропиридо (4, 3 : 23)индол (1,7 — ab) (1)бенэазепина и хлористого (экэо-7-норкарил) -карбонила, и

100 мл диглима по каплям добавляют в атмосфере азота при перемешивании к смеси 100 мл

1 М раствора гидрида бора в тетрагидрофуране и 400 мл диглима. Смесь нагревают при 110 С

23 ч, а затем охлаждают примерно до 20 С.

После добавления 75 мл 10 н. соляной кислоты смесь нагревают с обратным холодильником 1 ч 20 при 100 С, затем охлаждают примерно до 60 С и подщелачивают 100 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия.

8 10 гидрохлорид/+/-транс-3- ((дщикло (2.2.2) гепт-2-ил)-метил)-1, 2, 3, 4а, 8 9, 14а-октагидрои ридо (4, 3 : 2 З) индол (1,7 — вЬ): (1) бенэазепина; гидрохлорид/S/-транс-3 -фурфурил-1, 2, 3, 4,, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо (4, 3 : 2,3)индол (1,7-аЬ) (1) бензазепина; гидрохлорид/ /транс-3- (4-хлорбензил) -1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо (4,3 : 2,3) индол (1,7 — ab) (1) бензазепина; гидрохлорид//+/-транс-3- (2-метоксибензил)-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо (4, 3 : 2,31индол (1,7 — аЬ) (1) бензазепина; гидрохлорид/+/-транс-3- ((2-хлорфенил) -пропил)-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо (4, 3 : 2,3) индол (1,7 — аЬ) (1) бенэаэепина; гидрохлорид/+/-транс-3- (3- (4-бромфенил) -про пил)-1, 2, 3, 4, 4а, 8, 9, 14а-октагидропиридо (4, 3 : 2,3.) индол (1,7 — ab) (1) бенэазепина; гидрохлорид/+/-транс-1, 2, 3, 4, 4а,8, 9, 14а-октагидро-3-(3-(3-метоксифенил)-прогпн)пиридо (4, 3 : 2,3) индол (1,7 — аЬ) (1) бенэазепина; гидрохлорид/+/-транс-3-циклопентилметилдроl рпгидроabj (1) ро(1) др аЬ) (ll ро74!798

20

Составитель С. Вашкевич

Техред И. Асталош Корректор И. Муска

Редактор Т. Певятко

Заказ 3243/57

Тираж 495 1!олпнсное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и Открытий

1l3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патенг, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 бензил, фенетил, 3-фснилпропил замещенный хлором, бромом или метоксигрунпой, фурфурил, 2-тенил, С1 — Са-алкил, циклопропил, С4 Са-циклoалкилметил, (метилциклопропил) -метил, экзо-7-норкарилметил (4-метилбицикло (2.2.2) окт-1-ил) -метил, (бицикло (22.1) гент-2-ил) -метил,1-адамантилметил или 2-адамантилметил; атомы водорода в положении 4а и 14а име- 10 ют транс-конфигурацию по отношению друг к другу или их солей, отличающийся тем, что гексагидропиридоиндолилбензазепин общей формулы 1S где Н -R, или — СΠ— Нз,где Нз — фенил,хлорфенил, 25 метилфенил, метоксифенил, бенэил, фенетил, замещенный хлором, бромом или метоксигруппой, 2-фурил, 2-тиенил, водород, С, С4алкил, Сз — С4 -алкенил, стнрнл, стирил, замешенный хлором, бромом или метоксигрчппой, Сз — Ст циклоалкил, метидциклОПРО ил, С вЂ” Ст-циклоалкенил, С4 — Ст-циклоалкадиенил, 2,3диметилциклопроп -2-ен-l-ил, экзо-7-норкарнл, 4-метилбицикло(2,2,2)окт-l-ил, бицикло(.2„2,1) гент-2-ил, 4-метилбицикло (2.2.2) октен-1-ил, бицикло (2,2,2) -генг-2-ен-5-ил, 1-адамантил или

2-адамантил, подвергают восстановлению комплексным соединением гидрида бора и тетрагидрофурана с последующей обработкой реакционной массы минеральной кислотой, например, соляной; и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам.

22.01.73 — при Н, — бензил,С1-С4-алкил, цик-. лопропил, фенетил, экзо-7-норкарилметил, С4С7 цикл оалкилметил °

06.12.73. — при R> — замещенный бензнл, фенетил, З-фенилпропил, замещенный 3-фенилпропил, 2-тиенил, Са-алкил, Са-циклоалкилметил, (метилциклопропил) -метил, экзо-7-норкарилметил, (4-метилбицикло (22.2) окт-1-ил) -метил, (бицикло (2,2,1) гент-2-ил) -метил 1-адамантилметил или

2-адамантилметил.