Способ получения производных простагландинов или их с и с эпимеров

Способ получения производных простагландинов или их с и с эпимеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ссиоз Севетскнк

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (6l ) Дополнительный к патенту (5!) М. Кл. (22) Заявлено 27.07.78 (2!) 1971722/2106125/

/2629453/23-04 (23) Приоритет 190 (32) 08.11.72

С 07 С 177/00//

А 61 К 31/19

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (3I) 304813 (33) США

Опубликовано 300680 Бюллетень № 24 (53) УДК547 . 514 . .71.07(088.8) Дата опубликования описания 300680 (72) Авторы

Иностранцы иаобретения Джесит син гх Вин цРа (инциЯ ) и майкл Росс Джонсон (сшА) Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (США) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

ИЛИ ИХ С9 И С в ЭПИМЕРОВ

Изобретение относится к способу получения новых производных простагландинов общей формулы I

Х

1 — Π— (СН ),„- Аа

Н ОТГП l0

ТГПО г г (СН )„— Π— (СН ) д Аг

Н ОТГП или их С и С, -эпимеров, где Ar — фенил, ТГП-2 — тетрагидропиранил, m u n — целое число от 0 до 3, Я причем сумма не превьЫает 3, W — одинарная или цнс- двойная связь, Z — одинарная или транс— а двойная связь, Х вЂ” тетразолил, СООН или ро е g1 группа, :де К вЂ” ацетил или метансульфонил, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Использование известного в химии простагландинов метода окисления

9-оксигруппы в кетогруппу с помощьк хромовой кислоты в водной серной кислоте и.ацетоне (1), позволяет получить новые производные простагландинов формулы I.

Цель изобретения - получение новых производных простагландинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель достигается описываемым спо- — . собом, заключающимся в том, что соединение общей формулы II где Ar m п, X, W u Z имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с хромовой кислотой в водной серной кислоте и ацетоне с последующим выделением полученных целевых продуктов известными методами.

-!.-М

Пример 1.. 9-Оксо-11сс,15сх,—

-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс -13w-тетранорпростадиеновая кислота.

745

362

Раствор 186 r (0,3 ммоль) 9<-гидрокси-11ж,15сс-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-w-тетранорпростаноевой кислоты в 3 мл ацетона оксидируют 0,14 мл (0,35 ммоль) ре агента как описано в примере 1 с по- лучением целевого продукта. р и м е р 3. 1-(Тетразол-5-ил)—

-9-оксо-11о,15а,-бис-(тетрагидропиран-..

-2-илокси)-16-фенбкси-цис-5 †транс -

-13w-тетранорпростадиен.

К раствору 600 мг 1-(тетразол-5-ил)-9-окси-11м,15к-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-1б-феноксибис-5-.

-TpoHc -13w-тетранорпростадиена в

12 мл ацетона при температуре реагента, причем раствор охлажден до 15 С, добавляют по каплям 0,6 мл реагента

Джонса. После 30 мин при -10 С доР бавляют 0,6 мл 2-пропанола и реакци онную смесь перемешивают в течение еще 5 мин, в течение которых к ней 45 прибавляют 75 мл этилацетата, промы вают водой (3 . 10 мл), сушат (а250л) и концентрируют с получени(Nä б ем 510 мг бесцветного масляного 1-(тетразол -5-ил-(9-оксо-11ос,15ññ-бис)- 50

-тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис -5-транс -13w-тетранорпростадиена.

II р и м е р 4. й-Метансульфонил-9-оксо-11ж,15сс-бис-(тетрагидропиран-2.флокси) -16-фенокси- 11,ис-5-транс—

-13w-тетранорпростадиена.лид.

К раствору, охлажденному до -10 С в атмосфере азота, 400 мл й-метансульфонил-9 -окси-11<,15ññ-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-1б-фенокси-u,èñ- N

-5- Транс -13w-тетранорпростадиенамида в 8 мл ацетона при температуре реаTFIO гента, добавЛяют по каплям 0,4 мл

О .реагента Джонса. После 30 мин при

-10 С, добавляют 0,4 мл 2-пропанола.

Формула изобретения

Х

- о — (eg>)„,-д

X

-о-(ск ) -дл;

K a раствору охладенному до 10Ос под" азотом 754 мг (1„3 ммоль) 9саос,15 -бис-(тетрагидропирав-2-илокси)-16-фенокси-цис -5- ранс -13-w-тетранорпростадиеновой кислоты в

13 мл ацетона при этой температуре добавляют по каплям 0,5б мл (1,41) реагента Джонса. После 20 .

10 С, добавляют 0,260 мл 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают в течение е е ще 5 мин, в течение которых добавляют 75 мл этилацетат мыв.ают во илацетата,прот водой (3 10 мл), сушат М S04 и концентрируют с получением 752 мг

9-оксо-11са 15 са,15оа-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)—

) -16-фенокси-цис -5-транс-13-w-тет ранорпростадиеновой кислоты, которую хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата "в качестве разбавителя с получением 505 мг г чистого целевого соединения.

Пример 2. 9-Оксо-11ж,15x-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16лота.

-фенокси-щ-тетранорпростаноевая кисРеакцнонн ю с у месь перемешивают в течение еще 5 мин, в течение которых ее соединяют с 60 мл этилацетата,промывают водой (3 ° 10 мл ем 380 мг

a< g и концентрируют с получе ученибесцветного масляного N-метансульфонил-9-оксо-11ж 15 мет — ос, к-бисрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс -13-w-тетранорпростадиенамида. р 5. N-Ацетил-9-ЬксоПриме

-11ас, 15п-бис- (-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис -5-транс-13 норпростадиенамид. щ-тетраК аств р створу, охлажденному до -10 С под азотом,- 394 мг N-ацетил-9-окси-11ж,15<-бис-(-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис -5-транс -13w-тетранорпростадиенамида и 10 мл ацетона добавляют по каплям О 27 мл реагента

Джонса. После 30 мин при -10ОС о20 бавляют О 4 домл 2-пропанола. Реакционную смесь пе ремешивают в течение еще

5 мни в ют с 60 м теченйе" которйх ее соеди мл .этилацетата, промывают кон водой (3 ° 10 мл), сушат (Ма SO ) р5 центрируют с получением 390 .лг бесцветного масляного й-ацетил-9-оксо-11х,15к-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси- ис-5-транс—

-13w-тетранорпростадиенамида.

Способ получения производных простагландинов общей формуль|

0 или их С д и С(5 эпи леРов, где A r — фенил, ТГП-2 — тетрагидропиранил, m и и — целое число от 0 до 3, причем сумма m u n Be превышает 3.

W — одинарная или ц и с — двойная связь, Z — одинарная или транс — . двойная связь, Х вЂ” тетразолил, СООН или ,0

-{: -NHR группа, где

"1

R - ацетиЛ или метансульфонил, отличающийся тем, что соединение общей формулы Il

M 0TFN где Ar, m, и, Х, W и 2 имеют вышеука-.

65 ванные значения, 745362

Составитель И. федосеева

Редактор Л. Герасимова Техред Й,Асталош . Корректор Г. Ре-четник

3697/19 Тираж 495 .. . Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4 подвергают взаимодействию с хромовой кислотой в водной серной кислоте и ацетоне с последуюшим выделением полученных целевых продуктов .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе м

I 1 ° E.!.. Corey, Thomas К. Schaaf, W. Huber, Ога. Кое)1iker, Нее. M.

Weinshenker - Total Synthesis of ProstagIandlns Fg and E as fhe

ЙаСцга Ily occurlng Forms. l. Amer.

5 Chem. Soc. 92,397 (1970),