Способ получения производных аминокислот или их солей или оптических изомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскнк

Соцналнстнческнк

Респубпнк

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

„„747419

f, (51) N. Кл. (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28g475 (21) 2128794/23-04

".9 . .04. 74 (23) Приоритет — (32) 26.03.75

С 07 С 101/04

С 07 С 143/56//

A 61 К !31/195

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий

FE †9, (" ) Ce -1558 (53) УДК 547 ° 466 ° .07(088.8) Опубликовано 070780, Бюллетень % 25

Дата опубликования описания 07.0780 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ласло Фойер, Арпад Фурка, Ференц Шебештьен, Иолан Херчел и Эржебет Бендефь (ВНР) Иностранное предприятие

"Хинбин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра PT" (ВНР) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ т — 1 И вЂ” СИ-СО-А

Ф

I (СИг)

СΠ— ми — (Сиг) г р

Изобретение относится к способу получения новых производных аминокислот, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Предлагается основанный на известных реакциях ацилирования, окисления, гидролиза (1) способ получения производных аминокислот общей формулы (!) и N — Си — СООК г (C>< ), I

СО ки — (Сиг) г 80гон ) где и — целые числа 1, 2 или 3, или их солей, или оптических изомеров этих соединений, заключающийся в том, что соединение общей формулы

8т — кИ- Стт-СО-А

1 (ã) 11

1 ,1

СО-А где йт — алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода или Ст-Cg—

-фенилалкоксикарбонйл, не замещенный или замеШенный атомом галогена, С, — C4—

-алкокси- или нитрогруппой, или феноксикарбонил;

А — бензилоксигруппа или п-ме4 токсибензилоксигруппа, или

5 и-нитробензилоксигруппа;

А — гидроксил, нитрофенокси-, 1 пентахлорфенокси- или алкоксикарбонилоксигруппа с 2-4 атомами углерода, 10 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (КНг — (СНг )г — 5) в присутствии третичного основания, полученное при этом соединение общей формулы

2 окисляют смесью, состоящей из ледяной уксусной кислоты и ЗОЪ-ной nepeQ5 киси водорода, и от образовавшегося соединения общей формулы м"= Б н- с и.- С О-л

l (СИг) и

ЗО со хп-(си 12-80 Ои

7474)9 отщепляют в результате взаимодействия с бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте защитную группу а -аминогруппы, после чего полученное соединение общей формулы

П N — СП вЂ” СΠ— h.

2 (П ) л

10 NtT (CK2)2 502П в присутствии воды, спирта и или ацетона подвергают с помощью гидроокиси щелочного металла щелочному гидролизу.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли,или оптических изомеров.

Общее для структур всех соединений формулы (I) состоит в том, что они содержат замещенную в и -положении дикарбоновую кислоту или ее (также еще замещенное в других местах) производное, которое связано через ее W -карбоксильную группу с помощью амидокислотной связи с первичным или вторичным алкиламином, который, кроме различных заместителей в алкильной боковой цепи, содержит в Щ -положении группу сильно кислотного характера.

По предлагаемому способу можно цистамин или его замещенные производные ацилироват" по аминогруппе производным LU --аминодикарбоновой кислоты. Ацилирование цистамина можно осуществлять различными способами (способ активированного сложного эфира, способ со смешанным ангидридом). Полученное при этом соединение вводят во взаимодействие с перекисью водорода или надкислотами, причем дисульфидную связь подвергают окислительному расщеплению и после снятия защитных групп образуется соединение формулы (1) .

Пример. а) 40,85 г (0,11 моль) % -бензилового эфира карбобензилокси-L-глютаминовой кислоты растворяют в 500 мл ацетонитрила.

Раствор охлаждают до -15 С при отсутствии доступа влаги. К охлажденному раствору при перемешивании добавляют по каплям вначале 15,4 мл (0,11 моль) триэтиламина, а затем

15,4 мл (0,11 моль) изобутиловогo эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при -15оС в течение 40 мин, после чего добавляют к ней 28 мл (0,2 моль) триэтиламина, затем 11,26 г (0,05 моль) гидрохлорида цистамина и, наконец, 250 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают еще в течение 2 ч при -15о С, а затем в течение 4 ч при комнатной температуре.

По окончании реакции смесь упаривают в вакууме при 30 С. Остаток при перемешивании и охлаи пении растворяют в 200 мл ледяной воды и по2G

55 бО лgчеHE(ый pаствор сHОва упаривают в вакууме при 35 C. Остаток вместе с 250 мл воды и 500 мл этилацетата переносят в делительную воронку и отделяют органическую фазу. Последнюю последовательно встряхивают в делительной воронке с 250 мл воды, затем дважды с 5Ъ-ным раствором карбоната натрия порциями по 250 мл, дважды 1 н. соляной кислотой порциями по 250 мп и, наконец, с 250 мл воды. Из полученной при встряхивании с раствором карбоната натрия водной фазы путем подкисления ее соляной кислотой и встряхивания в делительной воронке с эфиром можно получить около 5 г непрореагировавшего 9 -бензилоного эфира карбобенз-илокси-L-ãëâ..àèèíîâoé кислоты.

Этилацетатную фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и далее упаривают досуха в вакууме при 300С. В результате получают густой маслянистый остаток, который вскоре застывает в кристаллическую массу. Эту массу растирают с

250 мл абсолютного эфира и отфильтровывают кристаллы. Сырой продукт (40-42 г) перекристаллизовывают из смеси 100 мл этилацетата и 170 мл эфира. В результате получают 29,3 г

N,Н-бис- (И-карбобензилокси-$-(б—

-бензил) — L-ãëþòàìèë) -цистамина, т. пл. 91-920 С.

Найдено, Ъ: С 60,85; Н 5,91; и 6,61; S 7,72.

С44Н и 0 5

Вычислено,. %: C 61, 52; Н 5, 89.

И 6,52; S 7,46. б) 29,3 г (0,0359 моль) полу— ченного в соответствии с пунктом а)

И,N-бис- (И-карбобензилокси — g-(d-бензил) — L-глютамил1 -цистамина растворяют в 75 мл ледяной уксусной кислоты. К о:<лажденному льдом раствору в течение 15 мин добавляют по каплям свежеприготовленную смесь 75 мл ЗОВ-ной перекиси водорода и 225 мл ледяной уксусной кислоты. По окончании добавления реа— гентов охлаждение прекращают и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение

4 ч, после чего ее упаривают в вакууме при 30 С. Иаслянистый продукт высушивают в эксикаторе вначале над пятиокисью фосфора, а затем над твердой гидроокисью калия. В результате получают 32,4 r карбобензилокси-g-(Ф-бензил)-L-глютамилтаурина.

Сырой продукт можно без дополнительной очистки использовать для получения g — L-глютамилтаурина. в) 32,4 r (68 моль) полученного в пункте б) карбобензилокси-g-(Ф-бензил)-(- глютамилтаурина растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и к образовавшемуся раствору добавляют 4 моль бромистого водорода, 74741g растворенного в 50 мл уксусной кислоты. При этом наблюдается энергичное выделение газообразной двуокиси углерода. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем упаривают в вакууме при ЗО C. Маслянистый остаток растворяют в 170 мл воды и 5 раз встряхивают в делительной воронке с эфиром порциями по 70 мл. Водную фазу упаривают в вакууме при 35 С.В резуль- 0 тате получают 25, 1 г g -(a(-бензил) -Ьглютамилтаурина,который перекристаллизовывают из 90%-ного этанола.

Rf .(н-бутанол-пиридин-ледяная уксусная кислота-вода 15:10:3:12) — 0,53. (S

Rf (н-бутанол-ледяная уксусная кислота — вода 4:1:1) = 0,39. г) Полученный в соответствии с пунктом в) P †(й-бензил)-L-глютамилтаурин (25,1 r) растворяют в 150 мл 20

1 н. раствора гидроокиси калия.раствор оставляют стоять в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем заливают в колонку размером 2 х х 100 см, заполненную ионообменной 25 смолой Ооиех 50х2 (F3 uka, 100200 меш.) в Н -форме. Элюирование

)осуществляют водой. С момента начала вымывания собирают 300 мл элюата, который упаривают в вакууме при 30

35 C ° К маслянистому остатку добавляют 8-10 мл воды и около 100 мл этанола, в результате чего из смеси выпадает кристаллический осадок.

После фильтрования, промывки спиртом и высушивания получают 16,9 г ф-L-глютамилтаурина.

Чистый продукт плавится при 219220 С, (d)2 = +14 (вода,с 1,02).

Относительная подвижность по отно- 40 шению к цистеиновой кислоте, определенная путем электрофореза на бумаге при рН 6,5, равна 0,73,а при рН 1,8-0,53. Кристаллический продукт перекристаллизовывают из 80%-но45 го водного раствора спирта. В результате получают 12,05 г чистого

) продукта, что в расчете на N N-бис— (й-карбобензилокси-g-(ß-бензил)-Lглютамил) -цистамин соответствует выходу 43%. 50

Если в качестве исходного соединения использовать соответствующий

D-изомер, (карбобензилокси- r-(М-бензил)-0-глютамилтаурин), то в результате получают р -0-глютамил- 55 таурин,. т. пл. 219-220О С, (Ф) о — 13 9 ат-МН- СИ-CO-Z<

I (CH21n

06-АУ где R подвер нением г-мн -Цк- CO-A.

1. (C "г) н.

Ca — МН-(011г),- S при взаимодействии с бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте отщепляют защитную группу Ф-аминогруппы, после чего полученное соединение общей формулы в присутствии воды, спирта и/или ацетона подвергают с помощью гидроокиси щелочного металла щелочному гидролизу с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли, или оптических изомеров. б0

Формула изобретения

1. Способ получения производных аминокислот общей формулы

Н М- Cti-C00li

2 (Снг)л

00-ик-(нг)г- Вегеи где n — целые числа 1, 2 или 3, или их солей, или оптических изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы

-Ф вЂ” алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода или С -С

-фенилалкоксикарбонил > не замещенный или замещенный галогеном, C -C4 -алкоксиили нитрогруппой, или феноксикарбонил; — бензилоксигруппа или и-метоксибензилоксигруппа, или и-нитробензилоксигруппа, — гидроксил, нитрофенокси-, пентахлорфенокси- или алкоксикарбонилоксигруппа с 2-4 атомами углерода, гают взаимодействию с соедиформулы (Нн,— (Сн, )2-51, в присутствии третичного основания, полученное соединение общей формулы окисляют смесью ледяной уксусной кислоты и ЗОЪ-ной перекиси водорода и от образовавшегося соединения общей формулы

М МН- CK-C0-Л4

1 (C<2)g се-мн- (сыг) 2 -3020M и %- CH CO=A.

2 (и,)„

60 МН (СКг) г ф0211

747419

Составитель Г. Коннова

Редактор З.Бородкина Техред Н. Бабурка Корректор И. Муска

Заказ 3989/56

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

Приоритет по признакам

29.04.74 при R — бенэилоксикар7 бонил, A4 — бензилоксигруппа;

A,,n имеют укаэанные а выше значения.

2б.03.75 при: все остальные значения радикалов R,A4 .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, Е. М., Мир, 1973, с. 504.