Способ получения -арил- (1- -4-пиперидинил) ацетамидов или их солей

Способ получения -арил- (1- -4-пиперидинил) ацетамидов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ч

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сеюз Советскнк

Соцнапнстнческнх

Респубпнк

I«I 747424 (fiI ) Дополнительный к патенту(Sl) М. Кл. (22) Заявлено 2 09.76 (21) 2405548/23-04 (23) Приоритет — (32) 12 08 7

23.09.75;

) 713756 (33 ) CIIIA

С 07 0 211/26

//A 61 К 31/445

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открыти и (53) УДК 547.822. .7.07 (088.8) Опублиновано07.07.80. Бюллетень РЙ 25

Дата опубликования описания 070780 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Стефан Санкзюк и Юбер К.фр. Эрман (Бельгия) Иностранная фирма

"Жансен фармасетика" (Бельгия) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N — APHJI-т1- (1- L-4-ПИПЕРИДИНИЛ) -АЦЕТАМИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Х

Х 5H — А v

10 где

Аг1

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперидина и их солей, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция ацилирования аминов галоидангидридами кислот t1) .

Целью изобретения является получение новых производных пиперидина или их солеи, обладающих ценными

Фармакологическими свойствами.

Предлагается способ получения

N-арил-N-(1-L-4-пиперидинил)-ацетамидов общей формулы

Х

L — N (- -CH; — Аг, ! II

Ar О водород, C Ñ -алкил, С -Сь-циклоалкил, циклопропилметил или пропенил; незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя галоидами или

C„-C -алкилами, пиридинил или 2-пиримидинил, незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя галоидами, метилами, гидроксилами или метоксигруппами, тиенил.

Х вЂ” водород C Ñт-алкоксикарбонил или метоксиметил, или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где L, A r и Х имеют вышеуказанные значения или является защитной

III группой Р, когана L в целевом продукте — водород, подвергают ацилированию арилацетилгалогенидом общей формулы

ЯО

> — C — Cn --Ar

1I

О где A гт имеет вышеуказанные значения или имеет защитную группу для оксипроизводных, 25

Y — галоид, в инертном в условиях реакции растворителе с последующим вьтделением целевого продукта в виде основания или соли или снятием защитных групп каталитическим гидрирова747424 нием, щелочным или кислым гидролизом и выделением целевого продукта в виде основания или соли.

В качестве растворителя предпочтительно используют ароматические углеводороды, из которых наиболее приемлемы бензол, толуол или ксилол.

Из алифатических углеводородов предпочтительно применяют галоидалканы, особенно хлороформ.

Процесс целесообразно проводить в присутствии основания, такого как карбонат и бикарбонат щелочного металла, амиды щелочных металлов, особенно амид натрия, амины, особенно пиридин, N,N-диэтилэтиламин, Снятие защитной группь1 Р может 15 быть осуществлено в соответствии с известными методиками. Если защитной группой является фенилметил и фенилметоксикарбонил, то она легко удаляется с помощью каталитической 2О гидрогенизации с применением подходящего катализатора, например палладия на активированном угле, а если блокирующей группой является низший алкилоксикарбонил, то ее можно легко удалить кислотным или щелочным гидролизом. Кислотный гидролиз может быть проведен с использованием сильной минеральной кислоты, например хлористоводородной, бромистоводородной или серной,а щелочной — с применением спиртовой щелочи, например гидроокиси калия в 2-пропаноле.

Если Аг является фенилом, имеющим только гидроксильные группы или и другие заместители, удобно З5 обеспечивать защиту указанным гидроксильным группам в соответствующих исходных продуктах с помощью подходящей блокирующей группы, такой, как низший алкилоксикарбонил, и при по- 4() лучении соответствующего производного целевого соединения, блокирующая группа которого может быть легко удалена щелочным гидролизом с применением, например, разбавленной водной щелочи.

Искомое соединение может быть превращено в фармацевтически приемлемую соль кислоты путем обработки подходящей кислотой, например неорганической, такой, как галогеноводородная,в частности хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и т.п., или органической кислотой, например уксусной, пропионовой, 2-оксиуксусной, 2-оксипропионо- 55 вой, 2-оксопропионовой, пропандионовой, бутандионовой, (2) 2-бутендионовой, (Е)-2-бутендионовой, 2-оксибутандионовой, 2,3-оксибутандионовой, 2-гидрокси-1,2,2-пропантрикарбоновой, бензойной, З-фенил-2-пропеновой, с(=оксибензолуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4-метилбенэолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, 2-Оксибензойной, 4-амино-2=оксибензойной и другими аналогичными кислотами, И, наоборот, соль может быть превращена путем обработки щелочью в свободное основание.

Полупродукты, используемые в качестве исходных продуктов, могут быть получены известными способами.

В приводимых ниже примерах, если специально не указано, количества веществ даны в весовых частях.

Пример 1. Смесь 19 ч 1-(фенилметил)-4-пиперидинона, 11,6 ч.

)З-пиридинамина, 120 ч толуола и небольшого объема 2-толуолсульфокислоты интенсивно перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

5 ч (реакционный сосуд снабжен обратным холодильником и водоотделителем). После отделения расчетного количества воды растворитель упаривают. Маслообразный осадок растворяют в ВОО ч. 2,2 -оксибиспропана и раствор упаривают снова. В результате получают 27 ч. N- (1-(фенилметил)-4-пиперидинилиден1-3-пиридинамина в виде желтовато-коричневого масла.

К перемешиваемому раствору 27 ч

И- (1-(фенилметил)-4-пиперидинилиден) — 3-пиридинамина в 40 ч. этанола добавляют порциями 3,8 ч. боргидрида натрия. По окончании добавления смесь нагревают до 50 С. Растворитель испаряют. Маслообраэный остаток растворяют в 150 ч. 1 н. хлористоводородной кислоты и фильтруют. Фильтрат подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют толуолом. Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Твердый остаток промывают 2,2-оксибиспропаном и сушат, в результате чего получают

14 ч. N-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-3-пиридинамина в виде бежевого аморфного порошка, т.пл. 131-133 С. о

Смесь 20 ч. N- (1- (фенилметил) -4—

-пиперидинил3-3-пиридинамина, 160 ч. метанола, 30 ч. воды и 12 ч. концентрированной хлористоводородной кислоты гидрируют при нормальном давлении и температуре 22-39 С в присутствии

7 ч 10Ъ-ного палладия на активированном угле. После поглощения расчетного количества водорода гидрогенизацию прекращают. Катализатор фильтруют, а фильтрат упаривают.

Маслообразный остаток растворяют в воде. Этот раствор подщелачивают гидроокисью аммония, насыщают твердым карбонатом калия и затем экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат карбонатом калия и упаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси 40 ч. бензола и 32 ч.

Ф

1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 3 ч. й-(4-пиперидинил)-3-пиридинамина, т.пл. 127-129 С.

747424

Таблица1 си,— с

2-Пиридинил

Пример 2. Смесь 171,2 ч. этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата, 159,5 ч. 4-хлорбензоламина, 1520 ч. безводного толуола и несколько кристаллов 4-толуолсульфокислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. (реакционный сосуд снабжен обратным холодильником и водоотделителем). Толуол испаряют и маслообразный остаток перегоняют в вакууме, 2-СЕ-с н

6 4

2,6-(снз) -с н3

2-С,6-СН -С H

4 вЂ Ñ Н

6 4

3, 4 — (С(.) - C6 Н з

3 — CE — С H

Ь

4 — Вг-С H

6 4

2, 5 — (ce ) -сь нз

Пример 4. Смесь 171 ч. этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата, 162 ч. 2,6-дихлорбензоламина,800 ч. ксилола и 1 ч. 4-толуолсульфокисло- 40 ты перемешивают и кипятят с обратным холодильником с использованием водоотделителя. Реакционную смесь упаривают, в результате чего получают 250 ч. этил-4- ((2,6-дихлорфе- 45 нил)-имино) — 1-пиперидинкарбоксилата в качестве остатка.

Пример 5. Смесь 34 ч этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата, 20 ч. 2-пиримидинамина, 8 капель gp уксусной кислоты и 90 ч. толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 28 ч с водоотделителем. Реакционную смесь упаривают,в результате чего в качестве остат-у ка получают 50 ч.этил-4-(2-пиримидинилимино) — 1-пиперидинкарбоксилата.

Пример 6. .К тепловому раствору 192 ч. этил-4-((4-хлорфенил)-имив результате чего получают 192 ч. маслообразного этил-4- ((4-хлорфенил)-имино3-1-пиперидинкарбоксилата, т.кнп. 171-176ОС/4 мм рт.ст.

Пример 3. По методике примера 2 при использовании эквивалентного количества подходящего ариламина вместо 4-хлорбензоламипа, применяемого в примере 2, получают соединения, приведенные в табл.1.

160-165/0,5-0,6

142-145/0,01

195-200/0,2

145-147/0,01

190-200/0,02-0,03

165-170/0,01-0,02

180-183/0,1 но| †-пиперидинкарбоксилата в 560 ч. метанола добавляют порциями 23,5 ч. боргидрида натрия при 50 С в течение 1 ч. По окончании смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч и метанол упаривают.Твердый остаток нагревают с 600 ч. воды и продукт экстрагируют бензолом.

Экстракт сушат сульфатом магния и упаривают. Маслообразный остаток

t затвердевает при обработке 2,2-оксибиспропаном. Твердое вещество отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 122 ч. этил-4- ((4-хлорфенил)-амино1-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 115-118 С.

Пример 7. По методике примера 6 при использовании эквивалентного количества подходящего этил-4-арилимино-1-пиперидинкарбоксилата получают соединения, приведенные в табл. 2.

Т а б л и ц а 2

Т,пл., С

2-С8-C„Í

89-93

99,5

ЭЕ

140-142

2-С6 б — CH, -С Н

7 ь .3

4-г-с н4

3,4-(с ), -с„н, 3-СЕ-С Н ь 4

4-8r-С, Н4

2„5-(с ) -с, н

2-Пиримидинил

11315

11-г5

107,2-110,3

Т.кип. при 0,01 мм рт.ст.

Пример 8. К перемешиваемой и кипящей смеси 250 ч. зтил-4- ((2,6-дихлорфенил)-имино3 -1-nHnepevHHzap6оксилата в 160 ч. метанола и 160 ч.

2-пропанола добанляют порциями 30 ч. боргидрида натрия. По окончании добавления перемешивание и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 1 ч. Теплую реакционную смесь выливают н воду и продукт экстрагируют толуолом. Экстр кт сушат и упаривают. Остаток кристалги— зуют из смеси 160 ч. 2,2-оксибиспропана и 160 ч. петролейного эфира, в результате чего получаю 96 ч. этил-4- ((2,б-дихлорфенил)-амино)-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 107,2116,6 С.

Пример 9. Смесь 45 ч. этил-4- (2, б-диметилфенил) -иелнно)—

-1 — пиперидинкарбоксилата, О, 3 ч. днуокиси платины в 160 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и температуре 24-35 C. После поглощео ния расчетного количества водорода гидрирование прекращают . Катализ атор отфильтровывают„а фильтрат упарив ают . Маслообраз ный оста..-.ок перегоняют ы получают 30 ч . маслообразного основания — этил-4 — ((2, б—

-диметилфенил)-амино) -1-пиперидинкарбоксилата, т.кип. 148 †1 С/

0,01 мм рт.ст. Из этого дистиллята. получают гидрохлоридную соль н 1,"—

-оксибисзтане. Выпавшую тверцую соль отфильтровынают и сушат. Получают 28,5 ч. гидрохлорида зтил-4— ((2,6-диметилфенил)--амиеео1-1- ".иперидинкарбоксилата, т.пл. 195,5 C.

Смесь 10 ч. этил-4- j(2,6-диметилфенил)-амино)-1-пиперил - нкарбоксилата и 135 ч. 48%-ного раствора Gpoмистоводородной кислоты гееремешивают при 80 †1 С до прекращения о выделения двуокиси углерода. ОкрашенgQ ную в красный цвет реакционную смесь упарив ают в в акууме . Остаток переносят в 56 .. толуола и последний упарлнают снова. ": атем упаривание повторяют из смеси 24 ч, 2З -пропанона и 40 ч. метилбензола.

Полученный полутнердый остаток рас— тирают в 80 ч. горячего ацетона и после охлаждения нывадает " нердый проду T . Его отф|< >: po t аю, вают последонател,но небольшими ко— личествами абсолютного этанола и ацетона и сушат. В результате получают 13 ч и†(2,6 — диметилфенил) — 4—

-пиперидинамин — дигидробромида, т.пл. -00 С.

Пример 10. К перемсшинаемои и охлаждаемой (в ледяной н анне ) смеси 165 ч. зтил-4-(2-пиридинилимино) — 1-пиперидинкарбоксилата и 736 ч. метанола добавляют порциями 29,5 ч. боргидрида натрия (экзотермическая реакция). После завершения перемешивание продолжают в течение 1 ч

30 мин .†.ри комнатной температуре.

Реакционную смесь упаривают. Остаток

55 суспендируют в 460 ч, воды и суспензию подкисляют концентрированным раствором хлористонодородной кислоть..

Затем смесь подщелачивают гидро— окисью аммония и продукт зкстрагируют

6О толуолом, Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в соль щавелевой кислоты в 2 — пропаноле

I и 2,2-оксибиспропане . Соль отфильт( ронынают, промывают -2, 2-оксибиспропаном и высушивают в в акууме, в pe-.

747424

15

30

Таблицa3

)х -СьН

4-СЕ -СЬ Н4

4-СЕ-С Н4

4-СР,-С Н

6 4

2-СЕ-С Н4

2-СЕ 6-СН -С Н

4-F""С Н

Ь 4

3, 4 — (СЕ) -СЬН

3-СВ-С Н

Ь 4

94,5

98,5

127, 5

112, 5

123,0

114, 5

2-Тиенил

То же

4-СО -С Н

Ь

4-СН -СЬН4

Фенил

То же

82,0

115,0

92,0 зультате чего получают 38 ч. оксалата этил-4-(2-пиридиниламино)-1-пиперидинкарбоксилата.

Смесь 90 ч. этил-4-(2-пиридиниламино)-1-пиперидинкарбоксилата, 90 ч. гидроокиси калия и 720 ч.

2-пропанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

2 суток. Реакционную смесь упаривают, к остатку добавляют 1000 ч. воды и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют

I из 2,2-оксибиспропанона. В результате получают 13 ч. N-(4-пиперидинил)-2-пиридинамина.

Пример 11. Смесь 7 ч. этил-4-(2-пиримидиниламино)-1-пиперидинкарбоксилата и 120 ч. 48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают, остаток разбавляют водой и подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия при охлаждении на ледяной ванне.

Продукт экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Твердый остаток перемешивают ! в 2,2-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и переводят в гидрохлоридную соль в 2 — пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, в результате чего получают

2 ч. полугидрата дигидрохлорида

N-(4-пиперидинил) — 2-пиримидинамина, т.пл. 268,5 C.

Пример 12. Смесь 32,5 ч. метил — 4- (фениламино) — 1 — (фенилметил)— — 4-пиперидинкарбоксилата и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 5 ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают.

Маслообразный остаток затвердевает ! при потирании стенки сосуда в 2,2-оксибиспропаноне. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме. В результате получают 20 ч. (25%) метил-4†(фениламино-4-пиперидинкарбоксилата), т.пл. 139,1 С.

Пример 13. К перемешиваемому раствору 58 ч. этил-4- ((4-хлорфенил)-амино)-1-пиперидинкарбоксилата в 240 ч. бензола добавляйт каплями раствор 46,2 ч. фенилацетилхлорида в 80 ч. бензола при 40-70 С. После завершения добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч 15 мин. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушат и упаривают в вакууме. Остаток KpHcTBJIJIH зуют из 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 47 ч. этил-4— (N-(4-хлорфенил)-Н-(фенилацетил)-амино)-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 108 С.

Пример 14. Следуя методике примера 13 и используя эквивалентные количества соответствующих производных зтил-4-ариламино-1-пиперидинкарбоксилата и арилацетилхлорида, получают соединения, приведенные в табл.3.

747434

ПрОдОлженне табл,3

«

Си — Ину-О е N

Ц /,,у

٠— -фи - Qy — ч,, «Я

Лv

Т „пл,, ОС

4-С0 -сб Н4

4-СЕ-С Н, 4-8 г-С Н4

4-с -с н

6 4

4-сК -cg Н4

4-се-с Н4

2-С8,6-СН -C H

4- F-CgH4

3-СН3-С Н

Фенил

109,0

121 „5

114,95

121, 2 -осн -с н

--се-сьн, 3-СЕ-С 6 Н4

4 СЕ С&НФ

139, 3

95,6

4-с -с н4

3,4-(се) -с н, 2,5- (СК) -C6H>

2,6-(ce,) -с н., 136, 9

107,0

4-CF, -С %

4-Сб-С Н

140,,0

Пример 15. К перемешиваемому раствору 8 ч. этил-4- 1(2,6-диметилфенил)-амино) -1-пинеридинкарбоксилата в 4 ч. пиридина и 80 ч, бензола добавляют по каплям 7,7 ч. фенилацетилхлорида в 40 ч. бензола.

После завершения добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч 45 мин.

Реакционную смесь охлаждают и фильтРуют. Бензольную фазу промывают водой, раствором бикарбоната натрия, а затем снова водой. После упаривания получают маспообразный остаток, который затвердевает"при растирании

I в 1, 1-оксибисэ тане. Получают 5 ч этил-4- I.N-(2,б-диметилфенил)-N-(фенилацетил)-амино)-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 106 C..

Пример 16. K перемешиваемому раствору 15 ч. этил-4- ((4-хлорфенил) — аминоД-1-пиперидинкарбоксилата, 5,4 ч. N,N-диэтилэтиламина и

160 ч. бензола добавляют по каплям

11,07 ч. 4-метоксибензолацетилхлорида при 32-40 C. По оконч-нии добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

4 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и водой, фильтруют .и упаривают в вакууме. Иаслообразный

2, 6- (СН. ) -С„Н 120, 4 остаток кристаллизуют из смеси 56 ч.

1,1 -оксибисэтана и 40 ч. гексана.

Сырой твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси бензола и 1„1-оксибисэтана, в результате чего получают 3 ч. этил-4- И-(4 -хлорфенил)-И- 1{4-метоксифенил)-ацетил) -амино -1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 137ОC.

П р е р 17. Смесь 20 ч. этил-4-tN-(2-хлорфенил)-И-(фенилацетил)-ам::.но1-1-пиперидинкарбоксилата и 300 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 10 мин. Раствор бромистоводородной кислоты удаляют в вакууме и к остатку последовательно добавляют воду и раствор гидроокиси натрия. Свободное основание экстрагируют хлороформом. Последний сушат и упаривают. Твердый остаток промывают 1,1-оксибисэтаном и высу1 шивают, в результате чего получают 10,6 ч. И-(2-хлорфенил)-И-(4-пиперидинил) бензолацетамида, т.пл. 135,5 С.

Пример 18. Следуя методике примера 17 и используя эквивалентное количество подходящего этил-4- fN-арил-И-(арилацетил)-амино1-1-пипери-, динкарбоксилата, получают соединения, приведенные в табл.4.

747424

Таблица4

157

Фенил

То же

96,5

110,5

4-F-С Н

Ь 4З-СН -С Н4

Фенил

2-ñe-с н, з-се-с н

6 4

4-СЕ -СЬ Н

2, б- (СН3). CüÍ

4-се ñ н

Ь +

4-СЯ -СЬН4

4-СС-СЬ Н 4

109

104,5

121,5

72,9

120,7

147,3

98,7

125,6

126,3

Пример 19. Смесь 5 ч. этил-4- tN †(2,б-диметилфенил)-N †(фенилацетил)-амино1-1-пиперидинкарбоксилата в 60 ч 48Ъ-ного раствора бромистоводородной кислоты нагревают до тех пор, пока не прекращается выделение двуокиси углерода. Нагревание продолжают в течение 15 мин при 80120 С. Реакционную смесь упаривают.

Твердый остаток промывают последовательно толуолом и ацетоном и сушат, в результате получают 4,1 ч.

N-(2,6-диметилфенил)-й-(4-пиперидинил)-бензслацетамидгидробромида, т.пл. 251,5ос

Пример 20. Смесь 10 ч. этил-4- fN-(4-хлорфенил)-N-(фенилацетил)-амино1 -1-пиперидинкарбоксилата и 125 ч. ледяной уксусной кислоты, предварительно насыщенной газообразным бромистым водородом, перемешивают и нагревают в течение

9 ч 45 мин при 62 С. Реакционную смесь охлаждают и ледяную уксусную кислоту упаривают в вакууме. Полутвердый остаток разбавляют 150 ч. воды, подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси натрия и продукт экстрагируют хлороформом.

2-СЕ,6-СН -СьН

4-F C6 Н4 з,4-(ce),— ñ н

3-СЕ -С„Н4

4-СЕ-СЬН4

4-Се-с Н

Ь 4

4-Br-С Н

6 4

4-СЕ -СЬН4

4-СЕ -С Н

Ь 4

2-ce,á-снз-сьн

4-С -С H

Ь 4

3,4-(С ) -СЬНЗ

2, 5- (ce ) -сь нз

2, 6- (ce ) < -сь н 3

Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают. Маслообразный остаток растворяют в 56 ч. 1,1-оксибисэта( на и отфильтровывают твердое основание. Его переводят в гидрохлоридную соль обычным путем в 1,1-окси( бисэтане и ацетоне, в результате

4 получают 4 ч. гидрохлорида N-(4-хлорфенил)-й-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. 206,5 С.

Пример 21. Следуя методике примера 20 и используя эквивалентное количество подходящего этил 4- tN-арил-й-(арилацетил)-амино)-2-пиперидинкарбоксилата в качестве исходного продукта, получают следующие соединения:

N-(2 6-диметилфенил)-й-(4-nunet

О ридинил) -2-тиофенацетамид, т. пл. 128 С; й- (4-хлорфенил) - й- (4-пиперидинил)-2-тиофенацетамид-гидрохлорид, т.пл. 201,5 С;

60 гидрохлорид 4-хлор-N-(4-хлорфенил)-N-(4-пиперидинил)-4-бензолацетамида, т.пл. 222С С(N-(4 — хлорфенил)-4-метил-й-(4-пиперидинил)-бензолацетамид, 65 .пл. 121 С.

Пример 22. К перемешивае-мой кипящей смеси 48 ч. 1- (1-метилзтил)-4-пиперидинона, 1 ч. 4-толуолсульфокислоты и 540 ч. толуола добавляют по каплям раствор

30 ч. анилина в 90 ч. толуола. После завершения добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч с водоотделителем. Реакционную смесь упаривают, в результате получают 72 ч.

N- (1-(1-метилзтил)-4-пиперидинил= иден)-анилина в качестве остатка.

К перемешиваемому и нагретому (30-40 С) раствору 7? ч. й-(1-(1-метилзтил)-4-пиперидинилиден(-ани-лина в 480 ч. метанола добавляют порциями 20 ч. боргидрида натрия.

После завершения добавления перемешивание продолжают при комнатной температуре еще в течение ночи„

Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в воде. Раствор зкстрагируют 4-метил-2-пентаноном.

Экстракт промывают водой и подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. Водную кислотную фазу подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия до рН 9 и продукт зкстрагируют

4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и .упаривают. Остаток перегоняют (т.кип. 135-140 С/0«2 мм .рт.ст.) и дистиллят кристаллизуют из петролейного эфира в результате чего получают 21 ч. 1-(1-метилзтил) N-фенил-4-пиперидинамина,T,ïë. 69,,.« С„

П р и м e p 23. К теплсму (40"С) раствору 12 ч. гидроокиси калия в

240 ч. 2-пропанола добавляют 21 ч. зтил-4- IN-(4-хлорфенил)-N- ((4-метоксифенил)-ацетил)-амико) †-пипа0идинкарбоксилата, смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч. Реакционную ма.су охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток переносят в воду и водный раствор подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. Кислый раствор промывают

«

1, 1-оксибисзтаном, подщелачивают гидроокисью натрия и свободное основание зкстрагируют толуолом. tlocледний сушат, фильтруют и упаривают.

Остаток растворяют в 1,1-оксибисlO

)5

25 .«О

4Î

45«

5О этане и после кристаллизации получают 10 ч. N-(4-хлорфенил)-4-метокси-й-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, т. пл. 129, 5 С.

Пример 24. К перемешиваео мому и теплому (40 С) раствору

12 ч. гидроокйси калия в 200 ч.

2-пропанола доб-.â.ë.ÿþò 21 ч. зтил-4†)N-(4-хлорфенил)-11- ((3-метоксифенил)-ацетил1-амино)-1-пиперидинкарбоксилата, смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и упаривают.

Полутвердый остаток подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, пром-. вают 1, 1-окси« бисэтаном и водную кислую фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрия,. Свободное основание зкстрагируют хлороформом. Экстракт сушат и упаривают. Ocтаток кристаллизуют из смеси 1,1-оксибисзтана и гекса, 1 на, в результате чего получают 7,8 ч.

N (4-хлорфенил) — 3-метокси- И - (4-пиперидинил) -бензолацетамида« т.пл. 85,7 С.

Пример 25. 52 ч. 2-бромпропана, 19 ч. й-(4-пнперидинил)— — 3-пиридинамина, 33,3 ч. карбоната натрия, 3 ч. йодица калия и 720 ч.

4-метил-2-пентанона перемешивают и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную массу охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают. Остаток чистят на хроматографической колонке с силикагелем с использованием метанола в качестве злюента. Чистые фракции сoáирают и злюент упариBàþò, Остаток кристаллизуют из 2,2-оксибис1 пропана, =- результате чего получают. 1,5 т. N- 11-(1-метилзтил)-4-пиперидинил)-3-пиридинамина, т.пл. 100,7 С.

Пример 26, По методике примера 25„ используя эквивалентные количества соответствующих бромида и 4-(ариламино)-4-Х-пиперидина в качестве исходных продуктов и проводя реакцию в указанном в табл.5 растворителе, получают соединения в виде свободных оснований или в виде гидрохлоридов после обработки хлористоводородной кислотой, приведенные в табл,5.

747424

Таблица5 (CH ) COOC Н 2НС8 Н О

148,6 МетилизопропилкеФенил тон

СООСН. 2НСЕ 1/2Н О 168,7 То же (СН ) -СН

Циклопентан

Фенил

134,0

143,7

195,4

195,4

Основание

3-Пиридинил

2-Пиридинил

То же

То же

СООС Н 2 НСК

СООСН. 2НС8

Фенил

° I

То же

2НС6

Циклогексан (CH ) СН (CH,)2-СН

Циклопентан

93,5

50,0

259, 3

Бутанол

То же

2-Пиридинил Н

2,6-(CH ) -C H Н

Основание

То же

2НС8

Фенил

Пример 27. К перемешиваемой смеси 15 ч. N-(4-хлорфенил)-4-пиперидинамина, 12 ч. N,N-диэтиламина в

130 ч. бензола прикапывают раствор

10,3 ч. 3-бром-1-пропена в 70 ч. бензола. После завершения добавления смесь перемешивают вначале в течение 20 ч 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 40 мин при кипячении с обратным холодильником. Остаток переносят в 1,1 -оксибисэтан и обрабатывают активированным углем. Последний отфильтровывают и 1,1-оксибисэтан упаривают

I снова, в результате чего получают

2, 9 ч N- (4-хлорфенил) - 1 - (2-пропенил)-4-пиперидинамина, т.пл. 90 С. о

Пример 28. К теплой (40 С) перемешиваемой смеси 5 ч. N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинамина, 5 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия в 120 ч. бензола прикапывают раствор 5,1 ч. 1-йодпропана в 80 ч. бензола. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 40 ч при кипячении с обратным холодильником. 3атем реакционную смесь охлаждают и добавляют 50 ч. воды. Маслообразный остаток перегоняют,в результате чего получают 10,2 ч. й-(2,6-диметилфенил)-1-пропил-4-пиперидинамина, т.кип. 135оC/0,2 мм рт.ст.

Приме р 29. К 0,5 ч. раствоó5 ðà 2 ÷. тиофена в 40 ч. этанола добавляют 2 ч. циклопентанона, 5,5 ч. и †(4-пиперидинил)-2-пиримидинамина и 120 ч. метанола и гидрируют при нормальном давлении и комнатной

40 температуре в присутствии 2 ч. 10%ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток переносят

45 в 4-метил-2-пентанон в смеси с небольшим количеством хлороформа, промывают дважды разбавленным раствором гидроокиси натрия, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток крисI таллизуют из 2,2-оксибиспропана.

Продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 2,3 ч. й-(1-циклопентил-4-пиперид нил)-2-пиримидинамина, т.пл. 118 С.

Пример 30. К 0,5 ч. раст55 вора 2 ч. тиофена в 40 ч. этанола добавляют 4 ч. ацетона, 4,5 ч.

N-(4-пиперидинил)-2-пиримидинамина и 120 ч. метанола, затем гидрируют при нормальном давлений и комнатной

Щ температуре с добавлением 2 ч. 10Ъного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упа65 ривают. Остаток растворяют в три747424

20 хлорметане. Раствор последовательно промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат, фильтруют и упаривают, в результате чего получают 3 ч. И- I1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил|-2-пиримидинамина.

Пример 31. K перемешиваемой при кипячении с обратным холодильником суспензии 2 ч. алюмогидрида лития в 120 ч. 1,1-оксибисзтана прикапывают раствор 13 ч. зтил-4-tN-(2,б-диметилфенил)-амино) -1-пипериг динкарбоксилата в 40 ч. 1, 1-оксибисэтана. По окончании добавления перемешивание и кипячение с обрат- ным ХОлОдильникОм прОдОлжают В течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до 5 С и добавляют 7 ч. воды. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1, 1-оксибисэтаном и фильтрат упаривают.

Маслообразный Остаток перегоняют, в результате чего получают 5,8 ч. (4-(2,б-диметилфенил)-1-метил-4-пиперидинамина,т.кип. 90-93 C/0,003 мм рт.ст. При стоянии дистиллят затвердевает в И-(2,б-диметилфенил)-1-метил-4-пиперидинамин с т.пл. 45 С.

Пример 32. К перемешиваемой суспензии 5 ч. N-(4-хлорфенил)-NT а б л и ц а 6 (О

L-. К Ii

Ч вЂ” - " — Й-ь -- Ав, О

Г. 1-.л., C оедине ие в зиле со

ЛИ

2-Тиенил

4-CB -C Н, 3,6-(сн ), -с НЗ

2,. 6 — (СНЗ )2 -Сб Н

4 сб С6Н

2 — CB б-CH -C. H.

4-Cg -C@H4

3,. 4— - (св) -с.к

6 3-С6 -C К;

373,5

НСС

Фенил

292,0

2-Тиенил

280,5

КСР

4-C. 1 -С6 Н4

Фени JI

279,0

266,5

4-OCH

Фенил

264,0

Кс . Н О

263 „5

I CC

221,5

То же

4 †F†- C u ь 4

4- ..I . С„. К (7 0 Г

3-СК. -С Н„„

4 — = !. — ;.6 84

3, 4— - Сс ). - с... к-.

4-СР -Сл Н;

261, 5 ксе

4-с -с н, Фенил

268,6

334,0 ксе

-(p — с и

345, ТО KP (сн ) -сн (сн ) — сн (сн ) -сн

3 т (сн ) -сн (сн ) -сн (CH ) -CH (CH ) -СН (CH ) -CH (сн ) -сн (сн,). -сн

П С4Н сн.-ск -ск(ск ) - (4-пиперидинил).-бензолацетамида, 5 ч. карбоната натрия,. нескольких кристаллов Йодив а калия в 2 00 ч . бутанола добавляют каплями 4 ч.

2-бромпропана при комнатной температуре. По окончании добавления смесь перемешивают и кипятя;- о обратным холодильником в течение 20 ч.

Затем добавляют вторую порцию 4 ч.

2-бромпропана и перемешивание и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение еще 19 ч, Далее реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат угаривают.

Нз маслообразного основания обычным путем .-|олучают гидрохлорид в

1,1-оксибисэтане и ацетоне. Твер,ц;yю соль Отфильтровывают и кристал лизуют из смеси ацетон — 2-пропаHoJI в результате чего получают

2 ч. N-(4-хлорфенил)-N-. (1 — <1-метилэтил)-4-пиперидинил3-бензолацетамид-гидрохлорида, т.пл. 263 C.

Пример 33. По методике примера 33, используя зквивалентное количество подходящих бромида и N-арил-N-(4-пиперидинил)-арилацетамида в качестве исходного продукта, получают следующие соедине— ния в виде гидрохлоридоь, приве— денные в табл.б.

7474?4

Продолжение табл. 6

НСе нсе нсе нсе

4-СН,,-С„Н+ НСЕ

Фенил нсе

Циклогексан

Пример 34. К перемешиваемой теплой (40 C) смеси 5 ч. N-(4-хлорфенил) — N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия и 200 ч. н-бутанола добавляют 3,75 ч. бромциклопентана, затем перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч 30 мин.

Далее добавляют вторую порцию из

5 ч. бромциклопентана и перемешивание и кипячение с обратным холодильником продолжают еше 30 мин.

Реакционную массу охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Маслообразный остаток затвердевает при растирании в 1, 1-оксибисэтане . Твердый продукт отфильтровывают и кристалли1 зуют из 1,1-оксибисзтана, в результате чего получают 1,1 ч. N-(4-хлорпентил)-N-(1-циклопентил-4-пипери30 динил)-бензолацетамида,т.пл. 139,5 С.

Пример 35. По методике приМера 34, используя эквивалентные количества соответствующих бромида

35 и N-арил-N-(4-пиперидинил)-арилацетамида в качестве исходных продуктов, получают соединения, приведенные в табл. 7.

Таблица.7

i Т.пл. t

108,5

106,5

97,0

143,2 (CH ) -CH ((3 )2 сн (сн.„) -сн

4-Г-r6H«

4-се-с,н4

4 — Вг-С6Н

4-с -сбн4

4-СЕ -СЬ Н4

4-Се-С6Н4

2-се 6-сН.-с н

6 Ъ

4-се-сь н4 (CH Ъ)2 -cH (cH- )„-сн

96,4

61,6

94,2

126,6 (сн ) -сн (сн 6) -cн (cH Ъ)2 С((сн -сн(сн )-сн -сн и-С6 Н„ и-С1 Н(5 (О 2 (Циклопентан

4-СЕ -С6Н„

4 — СЕ-С Н4

4-СЕ-С Н„, 4-СЕ-С Н

6 4

4-се-сбн4

4-Се-С Н, Фенил

4-Се -СьН4

Фенил

2-СЕ -сбн

3-ОСН -С6Н4

3-C(.--С Н

4-CE -C6H4

2,6- (СН. ) -C6Í

225,5

117,5

157,5

138,5

276,8

274,0

747424

Продолжение табл.7 л., С

2,5-(се) -сьн, 102,5

129,1

87,5

133,1

128,6

157,5

155,0

4-се-сьн 4

4-СЕ-С,Н+

Фенкл

4- СŠ— С Н, .:-ce-с н ь

3-ОСН,,-C Н

3-сн -с н4

4-Р-с н, (снь) -сн (сн ) -сн (сн,) -сн

Циклопентан

То же

2,6-(се) -с н, 2-се-Сьн4

4-СЕ -С 6Н4

4-С Сьн4

4-се-с н ь

4-CR -C@Н4

4-се-сь н4

143,5

Пример 3b. К перемешиваемой при кипячении с обратным холодильником смеси 5 ч. N-(4-хлорпентил)-N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. бикарбоната натрия и 200 ч. бензола добавляют порциями 6,7 ч. бромметилциклопропана и перемешивание и кипячение продолжают в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаж— дают и фильтруют. Фильтрат упарквают. Полутвердый остаток, растBo ряют в смесь бензол — 1,1-оксибисэтан. Нерастворившиеся примеси отфильтровывают, фильтрат упаривают снова. Из маслообразного свободного основания получают обычным путем гидрохлорид, после кристаллизации неочищенной соли из смеси хлороформ—

1,1-оксибисэтан получают 1,5 ч.

N-(4-хлорфенил)-N- (1-(циклопропилметил)-4-пиперидинил1-бензолацето амид-гидрохлорида, т. пл. 224 С., Пример 37. К перемешиваемому раствору 5 ч. N-(4-хлорфенил)— N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 3,8 ч. N,N-диэтилэтиламина в 200 ч. бензола добавляют порциями 5 ч.

3-бром-1-пропена. После завершения добавления смесь нагревают в течение 21 ч при 50-60 С. Реакционную массу охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и водой, сушат карбонатом калия и упаривают. Маслообразный остаток .переводят в гидрохлорид в 1,1-оксибисэтане и ацетоне, в результате чего получают 4 ч. гидрохлорида N-(4-хлорфенил)-N- f1-(2-пропенил)-4-пиперидинил -бензолацетамида,т.пл. 225,5 С.

Пример 38. По методике примера 37, используя эквивалентное количество соответствующего N-аркл†N (4-пиперидинил)-арилацетамкда, получают гидрохлорид N-(2,6-дкметилфенил) -N- (1-(2-пропенил)-4-пк- . перкдкнкл)-2-тиофенацетамида, т.пл. 203,5 С, к гидрохлорид N-(2,6-диметилфенкл)-N- 11-(2-пропенкл)-4-пкперкдинил1 — бензолацетамида, т.пл. 214 C..

П р к м е р 38. К теплой суспензии 5 ч. N (4-хлорфенил)-N (4-пиперидкнил -бензолацетамида, 5 ч.

4О карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия в 200 ч н-бута1нола добавляют 4 ч. 2-хлор-2-метилпропана при 30-40вC. Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодиль45 ником в течение 140 ч, в это время добавляют 35 ч. 2-хлор-2-метилпропа— на, через 15 ч — 4 ч, 2-хлор-2-метилпропана, по прошествии следующих

8 ч — 10 ч, затем через 16 ч — 11 ч.

50 и, наконец, через 47 ч — 10 ч. Реак— ционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Полутвердый остаток растворяют в смеси толуол-дкметоксиэтан — 1,1-оксибисэтан.РВсТВор

55 отфильтровывают от примесей и фильтрат снова упаривают . Из маслообраз— ного остатка обычным путем получают гидрохлорид в 1, 1-оксибксэтане, после перекристаллизации неочищенной твердой соли в ацетоне получают

0,9 ч. й-(4-хлорфенил)-N- p †(1-диметилэтил)-4-пиперидинкл1-бензолацет0 амид-гидрохлорида, т. пл. 221 C.

П р е р 40. Смесь 4 ч. йод— этана, 5 ч. N-(2,б-диметклфенкл)—

/47424

-N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия н 200 ч. бензола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

23 ч. Реакционную массу фильтруют в горячем состоянии и фильтрат упаривают в вакууме. Твердый остаток

t кристаллизуют из 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 2 ч.

N-(4-хлорфенил)-й-(1-этил-4-пиперидинил)бензолацетамида,т.пл..86,5 С.

Пример 41. По методике примера 40, используя эквивалентное количество соответствующего

N-арил-й-(4-пиперидинил)-арилацетамида, получают гидрохлорид 2-хлор-N-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-бензолацетамида,т.пл.234,6 С, й-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)3-метилбензолацетамид, т.пл. 78,5 C, N-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-4-метилбензолацетамид,т.пл. 50 С, й-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-4-фторбензолацетамид, т.пл. 62,3 С.

Пример 42. К перемешиваемой при кипячении с обратным холодильником смеси 5 ч. 4-хлор-N-(4-хлорфенил)-N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. карбоната натрия, 0,4 ч. йодида калия и 200 ч. бутанола добавляют 4,7 ч. 1-йодпропана и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

22 ч. Затем добавляют вторую порцию из 4,5 ч. 1-йодпропана и перемешивание и кипячение продолжают в течение 27 ч 30 мин. Далее реакционную массу охлаждают, фильтруют и фильтрат упаринают. Полутвердый остаток растворяют в толуоле. Раствор отфильтровывают от нерастворившихся примесей и фильтрат упаривают снова. !

Остаток кристаллизуют из 1, 1-оксибисэтана при -10 С и получают

0,9 ч. 4-хлор-й-(4-хлорфенил)-N-(1-пропил-4-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. 118,6 С.

Пример 43. К перемешиваемому раствору 4 ч. й-(4-хлорфенил)N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида и 3 ч. N,N-диэтиламина в 200 ч. бензола добавляют порциями 4 ч.

1-йодпропана и нсе перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 47 ч. Затем добавляют вторую порцию из 4 ч. 1-йодпропана и перемешивание и кипячение продолжают еще 20 ч 20 мин. Реакционную массу охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Из маслообразного основания известным путем получают гидрохлорид в 1,1-оксибисэтане.

Выпавшую твердую соль отфильтровывают и сушат, в результате чего почучают 3,5 ч, N-(4-хлорфенил)-N-(1-пропил-4-пиперидинил)-бензолацетамид-гидрохлорида,т.пл. 233,5ОС.

Пример 44. По методике примера 43, используя эквивалентное количество соответ