Способ получения лактонов
Иллюстрации
Реферат
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту
4 (22) Заявлено 180377 (21) 2480801/23-04 (51) М. Kh. (23) Прыоритет - (32) 19. 03. 76
С 07 0 307/93
С 07 0 313/06
Государственный комитет
СССР по аеаам изобретений и откр вкати и (33} Франция (3!) 7608004
Опубликовано 150780,Бюллетень ((о 26 (53) УДК 547-314. .07(088.8) Дата опублыкованыя описания 150780
Иностранцы
Жан Бюандиа и Мишель Вива (Франция) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Руссель-(0клаф" (Франция) (71) Заявитель
/ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКТОНОВ
ОН 8
В 0 Ф г)д Н !
З 0 (СИ )лйТ
Изобретение относится к способу получения новых соединений лактонов общей формулы 1 где А — простая связь или радикал-(CH>)< -, R - водород или этинил, R — водород или тетрагидропиранил, 15 и = 4-6. Новые лактоны общей формулы Т могут использоваться в качестве физиологически активных веществ.
Известен способ получения лактонов циклизацней оксикарбоновых кис- 2О лот при температуре 185 С с одновременной отгонкой воды. Этим способом был получен лактон 3,4-диоксициклогексанкарбоновой кислоты с выходом 92% (1) . 25
Однако, лактоны общей формулы известным способом получены не были.
Целью изобретения является способ получения лактонов формулы I:-. использование которых позволяет расши- 3О рить ассортимент, физиологически активных соединений. Отличительная особенность способа получения лактонов общей формулы 1 состоит в том, что соединение обшей формулы (1 где А, Ri R и и имеют указанные значения, подвергают действию хлористого тозила или дициклогексилкарбодиимида в присутствии триэтиламина, пиридина или диазабициклооктана при температуре 0-20 C.
Пример 1. Лактон (1RS, 2SR, 5RS, 3 SR)-(1 Е)-2-гидрокси- 5-(3- оо-тетрагидропиранилокси-1-октенил)циклопентан карбоновой кислоты.
600 мг (1RS, 2SR, 5RS, 3 SR)-(1 E.)
-2-гидрокси-5-(3 — о -тетрагидропиранилокси-1 -октенил) циклопентан карбоновой кислоты, 12 см безводного з хлороформа, 1 см триэтиламина и
749364
Ф 420 мг хлористого тозила перемешивают в течение 4 ч при 20 С, выливают в раствбр вторичного фосфата натрия, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом и упаривают досуха в вакууме, .
Получают 700 мг продукта, который хроматографируют на силикагеле смесью циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты;триэтиламин-75:25:0,1, Получают 336 мг целевого лактона.
Исходную (1RS 2SR, 5RS, 3 SR)
-(1 Е)-2-гидрокси-5-(3 — ot, -тетрагид ропиранилокси-1" -октенил)циклопентанкарбоновую кислоту, получают следующим образом, Стадия A Этиловый эфир (1RSr 2SRt
5RS, 3 SR)-(1 Е)-2-гидрокси-5-(3 — со - 15
-тетрагидропиранилокси-1 -октенил)цикЛопентан карбоновой кислоты.
В течение 2 ч перемешивают смесь
14 г этилового эфира 3-(3 -тетрагидропиранилокси- роне-1 -октенил)циклопентанон-2-карбоновой кислоты, 200 см изопропилового эфира, 20 см воды и 5,6 r бромистого натрия, к этой смеси медленно прибавляют ацетон, а затем выливают в водный раствор (насыщенный) первичного фосфата натрия. фйльтруют, упаривают досуха и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой и сушат, а затем выпаривают растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексанэтиловый эфир;уксусная кислота-8:2, содержащей 0,1"., триэтиламина и получают 3,4 г целевого изомера со -ОН З5
{2SR).
Стадия Б. (1RS, 2SR, 5RS. 3 SR)-(1 f)-2-гидрокси-5-(3 -сс,-тетрагидропиранилокси-1 -октенил)циклопентан карбоновая кислота.
В течение 3 ч при 20 С перемешивают смесь 3,1 г полученного на стадии A сложного эфира, 50 см мез танола и 8,15 см 2н. раствора едкого натра, затем выпаривают раствори- 45 тели при 35-40 С, зкстрагируют водой, промывают эфиром, насыщают раст-"вор хлоридом натрия, а затем подкисляют соляной кислотой. Экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат и вы- я) паривают растворитель. Получают 2,6 г целевого продукта.
Пример 3. Лактон (1RS, 2SR, 5Я5, 3 SR) -(1 Е).-2-гидрокси.-5-(3 - сб-гемифталоилокси, 1 -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты.
Смешивают 160 мг полученного в примере 2 -лактона, 1,6 см пириз дина и 200 мг фталевого ангидрида.
Смесь оставляют стоять 9 дней при комнатной температуре. Выливают в 6О .ледяной, 1 н. раствор соляной кислоты, экстрагируют эфиром, промыва ют, экстрагируют органические слои
10%-ным раствором бикарбоната натрия,, сушат эфирные слои, упарнвают досуха 65, в вакууме. Водные щело1ные слои под" кисляют 1 н. соляной кислотой. Экстрагируют эфиром и упаривают досуха в вакууме. Кислую фракцию хроматографируют на силикагеле смесью циклогесан этиловый эфир уксусной кислоты-1; 1. Получают 172 мг целевого продукта в виде бесцветной смолы, которая кристаллизуется.
Пример 4. Лактон (1RS, 2SR, 5RS, 3 SR)-(1 Е).2-гидрокси-5-(3 -гид-.рокси-3 -этинил-1 -октенил)цикло,пентанкарбоновой кислоты.
Смешивают 530 мг (1RS, 2SR, 5RS, 3 5R) †(1" Е)-2,3 -дигидрокси-5-(3 -этинил-1 -октенил) циклопентанкарбоновой кислоты, 5,3 см хлороформа, 0,78 смз триэтиламина и 430 мг хлористого тозила. Перемешивают при 5 С в течение 30 мин, а затем подогревают до 20 С. Оставляют на 1 ч, выливают в воду, содержащую вторичный фосфат натрия, промывают водой и зкстрагйруют хлористым метиленом. Сушат, хроматографируют на силикагеле при помощи смеси бензол:этиловый эфир уксусной кислоты-80;20 и получают106 мг целевого продукта. Я =0,4.
Пример 5. Лактон (1 Я5, 2SR, 5RS, 3 RS)-(1 f)-2-гидрокси-5-(31-гидрокси-3 -зтинил-1 -октенил) ичклопентанкарбоновой кислоты.
Смешивают 720 мг (1RS, 2SR, 5RS, 3 RS)-(1 Е)-2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-3 -этинил-1 -октенил)циклопентанt карбоновой кислоты,7,2 см хлороформа, 1,44 см тоиэтиламина и 586 мг хлористого тозила. Перемешивают при 20 С в атмосфере азота. Выливают на смесь вода — вторичный фосфат натрия. Про4ывают водой, экстрагируют хлористым метиленом, сушат, выпаривают досуха и получают около 1 г продукта, который хроматографируют на силикагеле смесью бензол;этиловый эфир уксусной кислоты- 80;20. Получают 128 мг целевого продукта. R =0,4.
Исходную в примере 4 (1RS, 25Я, 5RS, 3 SR)-{1 Е)-2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-3- этинил-1 -октенил)циклопентанкарбоновую кислоту и исходную в примере 5 (1RS, 2SR, 5RS, 3 RS)(1 Е) -2-гидрокси-5-) 3 -гидрокси-3 -этинил-1 -октенил)циклопентанкарбоновую кислоту, получают следующим образом.
Стадия A. Этиловый эфир (1RS, 2SR, .RS, 3 SR) -(1 Е) -2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-1 -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты.
Смешивают 572 мг этилового эфира
Ф
3-(3 -ot -гидрокси-транс-1 -октенил)— циклопентанон-2-карбоновой кислоты, 23 см этанола, 2,3 см воды и 85 мг гидроборида натрия, перемешивают в течение 2 ч при 5 С, прибавляют несо колько капель ацетона, а затем выливают в насыщенный раствор первичного фосфата натрия. 749364
Фильтруют, выпаривают растворитель, -экстрагируют этилоным эфиром уксусной кислоты, промывают нодой, сушат и упаринают досуха. Получают
520 мг смеси изомеров 2 or -ОН и 2Р-ОН, которую разделяют хроматографически на силикагеле, элюируя хлористым метиленом, содержащим 2% метанола.
Получают 203 мг целевого <а-изомера. „
Стадия Б. Этиловый эфир (!RSVP
2SR 5RS)-(1 Е)-2-гидрокси-5"(3Ьоксо- 10
-1-октенил)циклопентанкарбоновой кислоты.
1г полученного на стадии А продукта вводят н 20 см диоксана и прибавляют 1,6 г дихлордицианохинона.
Перемешивают 20 ч при комнатной температуре фильтруют, промывают 0,1 н. ледяным раствором едкого натра до рН 9. Фильтруют, промывают водой, сушат и получают 987 мг сырого продукта. Хроматографируют на двуокиси крем-20 ния с элюантом циклогексан;этиловый эфир уксусной кислоты-1:1. Собирают
930 мг целевого продукта.
Стадия В. Этиловый эфир (1RS, 2SR, 5RS 3 SR и RS) †(! Е) -2-гидрокси-5- 25
-(3 -гидрокси-3 -этинил- 1 -октенил)циклопентанкарбононой кислоты.
2,1 r продукта, полученного на стадии B вводят B 2 1 смэ тетрагидро фурана. Нагревают при 38 С и быстро 30 вводят 45 см 1 н. раствора бромистого этинилмагния в тетрагидрофуране, нагретого до 40 С. Перемешивают 30 мин. при 38 С. Выливают н раствор хло15истого аммония и ледяной воде, экстраги-у руют хлористым метиленом, промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают досуха.
Хроматографией на двуокиси кремния получают„ элюируя смесью хлорис- 40 тый метилен : этиловый эфир уксусной кислоты-85:15, 1,67 г целевого продукта.
Стадия Г. (1Р5, 2SR, )RS,. 3 SR)-(1 Е) -2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-3—
-этинил-1 - октенил)циклопентанкарбо- 4 новая кислота и (1RS, 2SR, 5RS, 3 RS)-(1 Е) -2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-3 — !
-этинил-1 -октенил)циклопентанкарбоновая кислота
Смешивают в атмосфере азота 1,67 г 50 полученного на стадии В сложного эфира, 17 см8 этанола и 8,5 см 1 н. раствора едкого натра. Перемешивают
2 ч при 20ОС, выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают 0,5 н. ра- 55 створом едкого натра, а затем водой, сушат, фильтруют и получают 0,37 г фракции, состоящей из примесей.
Соединяют водные слои, подкисляют первичным фосфатом натрия, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат, упаривают и получают 1,33 r продукта.
Два изомера разделяют хроматографическим способом под давлением в 65 изопропилоном эфире, содержащем 4% уксусной кислоты.
Получают .530 мг изомера ОН-,оь -(356)
Rg 0,15 è 720 ìã èýîìåðà 0Í- fb †(3
- !15), R > -0,10.
П р и и е р 6. Лактон (1RS, 2SR, 5RS) †(1" Е, 3 Е) -2-гидрокси-5-(1 -3 -октадиенил)циклопейтанкарбоновой кислоты, 150 мг Р --лактона, полученного в примере 2, вносят в 3 см бензола, прибавляют 15 мг- и -толуолсульфокислоты и нагревают в атмосфере азота при 40 С в течение 3 ч. Нейтрализуют 150 мг карбоната натрия, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 139 мг масла, которое хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан:этиловый эфир .уксусной кислоты-95:5.
Собирают 36 мг чистого продукта
Rf 0,25(циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты-90:10.
Пример 7. Лактон (1RS, 2SR, 5RS, 3 SR) - (1! Е) -2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-1 -октенил)циклопентанпропиононой кислоты.
Смешивают 390 мг (1RS, 2SR, 5ЯЬ, 3 SR) †(1 Е)-2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-1 -октенил)циклопентанпропионовой кислоты, 3 см безводного нитрометана, 0,3 смЗ пиридина и 300 мг дицикло- гексилкарбодиимида. Перемешивают 16 ч при 20 С. Отсасывают, 1 ромывают эфиром, сушат. Органический слой нылинают в воду, декантируют, экстрагируют эфиром, промывают водой и упаринают досуха. Хроматографируют на двуокиси кремния. в смеси циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты-1:1 и получают 173 мг целевого продукта.
Пример 8. Лактон (!RS, 2AS, 5RS, 3 SR) -(1 Е) - 2-гидрокси-5- (3 -гидрокси-1 -октенил)циклопентанпропиононой кислоты.
Исходят из 405 мг (1RS, 2RS, 5RS, 3 SR) -(! E) - 2-гидрокси-5-(3
-гидрокси-1 -октенил) циклопентанпро-пиононой кислоты, 3 смэ нитрометана, 0,3 см пиридина, 300 мг дициклогексилкарбодиимида и, действуя как в примере 7, получают 188 мг чистого продукта.
Используемые в примерах 7 и 8 соответСтвующие (1RS, 2SR, 5RS, /SR)-(1 Е)-2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-1 —
-октенил)циклопеитанпропионовая кислота и (1КЬ, 2RS, 5RS 3 SR)-(1 Е)-2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-1 -октенил)циклопентанпроционовая кислота, получают следующим образом.
Стадия А. Этиловый эфир (5RS, 3"58)-(1 Е)-1-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-оксо-5-(3 -cs -тетрагидропиранилокси-1 -октенил)циклопентанпропионовой кислоты.
Вводят"в атмосферу азота 1,113 г
}этилового эфира 3-(3 -оь -тетрагидро7
719364 пиранилокси-транс-2"-октенил)циклопентанон 2-карбоновой кислоты и 3 см3 безводного этанола. Затем прибавляют 0,23 см 0,22 н. раствора
""этилата натрия в этаноле, прибавляют 303 мг этилового эфира акриловой кислоты. Оставляют 2 ч при 25 С, а о затем 1 ч при кипении. Охлаждают до
ОоС, а затем выливают на ледяной раствор первичного фосфата натрия.
Экстрагируют эфиром, промывают водой, jp
"с»уИат и выпаривают растворители в вакууме. Полученный продукт хроматографируется на силикагеле смесью циклогексан: этиловый эфир уксусной кислоты .триэтиламин-80:20:0,1. Получают 1,13 г целевого продукта.
Стадия Б. Этиловый эфир (1RS, 5RS, 3 SR-)-(1 Е)-2-оксо-3-карбэтокси1
-5-(3 — ñá -тетрагидропиранилокси-1-октенил)циклопентанпропионовой кис- 7О лоты.
Вливают 2,1 см 1,02 н. раствора э этилата натрия в эталоне в 0,93 г полученного на стадии A продукта. Нагревают с обратным холодильником 25
4 ч, прибавляют 10 смзтолуола и отгоняют этанол. Охлаждают до -20 С, осаждают в ледяном растворе первичного фосфата натрия, экстрагируют эфиром, промывают водой органические слои, сушат и получают 940 мг сырого продукта, который очищают на двуокиси кремния при помощи смеси циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты-60:40. Получают 680 мг целевого продукта.
Вводят 1,5 г продукта, полученного на стадии Б в 20 смэ метано3
0 ла и прибавляют 9,6 см н. раствора
" едкого натра, оставляют при комнатной температуре, а затем нагре- 40 вают 12 ч при 40 С. Койцентрируйт дбсуха, экстрагируют смесью вода этиловый эфир уксусной кислоты, охлаждают, подкнсляют, экстрагируют эти ловым эфиром уксусной кислоты, про- 45 . мывают водой, а затем концентрируют досуха и получают 1,225 r йродукта, который растворяют в 20 см бензола, а затем нагревают 1 ч с обратным холодильником и получают 1,2 г продукта,5p который экстрагируют хлористым метиленом с каплей триэтиламина и этерифицируют диазометаном. Получают масло, которое хроматографируют на двуокйси кремния, элюируя смесью этиловый55 эфир уксусной кислоты:циклогексан-50:
50. Получают 85? мг целевого продукта.
Стадия Г. Метиловый эфир (1RS 2SR, 5RS, 3 SR) =(1 Е) -2-гидрокси-5-(3 -ж " О
-тетрагидропиранилокси-1 -октенил)циклопентанпропионовой кислоты и метиловый эФир (1RS, 2Я5, 5RS, 3 SR)-(!"Е)- .
-2-гидрокси-5-)3 -дь-тетрагидропиранилокси-1" — октенил)циклопентанпропионо вой кислоты:
4 (:
Помещают в атмосферу азота 2,165 г продукта, полученного на стадии В, и 21 см метанола. Прибавляют при
0 С в течение 1 ч 220 мг боргидрида натрия и перемешивают 1 ч,прибавляют
30 см воды и 3 r первичного фосфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой и сушат.
Получают 2,014 г продукта, содержащего оба изомера, которые разделяют на двуокиси кремния элюируя смесью Эссенция (кипение в пределах 35 — 70 С):эфир50:50.
Получают 329 мг изомера 2-SR u 1,143 r изомера 2-RS.
Стадия Д. Иетиловый эфир (1RS, 2SR, 5RS, 3 SR)-(1 Е)-2-гидрокси-5†(3 -гидракси-1 -октенил)циклопентанпропионовой кислоты.
Соединяют 458 мг изомера 2-SR no-! лученного на стадии Г, 4,6 см метанола 0,46 см воды и 46 мг щавелевой кислоты. Нагревают 4 ч при 40 С.
Стадия Е. (1RS, 2SR, SRS, 3 SR)-(1 Е) -2-тидрокси-5-(3-гидрокси-1 -октенил)циклопентанпропионовая кислота.
» . При 40 С в атмосфере азота вводят 3 см 1 н. раствора едкого натра в раствор изомера 2-SR, полученного по способу, описанному на стадии Д.
Нагревают 2 ч при 40 С. Выливают в воду, содержащую первичный фосфат натрия, экстрагируют зтиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, Фильтруют, упаривают и получают 390 мг сырого целевого продукта.
Стадия Ж. (1RS, 2RS, 5RS, 3 SR)-(1 Е)-2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-1-октенил)циклопентанпропионовая кислота.
Вводят 479 мг изомера 2-RS, полученного на стадии Г, в 5 см ме гаЭ нола, 0,5 см3 воды и 50 мг щавелевой кислоты . Перемешивают 3 ч при
40 С, прибавляют 3 см 1 н. раствора едкого натра и снова перемешивают
3 ч при 40 С. Подкисляют первичным фосфатом натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и получают 405 мг целевого продукта.
Пример 9. Лактон (1RS, 2SR, 5RS)-(1 Е)-2-гидрокси-55-(3 -оксо-1 -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты»
Э
В токе сухого азота вводят 15 см сухого хлористого метилена, в 1, см г 3 безводного пиридина и, охлаждая при
20 С, медленно прибавляют 900 мг хромовой окиси. Перемешивают 15 мин, а затем быстро прибавляют 358 мг лактона (1RS., 2SR, 5Я5, 3 SR)-(1 Е)-2-гидрокси-5-(3 — о -гидрокси-1 -ок-, тенил)циклопентанкарбоновой кислоты (полученного: в примере 2), растI
749364
10 воренного в 15 смз хлористого метилена.
Перемешивают 2 ч при 20 С, а затем прибавляют 4 r цеолита и 15 см хлористого метилена. Фильтруют, концентрируют фильтрат в вакууме, отгоня- 5 ют пиридин, пропуская ток азота, и получают 375 мг коричневого масла.
Хроматографируют на двуокиси кремния элюируя смесью циклогексан: этиловый эфир уксусной кислоты-5:4.
Получают 329 мг целевого продукта.
Я1 = 0,45.
Пример 10. Лактон (1RS 2SR, 5RS, 3 SR)-2-гидрокси-5-(3 -гидроксиоктанил)циклопентанкарбоновой кислоты.
t5
В гидрогенизатор вводят 105 мг лактона (1RS, 2SR, ",RS, 3 SR)-(1 Е)-2-гидрокси-4-(3 — oc -гидрокси-1 —
-октенил)циклопентанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2), 20 растворенных в 10 смэ этилового эфира уксусной кислоты. Прибавляют 20 мг
5%-ного палладия на угле.
Восстанавливают в течение 7 ч (поглощается 10,4 смэ водорода). От- 25 . сасывают катализатор, концентрируют фильтрат в вакууме и хроматогра- фируют на двуокиси кремния остаточное масло, элюируя смесью циклогексан: этиловый эфир уксусной кислоты-50:50. gp
Получают 97 мг целевого продукта .
R = 0,35.
Пример 11. Лактон (1RS, 2SR, 5RS, 3 RS) -(1 Е) -2-гидрокси-5-(3 —
-гидрокси-3 -9TQHHJI-1 -октенил)цикло- З5 пентанкарбоновой кислоты.
При атмосферном давлении насыщают водородом 45 мг 4,75%-ного паллация на сернокислом барие в 5 см> этилового эфира уксусной кислоты.
Прибавляют 150 мг лактона (1Я5, 2SR, 5RS 3!SR) †(1 Е)-2-гидрокси-5-(3 —
-гидрокси-3 -этинил-1 -октенил) циклопентанкарбоновой кислоты, полученного в примере 4, 10 мг хинолина и
1 смэ этилового эфира уксусной кис-
45 .лоты. Восстанавливают при 21ОC. По истечение 30 мин поглощается 14,3 см водорода. Отфильтровывают катализатор, промывают раствор 0,1 í. раствором соляной кислоты, а затем 50 соленой водой. Сушат органический слой упаривают и получают 153 мг сырого продукта.
Продукт очищают хроматографическим способом на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол:этиловый эфир уксусной кислоты-80: 20, а затем подготовительной хроматографией на пластинке с тем же элюантом. Получают 60
110 мг чистого продукта. R< = 0,41.
Инфракрасный спектр,пОйазывает отсутствие групп С = СН и присутствие -лактона групп этенильных и гидI
65 роксильных.
Пример 12. Лактон (1RS, 2SR, 5SR, 3 SR) -(1 E) -2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-3 -зтенил)-1 -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты.
Действуя точно так же как и в примере 11, но исходя из 150 мг лактона (1 RS, 2S R, 5RS, 3 RS ) -(1 E) -2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-3 -этинил-1 -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты (полученного в примере 5), получают
127 мг чистого продукта.
Спектр инфракрасный показывает отсутствие С = С -,групп и присутствие Р --лактона, групп этенильных и гидроксильных.
П р и. м е р 13. Лактон (1RS, 2SR, 5RS, 3 SR) — (1 Е) -2-гидрокси-5- (3 —
-ацетокси-1 -октенил)циклопентанкарбононой кислоты.
Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч смесь, состоящую из 0,2 r лактона (1RS, 2SR, MRS, 3 SR) †(1 Е)-2-гидрокси-5-(3 — са -гидрокси-1 -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2), 2 см хлористого метилена, 0,47 см триэтиламина, 0,091 см уксусного ангидрида и несколько капель пиридина.
Прибавляют 3 см воды, подкисляют до рН 5 прибавлением первичного фосфата натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Сушат, упаривают досуха под уменьшенным давлением и получают 266 мг сырого масла, которое очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя. смесью циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты-60:40. Таким образом получают
211 мг чистого продукта. Ry = 0,5.
Пример 14. Полусукцинат лактона (1RS, 2SR, 5RS, 3 SR) †(1 Е)-2-гидрокси-5-(1 -октенил-3 -гидрокси) циклопентанкарбоновой кислоты.
Смешивают 119 мг лактона (1RS, 2SR, 5Я5, 3 SR)-(1 Е)-2-гидрокси-5†(3 — w -гидрокси-1 -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2), 2 см безводного хлористого метилена, 100 мг янтарного ангидрида, 0,15 см чистого триэтиламина и 15 мг 4-диметиламинопиридина.
Нагревают 8 ч с обратным холодильником, а затем выпаривают растворители. Прибавляют 2 см абсолютного этанола, оставляют 1 ч при комнатной температуре. Избыток янтарного ангид рида удаляют в виде этилового эфира полуянтарной кислоты. Упаривают в вакууме и получают 226 мг сырого продукта.
Хроматографируют на двуокиси кремния при помощи чистого этилового эфира уксусной кислоты. Выделяют 132 мг чистого продукта R =0,3.
Пример 15. Лактон (1RS, 2SR.
5RS, 3 SR) -(1 Е) -2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-1 -деценил) циклопентанкарбоновой кислоты.
749364
Смешивают 0,15 г (1 RS, 2SR, 5RS, 3 SR) - (1» E) -2-гидрокси-5- (3
-гидрокси-1 -деценил)циклопентанкарбоновой кислоты в 4 см з хлороформа, 0,315 г триэтилендиамина и 0,1бг хлорида тозила. Реакция. протекает сразу. Выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кис.лоты. После обработки получают 183 мг масла, которое хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан:этиловый эфир ук усной кислоты — 60:40. Получают 41 мг чистого продукта. R = 0„25.
Употребляемую в примере 15, (1В5, 2SR 5КЬ 3 SR) -(1 E) -2-гидрокси-5t
15 †(3 -гидрокси-1 -деценил)циклопентанкарбойойДЖ кислоту получают следую" щим обоазом.а)1,2-Эпокси-3-et-тетрагйдропиранил.оксипропан.
Нагревают при 40 С раствор 3,9 г 20 глицидол-(2,3-эпокси-1-пропанол), 18,5 смЗ дигидропирана и 150 мг и -толуолсульфокислоты.
По истечении 30 мин.прибавляют
150 мг п -толуолсульфокислоты, и по истечейии 15 мин нейтрализуют при комнатной температуре карбонатом калия.
Фильтруют, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, отгоняют растворители под уменьшенным давлением.
Получают 8,"8 г- целевого продукта. б) Метиловый эфир 3-кето-6-гидрокси-7тс6 -тетрагидропиранилоксигептановой кислоты. 35
Прибавляют в течение 30 мин раствор, содержащий 8 см метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 16 см безводного тетрагидрофурана в суспензия 3/54 r 50%-ной суспензии гид- 40 рида натрия в масле, в 16 см без-" водного тетрагидрофурана при О C.
В течение 30 мин при 0ОС вводят в эту смесь 39 см бутила лития. Перемешивают полчаса, а затем выдер- 45 живают при (-)70 С.
Полученный раствор вводят при 0 С
В течение Ю мин в раствор,содержащий 5,8 г 1,2-эпокси-3-об -тетрагидро-. пйранилоксипропана;"полученного íà 50 .стадии а), и 16 см З тетрагидрофурана.
Перемешивают 3 ч 30 мин. Выливают в избыток койцентрй бванного и ледяного раствора первичного фосфата натрия, перемешивают 10 мйй; а затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и промывают до нейтральной реакции. После выпаривания растворителя получают 16,9 r масла, которое очищают затем на двуокиси кремния (циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты-б:4). Выделяют 8,02 г-чистого йродукта. Rg =0,15. в)Метиловый эфир З,б-диоксо-7- ef. —
- тетрагидропиранилоксигептановой кислоты., C:
Медленно вводят б r храмовой кислоты в растворе в 9,7 см пиридина в
148 смЗ хлористого метилена. Перемешивают 15 мин. затем вводят 1,1 г полученного на стадии б) продукта в ! растворе в 10 см хлористого метилена. По истечении 15 мин прибавляют
150 см зфира, фильтруют осадок, промывают ега эфиром и выпаривают растворители. Получают 1,3 г сырого продукта, который о .ищают хроматографи- " чески на двуокиси кремния (хлористый метилен:этиловый эфир уксусной кислоты-8:2). Получают 473 мг чистого продукта. Rg =0,45.
1 г) Метиловый эфир 2-(оа -тетрагидропиранилоксиметил)-"--оксо-1-циклопентенкарбоновой кислоты.
Энергично перемешивают 291 мг бикарбоната калия в растворе в 72 см э дистиллированной воды и 220 мг. сырого продукта, полученного на стадии в), в растворе в 2 4 см хлористого метилена. По йстеченки получаса ПОДкисляют до рН 3 прибавкой щавелевой кислоты, а затем насыщают хлористым натрием и экстрагируют хлористым метилейом". ПоСле упаривания получают 205 мг целевого продукта. д) Метиловый эфир.(1 RS, 5SR)-2-.
-оксо-5-{оь -тетрагидропиранилоксиметил),циклопентанкарбоновой кислоты. .В атмосфере водорода перемешивают раствор, содержащий 215 мг полученного на стадии г) продукта, 10 смэ метанола и 21 мг 10%-ного палладия на угле. Теоретический объем погдощается в течение 40 мин, фильтруют, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, вйпаривают растворитель и получают 172 мг масла, которое хроматографируют на двуокиси кремния (циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты-50:50). Получают 122 мг целевого продукта. е) Метиловый эфир (1RS, 55R)-2-оксо-5-гидроксиметилциклопентан карбоновой кислоты.
Нагревают при перемешивании в течение 3 ч и при 60 С смесь 43 r. полученного на стадии д) продукта, 860 си метанола 86 см воды и 12,7 щавелевой кислоты. Концентрируют о под уменьшенным давлением при 40 С, экстрагируют хлороформом, промывают водой и сушат. Растворитель выпаривается и получают 29,2 г сырого продукта, который хроматографируют иа двуокиси кремния (циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты 2-8).
Собирают 14 г чистого масла., ж) Метиловый эфир (SRS)-2-метокси-5-гидроксиметил-1-циклопентенкарбоновой кислоты. перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч 4 г полученного в стадии e) сложного эфира Р --кето, 13
749364
14 смесью бензол:этиловый эфир уксусной кислоты-60:40 и (1% триэгиламина) .
Получают 901 мг ой -изомера (3+SR) и 810 мг «3 -изомера (3 й5),a также
5 503 мг смеси. л) (1RS, 2SR, MRS, 3 SR) - (1 Е) -2-гидрокси-5-(3 -гидрокси-1 -деценил)циклопентанкарбоиовая кислота. оь) Гидролиз енольного эфира.
10 смз хлористого ме-.èHë å íHà, 50 ñM диазометана в растворе в хлористом метилене. . Выпаривают растворитель и диазометан и получают 4,3 г желтого масла, которое употребляют в сыром виде в следующей реакции. з) Метиловый эфир (585)-2-метокси-5-формил-1-циклопентенкарбоновой кислоты.
Маленькими порциями вводят 25,5 r окиси хрома в растворе, выдерживаемом при 15-20 С, в 41 см пиридина, в
400 см безводного хлористого метилена. Перемешивают четверть часа, а затем охлаждают полученный раствор до -l5 С и прибавляют 4,3 г полученного на предыдущей стадии продукта, растворенного в 10 см хлористого .метилена, По истечении 1 ч. 30 мин вводят 50 r цеолита и 100 смз эфира, фильтруют, промывают эфиром и выпаривают растворители при 30ОС. и) Метиловый эфир (5RS)-(1 E)-2i-метокси-5-(3 -оксо-1-деценил)-1.—
-циклопентенкарбоновой кислоты.
В течение 10 мин вводят раствор
9,674 r диметилового эфира (2-оксононил) фосфоновой кислоты в 20 см глюма, 50%-ную суспензию 1,85 г гидрида натрия в масле. После затвердевания прибавляют в течение 20 мин 5 г 30 полученного на стадии з) альдегида в растворе в 30 см глюма. Реакция заканчивается полностью через 20 мин.
Выливают в насыщенный раствор первичного фосфата натрия и экстраги- 35 руют этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают 13,2 r масла, которое очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты-, 4()
50:40 и 1Ъ триэтиламина. Таким образом получают 4,652 r чистого масла R> 0,25.
Инфракрасный спектр:
2 С 0 макс.: 1551 см
C= С конъюгированная 1623 см 4 к) Метиловый эфир (585, 3 SR).-(1 Е)-2-метокси-5-(3 -гидрокси-1 — . -деценил)-1-циклопентенкарбоновой кислоты и метиловый эфир (5RS, 3 RS)†(1 Е)-2-метокси-5-(3 "гидрокси-1 —
-деценил)-1-циклопентенкарбоновой кислоты.
Охлаждают до 0 С 4,6 г полученного кетона в растворе в 100 см перегнанного над натрием глюма, а затем вводят в течение 45 мин 200 сМ"
0,13 молей на 1 л раствора боргидрида цинка в глюме. Дают подняться температуре до комнатной и продолжают перемешивание 4 ч. Выливают в насыщенный раствор первичного фос- 60 фата натрия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После обработки, получают 7,3 r масла.
Производят две последующие хроматографии на двуокиси кремния, элюируя 65
Перемешивают 15 ч при комнатной температуре раствор 8,49 мг полученного на стадии к) изомера 3 SR в 3 см метанола и 2 см 0,1м раствора соляной кислоты. Нейтрализуют
2 см 0,1 н. раствора едкого натра, 8 экстрагируют водный слой эфиром. Получают 763 мг чистого масла, после хроматографирования. R« =0,32 (бензол: этиловый эфир уксусной кислоты-60:40).
P) Восстановление кетона.
Сбединяют полученные выше 763 мг продукта в растворе в 4 см тетрагидрофурана и 5,14 см молярного раствора селектрида L в тетрагидрофуране при
-60 С.
Перемешивают 2 ч 30 мин при этой температуре, а затем гидролизуют, выливая в насыщенный раствор первичного фосфата натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.
Получают 1,7 г сырого масла. R =0,25 (циклогексан:этиловый эфир уксусной кислоты-40:60).
g) Омыление.
Перемешивают 2 ч полученное масло в присутствии 3 см этанола, 2,4 см 1 н. раствора едкого натра.
Отгоняют этанол и экстрагируют этиловю эфиром уксусной кислоты. Водный слой подкисляется до рН 5 прибавкой первичного фосфата натрия и
,экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические слои про-, мываются водой, а затем сушат. После отгонки растворителя под уменьшен«ным давлением получают хроматографически 365 мг бесцветного чистого масла R — 0,1 — 0,36 (этиловый эфир уксусной кислоты).
Пример 16. Лактон (lRS, 2SR, =.RS, 3 SR)-(1 Е)-2-гидрокси-5-(3 †èâ€
-гкдрокси-1 -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты.
Действуя, как в примере 1, но заменяя триэтиламин диазабициклооктаном, получают лактон (1RS, 2SR, 5RS, 3 SR)-(1 Е)-2-гидрокси-5.-(3 - со -тетрагидропиранйлокси-1 -октенил)циклопентанкарбоновой кислоты, который обрабатывают, как указано в примере 2, для получения целевого продукта.
749364
Формула изобретения
1. Способ получения лактонов общей формулы 1 з о ц, „ н, где А, R, и и и имеют указанные зна1 чения, подвергают действию хлористого тозила или дициклогексилкарбодиимида в присутствии триэтиламина, пиридина или диазабициклооктана при температуре 0-20 С.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1, Grewe R., Heinke A., Sommer С.
Получение и строение некоторых 3,4-дизамещенных циклогексанкарбоновых кислот. Chem Ber. 89. 1978 (1956), I где А — простая связь или радйкал (СН ) -, R — водород или этинил,R водород или тетрагидропиранил, и
4 — б, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11
Составитель Т. Иващенко
Корректор В. Синицкая
Редактор T. Емельянова Техред И.Асталош.= Х 1 ФМ
Заказ 4269/52 Тираж 49 5 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035 Москва, Ж-35„ Раушская наб., д. /
4/5
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,