Способ получения производных /1-(гидроксиламино) алкил/фосфатов

Способ получения производных /1-(гидроксиламино) алкил/фосфатов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

< «749845

Союз Советских

Социалистически я

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (6! ) Дополиительиое к авт. свид-ву (22) Заявлено 0704,78 (21) 2601579/23-04 (5 ) +

С 07 F 9/165

С 07 F 9/32 с присоединением заявки ¹ (23) Приоритет

Государственный комитет

-ССС Р по делам изобретений и открытий

Опубликовано 230780 Бюллетень HP 27

Дата опубликования описания 230780 (53) УДК547.26 118 °.07(088.8) (72) Авторы изобретения

N.Ã.ÇèìèH, H.Ã.Çàáèðoâ, P.À.×åðêàñîâ и A.Н.Пудавик (71) Заявитель

Казанский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им.В.И.Ульянова-Ленина (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

«.1-(ГИДРОКСИАМИНО)АЛКИЛ,«ФОСФАТОВ

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к способу получения новых производных (1-(гидроксиамино)алкил) фосфатов общей формулы (1) 5

p R С- N HOH

« Р(Б) (, где

R — алкоксйл или фенил;

R u R — одинаковые или разные л 2 и означают алкил или

1 Ф

R + R — циклоалкил;

Х вЂ” кислород или сера, которые содержат активную гидроксиаминную группировку и могут быть

15 использованы в качестве полупродуктов органического синтеза. Кроме того, эти соединения обладают биологической активностью и могут найти применение в качестве препаратов, расширяющих ассортимент биологического воздействия на живой организм

Производные «1-(гидроксиамино)алкил фосфатов формулы (?), а также способ их получения в литературе не описаны.

Известен способ получения аминозамещенных фосфиноксидов общей формулы, A Р(О)О-NHX рл р 2. 30 где X - водород, алкил,арил л или гидроксил

R,R u R — водород,алкил или арил; путем взаимодействия неполных эфиров кислот трехвалентного фосфора с оксимами или трехкомпонентной реакцией: диалкилфосфинистая кислота общей формулы R,РНО + карбонильное соединение R COR + гидроксиламин

ИН,ОН, где R, R u R имеют вышеуказанные значения l13 .

Цель изобретения — разработка способа получения производных (1-(гидроксиамино)алкил) фосфатов формулы(1), Указанная цель достигается способом получения производных (1-(гидроксиамино)алкил« фосфатов формулы(?), заключающимся в том, что неполные эфиры тиокислот фосфора общей

Формулы RgPXSH(U ), R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с оксимами общей формулы

R R С ИОН(О? ), где R " и R имеют вышеуказанные значения, при температуре 0-20 С.

Процесс проводят в среде органического растворителя.

749845

Обычно взаимодействие кислот с оксимами не приводит к продуктам присоединения по С М связи, а вызывает необратимую перегруппировку Бекмана К.

Результаты по взаимодействию кислот с вксимами, которые приводят к стабильным продуктам присоединения гидроксиламинного типа, в литературе отсутствуют.

Предлагаемый способ характеризуется неочевидностью течения реакции, так как очевидное течение реакции— это катализируемая кислотами перегруппировка Бекмана. . Процесс осуществляется следующим образом.

Эквимольные количества соединений (73 ) и (й ) смешивают в растворе инертных органическх растворителей или в отсутствие растворителя. Температуру реакционной смеси при этом целесообразнее поддерживать в пределах от нуля до комнатной. Реакция протекает энергично, с самораэогреванием. Образующиеся соединения (1) очищаЫт перекристаллизацией, в случае некристаллизующихся масел очистку проводят путем пропускания растворов через ионообменные смолы, предпочтительно AH-2ФН.

Реакция протекает по схеме

8 г С -NOH - 0 PXSH R Pг(-NHOH

x v(s) Й

Таким образом обнаружено, что тиокислоты фосфора способны к присоединению по C=N кратной связи оксимов, Выходы соединений (1 ) равны 7596Ъ.

Целевые соединения неустойчивы.

При нагревании или при комнатной температуре (при длительном стоянии) они распадаются на исходные компоненты и претерпевают при этом ряд превращений. Однако стабильность их резко возрастает прц введении к атому фосфора вместо алкоксилъной фенильной группировки и при замене

P=S на Р=О группу. Вследствие этого предлагаемый способ распространим только на кетоксимы. Использова ние альдоксимов приводит к нестабильным продуктам, которые в течение короткого промежутка времени претерпевают различные превращения, поэтому не удается выделить продуктов присоединения к альдоксимам в индивидуальном состоянии.

0,0-диизопропил-S fl-(гидроксиамино)изопропил дитиофосфат обладает слабой антивирусной активностью по отношению к вирусу гриппа А штамм Ленинград 34/74. Антивирусная активность более стабильного О,О-дииэопропйл-О (1-(гидроксиамино)изопропил -тиофоcфaтa несколько выше.

Доказательство структуры производных (1-(гидроксиамино)алкил фосфатов проведено с помощью элементов анализа, ИК-, ЯМР- (Н и р)-спектров.

В ИК-спектрах имеются полосы поглощения (Ч, см ): 510-565 (иног15

5О

65,да дублет, P-S), 630-700 (часто дублет, P=S), 985-990, 1020-1070 (РОС), 1150-1180 (POA1k), 1440-1450 (P С е Н s ), 1500-1505, 1600, 3080 (бензольное ядро), 1520-1530 (dNH), 2200-2800 (широкая с несколькими подмаксимумами, NH) 3085-3310 (широкая ОН).

В ИК-спектрах соединений (I) отсутствуют полосы C=N или протонированной C = NK групп. В ЯМР(о)спектрах 0,0-диалкил-S- (1-(гидроксиаминоалкил1дитиофосфатов и фосфинатов сигналы ядра р расположены при -95-98 м,д ° и 60-61 м.д., что соответствует дитиофосфатному и фосфинатному окружению ядра фосфора и исключает из рассмотрения структуру диалкилдитиофосфатных и фосфинатных солей оксимов.

В ПМР-спектре О,О-диизопропил-S †(гидроксиамино)изопропил1дитиофосфата наблюдается дублет метильных протонов РΠ†СН вЂ (СНз)г групп с центром 1,33 м.д. (12 Н, 3J НН 6,0 Гц), синглет метильных протонов фрагмента (СН ) г С-S-P с 0 1,91 м.д. (6 Н), мультиплет метиновых протонов

P0CH(CH y) g с центром 4,78 м.д. (2 Н) .

Протоны ОН и NH ãpóïï вследствие протонного обмена резонируют в виде синглета c d 77,23 м.д. (2 Н), В ИК-спектрах 0,0-диалкил-011†(гидроксиамино)алкил)тиофосфатов присутствуют полосы поглощения при

630 см " (Р=5)и отсутствуют полосы (P-S) и (Р=О) групп. Химический сдвиг ядра р равен -60 -61 м.д., 34 что соответствует тионфосфатам и исключает из рассмотрения структуру с тиольной формой. Эти данные свиДетельствуют о том, что присоединение диалкилмонотиофосфорных кислот к оксимам несколько неожиданно протекает по кислороду, а не по сере триады

РО$

Пример 1. Получение 0,0-диизоприпил-S f1-(гидроксиамино)иэопропил)дитиофосфата.

К раствбру 6,41 (0,088 r-моль) ацетоноксима в 50 мл безводного эфира при 0=5 С прибавляют по каплям

18,33 (0,088 г-моль) О,О-дииэопропилдитиофосфорной кислоты. После окончания экзотермической реакции растворитель удаляют в вакууме, выделившиеся кристаллы перекристаллизовывают из эфира. Выделено 23,8 r (96%)

0,0-диизопропил-S(1-(гидроксиамино)— изопропил дитиофосфата. T ° ïë. 4344 С.

7498

Найдено, Ъ: С 37,47, Н 7,55, P 10,86 °

С4Н NO>PSq .

Вычислено, Ъ: С 37,63, Н 7,66, P 10 80 y > р-95 м.д.

ИКС (), см -"): 510,560 (дублет

P-S), 645,685 (дублет P=S), 990, 1070 (POC), 1180 (РОСУН1), 1530 (д NH)

2300-2800 (широкая с несколькими подмаксимумами, NH), 3230 (широкая

ОН) .

Пример 2. Получение 0,0-диизопропил-5 (1-(гидроксиамино)изобутил)дитиофосфата.

К 2,96 r (0,034 г-моль) метилзтиЛкетоксима добавляют по каплям 7,28 r (0,034 г-моль) 0,0-диизопропилдитио-, фосфорной кислоты. После окончания экзотермической реакции смесь охлаждают жидким азотом. Выделившиеся кристаллы перекристаллизовывают из эфира. Получено 7,7 r (75%) 0,0-ди20 изопропил- S 1-гидроксиаминоизобутил) дитиофосфата. T пл. 33-34 С.

Найдено, Ъ: С 39,97; Н 7,98;

P 10,39.d р 98 м.д.

С > Н НОЗР5а

Вычислено, Ъ: С 39,87; Н 7,97;

P 10,30.

ЙКС (4, см- ): 565 (P-S), 670 (P=S), 985, 1020 (РОС), 1190 (РОСзЩ, 1520 (P NH), 2200-2700 (широкая с несколькими подмаксимумами, NH), 3200 (широкая, ОН).

Пример 3. Получение дифенил-5 f1 †(гидроксиамино)изопропил7дитиофосфината.

К раствору 0,425 г (0,0017 г-моль) дифенилдитиофосфиновой кислоты в

2 мл безводного бенэола прибавляют раствор 0,124 r (0,0017 r-моль)- ацетоноксима в 1 мл бензола. На следующий день выделившиеся кристаллы отделяют и перекристаллизовывают из бенэола. Получено 0,5 r (83,3%) дифенил-S E1-(гидроксиамино)изопропил1—

-дитиофосфината. T.ïë. 112-113 С., 45

Найдено, %: C 55,47; Н 5,78;

P 9,65.

С, Н„ НОР5,.

Вычислено, Ъ:С 55,73; Н 5,57;

P 9,60. d р — 61 м.д. 50

ИКС (Q, см "): 560 (P-S), 655, 700 (дублет P=S) 1440 (P-С6Н ), 1505, 1600 (бенэольное ядро)., 22002700 (широкая с несколькими подмаксимумами, ЙН), 3085 (широкая, ОН). щ

Пример 4. Получение дифенил-5 (1-(гидроксиамино)иэобутил дитиофосфината.

К раствору 1,475 r (0,0059 r-моль) дифенилдитиофосфиновой кислоты в 60

10 мл безводного эфира добавляют

0,513 г (0,0059 r-моль) метилэтилкетоксима. Образующиеся кристаллы дифенил-5,(1-(гидроксиамино)изобутил ) -дитиофосфината перекристаллиэо- 6$

45 6 вывают из эфира. Выход 95,63 (1,9 r).

Т.пл. 105-106 С.

Найдено, %: С 57,14; Н 6,01.

С <у НуойОР5а.

Вычислено. В: С 56,97; Н 5,93.

CP p -61 м.д.

ИКС (g см* ): 565 (P-5), 650, 700 (дублет P 5), 1450 (Р-С@Ну), 1500, 3080 (бензольное ядро), 2200»

2700 (широкая с несколькими подмаксимумами, МН), 3000-3200 (широкая, ОН).

Пример 5. Получение 0,0-диизопропил-0(1-(гидроксиамино)циклогек сил7 тиофосфа та .

К 3,80 г (0,0192 r-моль) О,О-дииэопропилмонотиофосфорной кислоты добавляют по каплям раствор 2,19 г (0,0192 г-моль) циклогексаноноксима в 3 мл безводного бензола. На следующий день реакционную смесь пропускают на хроматографической колонке через 5 г анионита AH-АФН, 2 ч выдерживают в вакууме при 0,03мм рт. ст. и охарактеризовывают. Выделено

5,4 r (90%) О,О-диизопропил-О(1вЂ(гидроксиамино)циклогексил7тиофосфата с 4 1,0869, n 1,4840.

Найдено, %:С 46,60; Н 8,35;

P 10,32.

С„g Нтьй04 Р5.

Вйчислено, %: С 46,30; Н 8,36;

P 9,97. Ф"p — 61 м.д.

ИКС Д, см(): 630 (Р=5),. 990, 1030 (РОС), 1150,1180 (РОСТАН ), 1530 (d NH), 2300-2700 (широкая с несколькими подмаксимумами, NH), 3260-3280 (широкая, ОН).

Пример б. Получение О,О-дииэопропил-0 1-(гидроксиамино)изопропил1тиофосфата.

К 3,17 г (0,016 г-моль) О,О-дииэопропилмонотиофосфорной кислоты добавляют по каплям раствор 1,17 r (0,016 г-моль) ацетоноксима в 2 мл безводного бензола. На следующий день реакционную смесь пропускают на хроматографической колонке через 5 г анионита АН-2ФН, растворитель удаляют в вакууме, смесь 2 ч выдерживают в вакууме при 0,03 мм рт.ст. и охарактериэовывают. Выделяют 4 г (90%) 0,0-диизопропил-ОЕ1-(гидроамино)иэопропил7тиофосфата с

4 го 1,0731, и >О 1,4662.

Найдено, В: С 39,69; Н 8, 20;

Р 11,75.

СдН и zN04 Р5.

Вычислено, Ъ: С 39,85; Н 8,12;

Р 11,44. аз" р — 60 м.д.

ИКС (у, см ): 630 (Р 5)+ 990, 1030 (РОС), 1150, 1185 (POC> Hp),, 1530 (д NH), 2300-2800 (широкая с несколькими подмаксимумами, NH), 3230-3310 (широкая, ОН).

Пример 7. Получение О,О-диэтил-S (1-(гидроксиамино)иэопропилЯ— тиофосфата.

"49845

Формула изобретения

Составитель М.Красновская

Редактор A.iIIiàêîíñêàÿ Техред Т.Левадская Корректор М.Демчик

А

Заказ 4422/7 Тираж 495 Подписное ЦНЙИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная,4

В условиях опыта примера 5 из

1,70 r ((00,01 г-моль),0,0.-диэтил-тио

Фосфорной кислоты и 0,73 г (0,01 г-моль) ацетоноксима "в 5 мл сухого эфира получают 2,2 r (90%) целевого соединения с и 30 1,4830, d 4 1,1616.

Найдено, Ъ: С 34,48; Н 7,35;

P 12,78.

CgHqB NOq PS °

Вычислено, Ъ: С 34,56; Н 7,41;

P 12,76.d р — 61 м.д.

ИКС (V, см ): 640 (P=S), 980, 1070 (POC) i 1180, 1160 (РОС рН g), 1520 (O NH), 2300-2800..(широ»кая с несколькими подмаксимумами, NH), 3220 (широкая, OH).

При использовании предлагаемого способа получения обеспечивается возможность синтеза 0,0-диалкил-б(0)- f1-(гидроксиамино)алкил) тио(дитио)фосфатов и их аналогов с выходом

75-963, расширяющих ассортимент производных кислот тетракоординированного фосфора, а также простота технологии способа. Способ осуществляется в одну стадию, при этом нет необходимости использования повышеннйх температур. Очистка целевых продуктов осуществляется известными приемами. В качестве исходных веществ используются доступные соединения.

1. Способ получения производных (1-(гидроксиамино)алкил) Фосфатов общей формулы (I) A" A С -ИНОН хрб)к где

R — алкоксил или фенил

R u R — одинаковйе или разные и обозначают алкил или

R + R — циклоалкил;

Х вЂ” кислород или сера, заключающийся в том, что неполные эфиры тиокислот фосфора общей формулы R@PXSH„ где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с оксимами общей формулы 3 2 / ф

R R C=NOH, где R u R имеют вышеуказанные значения при температуре

0-20 С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в среде органического растворителя. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. N.Kreutzkamps, К.Stork. Synthese aminosubstituierter Phosphinoxyde.

Naturwissenschafter, Berlin, 1960, 47, 497.

2. Донарума Л.Г., Хельдт В.З. Органические реакции. Сб.lI . .М., "Мир", 1965, с.5.