Амиды 2-(изоксазолил-5)-бензойной кислоты,обладающие транквилизирующим действием

Амиды 2-(изоксазолил-5)-бензойной кислоты,обладающие транквилизирующим действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Соеатскик

Социапистичаскик

Республик

ОПИСА11ИЕ

ИЗОБГКтгииЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (щ751011 (61) Дополнительное к авт. сеид-ву— (22) Заявлено 200279 (21) 2770951/23-04 с присоединением заявки ¹â€” (23) Приоритет

Опубликовано 070981. Бюллетень № 33

Дата опубликования описания 070981 з

С 07 0 261/08

A 61 К 31/42

ГосударстаенныА комитет

СССР по делан изобретениА и открытиА (53) УДК 547. 786.

1 03 (088 8) Я. Л. Бриеда, Л. С. Гейта, С. К. Германе, И. Э. Далберга и Э. С. Лавринович (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза AH Латвийской CCP (54) АМИДЫ-2-(ИЗОКСАЗОЛИЛ-5) -БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ

С„, Н„„NO у

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к амидам 2- (изоксазолил-5)

-бензойной кислоты общей формулы 5

В 10 где R — ф— С -алкил или фенил, обладающим .-ранквилизирующим действием. Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения их в медицине.

Известны М-замещенные амиды 2-. †(иэоксазолил-5)-бензойных кислот, обладающие транквилиэирующей и усыпляющей активностью (1 ) и (2 ).

Незамещенные у азота амиды 2-(иэоксафлил-5)-бензойных кислот до сих пор не описаны.

Целью изобретения является расщирение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается новыми амидами 2-(изоксаэолил-5)-бензойных кислот, химическое строение которых выражается общей формулой

Способ получения целевых соединений заключается в том„ что хлорангидрид 2-(изоксаэолил-5)-бенэойной кислоты обрабатывают ам;лиаком.

Пример 1. Получение исходных

2-(5-изоксазолил)-бенэойных кислот.

1) . 2-(3-Метилизоксазолил-5)-бензойная кислота.

В 500 мл койцентрированной серной кислоты при перемешивании вносят по частям 100 г (0,5 моля оксима 2-ацетилиндан-1, З-диона, нагревают на кипящей водяной бане 20 мин, выливают на 2 кг льда, отделяют осадок, промывают водой и кристаллизуют иэ бенэола. Получают 80 r (80%) 2-(3-метилизоксазолил-5)-бенэойной кислоты в форме бесцветных кристаллов с т. пл.

1 51-1 52о C ..

Найдено, Ъ: С 64 8; Н 4 3;

N 6,8.

Нз НО

Вычислено, %: С 65, 0; Н 4, 4;

N 6,8.

Таким we образом получают:

2) . 2-(3-Этилиэоксазолил-5)-бензойную кислоту в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 112-113 С.

Найдено, В: С 66,3; Н 5,4;

К 6,6

751011

Вычислено, %: С 66,4; Н 5,1; и 6,5.

3) . 2-(3-Пропилизоксаэолил-5)—

-бензойную кислоту в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 75-76 С.

Найдено, %: С 67,4; Н 5 5;

N 6,1.

С4Ъ Н4эйО Э

Вычислено, %: С 67 5; Н 5 7; и 6,1.

4) . 2-(3-Фенилиэоксазолил-5) -бенэоиную кислоту в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 189-190 C.

Найдено, %: С 72,4; Н 4,1;

N 5,5

С„ьНИ йод

Вычислено, %1 С 72,4; Н 4,2;

N 5,3.

Пример 2. Получение амидов

2-(изоксазолил-5) -бензойных кислот.

1) . Амид-2(3-метилизоксазолил-5)— бензойной кислоты. 20

В круглодонной колбе кипятят 4 r (0,02 моля 2-(3-метилизоксазолил-5)—

-бензойной кислоты и 5 мл хлористого тионила в течение 5 мин. Избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом 25 к полученному хлорангидриду 2-(3-метилизоксазолил-5) -бензойной кислоты по каплям добавляют 5 мл концентрированного водного раствора аммиака.

Осадок отделяют, сушат, кристаллиэуют g из бензола. Получают 2 7 г (68%) амида 2-(3-метилизоксаэолил-5) -бензойной кислоты в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 164-165 С.

Найдено, %: С 65,0; Н 5,0;

N 13,8

С,м Н4 N202

Вычислено, %: С 65,3; Н 4,9;

N 13,9.

Таким же образом получают: 40

2) Амид 2- (3-этилизоксазолил-5)—

-бенэойной кислоты в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 122-123 С.

Найдено, %: С 66,4; Н 5,6

N 12,8 45

С„ Н„ и О

Вычислено, %: С 66,7; Н 5,6;

N 12,9.

3) Амид 2- (3-пропилиэоксазолил-5)-бензойной кислоты в форме бесцветных 50 кристаллов с т. пл. 108-109 С.

Найдено, %: С 68,1; Н 6,4;

N 12,3

Сл Н, 4 и Оа

Вычислено, %: С 68, О; Н 6, 1;

N 12,3.

4) Амид 2-(3-фенилизоксаэолил-5)— бензойной кислоты в форме бесцветных кристаллов, с т. пл. 154-155 С.

Найдено, %: С 72,4; Н 4,4; и 11,0

С ь Н и О

Вычислено, %: С 72,7; Н 4,1; и 10,6.

Транквилиэирующее действие предлагаемых соединений выявлено в стандартных опытах на экспериментальных животных. Опыты проводили на мышах линии BALB/с обоего пола массой

18-24 г. Предлагаемые соединения в виде водной суспензии, приготовленной при помощи твина-80, вводили внутрибрюшинно в возрастающих дозах за

15-30 мин до проведения соответствующего теста. Исследования проводили по стандартным методикам.

Амиды 2-(изоксазолил-5)-бензойной кислоты в эксперименте на животных показали психотропное действие седативного типа. Амиды 2-(изоксазолил-5)-бензойной кислоты уменьшают двигательную активность мышей, снижают мышечный тонус, нарушают координацию движений, увеличивают продолжительность наркоза, вызванного введением типентал-натрия и барбитал-натрия, вызывают гипотермию, снижают чувствительность к термическому раздражению и предупреждают судороги, вызываемые воздействием электрического тока и введением кораэола. Острая токсичность (0 0) изучаемых соединений в пределах 125-480 мг/кг.

В отличие от описанных в литературе й-замещенных амидов 2-(изо сазолил-5)-бенэойной кислоты новые соединения"не обладают снотворным действием в дозах, проявляющих выраженное транквилиэирующее действие, и могут найти применение в качестве транквилиэирующих средств без снотворного действия.

Основные результаты испытания предлагаемых соединений формулы представлены в таблице.

751011

Анальг., Х мг/кг

Вр.ст,, мг/кг

0L p, мг/кг

Тест тр. Гипот., мг/кг мг/кг

Эл. шок, мг/кг

70 (54-91)

75 (63-90) 5,95

2,81 С Н ь ч

19 9,90 (10-34) (46)

64 9,46 (53-77) С Н

П р и м е ч а н и е: Опыты проводились на белых мышах, введение внутрибрюшинное.

DL â€,средняя летальная доза.

Вр.ст. — тест "вращающийся стержень", средняя эффективная доза.

Тест.тр. — тест "труба", средняя эффективная доза.

Гипот. — понижение теплоты тела на 3 и больше, средняя эффективная доза.

Анальг. — анальгезирующее действие по тесту "горячая пластинка™, средняя эффективная доза. ! — индекс потенцирования тиопенталового наркоза от дозы 50 мг/кг испытываемого соединения.

Эл. шок - средняя эффективная доза, предотвращающая судороги, вызванные электрическим шоком, Формула изобретения где R — С вЂ” С Э-алкил, или фенил, обобладающие транквилиэирующим действием.

Амиды 2- (изоксазолил-5) бен зойной кислоты общей формулы

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3987179. кл. 424-272, опублик. 1976.

2. Патент США Р 3995048, кл. 424-272, опублик. 1976.

Составитель «3. Лапытова

Редактор B .Голышкина Техред М. Рейвес Корректор О. Вилак

Заказ 6743/63

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

480 (397-581)

250 (269-285)

125 (83-187)

470 (395-559) 38 (21-69)

15 (8-27)

30 (25-36)

33 (14-76) 47 (28-80)

15 (8 "27)

30 (25-36)

33 (14-76) 62 (41-93)

18 (12-27)

25 (17-36)

70 (54-91) 70 (54-91)

78 (77-96)

52 (46-59)

64 (53-77)