Способ получения 4-амино-5-нитро- 6-метиламинопиримидина

Патент 763339

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Союз Советских

Сощиалистичесних

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (ii>763339 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (51)м. кл.з (22) Заявлено 150578 (21) 2615511/23-04

С 07 D 239/30

С 07 D 239/42 с присоединением заявки ¹вЂ”

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) ПриоритетвЂ”

Опубликовано 15.09.80. Бюллетень ¹ 34

З) Д 547.853. .3.07(088.8) Дата опубликования описания 180980 (72) Авторы изобретен и я

М. Б. Колесова, Х. Л. Муравич-Александр и Н. В. Смирнова (7! ) Заявитель

Ленинградский химико-фармацевтический институт (.54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-5-НИТРО-бвЂ”

-МЕТИЛАМИНОПИРИМИДИНА

Изобретение относится к способу получения 4-амино-5-нитро-б-метиламинопиримидина, представляющего интерес как промежуточный продукт для получения 9.-метиладенина и 9-метил-8-азааденина, являющихся потенциальными антиметаболитами.

Известен способ получения 4-амико- 1(}

-5-нитро-б-метиламиноциримидина последовательным замещением атомов хлора в 4,б-дйхлор-5-нитропиримидине амино и метиламиногруппами, осуществляемый в среде органического раство-1 рителя (1).

Недостатком этого способа является невысокий суммарный выход целевого продукта, до 50-55% при низкой селективности процесса.

Наиболее близким к изобретению по технической сущности является способ получения-4-амино-5-нитро-б-метиламинопиримидина из 4,б-диамино-5-нитропиримидина метилированием его большим избытком йодистого метила в автоклаве при 140 С 6 ч, с последующей экстракцией этанолом, эфиром и выделением соединения из горячей воды обработкой аммиаком. Выход целевого продукта составляет 49% (2).Полученный

4-амино-5-нитро-6-метиламинопиримидин идентифицирован по элементному анализу и температуре плавления (248-250 С).

Недостатками способа являются использование большого избытка дорогостоящего йодистого метила, необходимость применения давления н высокой температуры проведение процесса в течение достаточно длительного времени (6 ч) что усложняет аппара-. турное оформление процессау невысокий выход целевого продукта.

Целью изобретения является упрощение технологии процесса и увеличение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается предлагаемым сп .собом получения 4-амино -5-нитро-6-метиламинопирймидина (1) метилированием 4,6-диамино-5-нитропиримидина диметилсульфатом в среде диметилформамида при 110-120оС с последующей экстракцией эфиром и выделением из раствора в горячей воде обработкой аммиаком. Выход достигает

62%.

763339

Мо

1 МИ мнбн

N0t ИО

24Н,Ч QH ц

NHt >+2

Формула изобретения

Составитель М. Сергеева

Редактор Е. Корина Техред Н.Граб Корректор С. Шекмар

Заказ 6224/21 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4

Процесс может быть представлен следующей схемой

Отличие предложенного способа состоит в том, что в качестве метилирующего реагента используют диметилсульфат в среде диметилформамида, а процесс проводят при 110-120 С.

В данном способе, в отличие от прототипа, исключается работа под давлением, вместо йодистого метила используется более доступный диметилсульфат„ сокращается время реакции с б до 2 ч и увеличивается выход целевого продукта с 49% до 62%.

Пример 1. Смесь 3 r 4,б-диамино-5-нитропиримидина(П 3 мп диметилсульфата и 20 мл диметилформа мида нагревают до 110-120 С 2 ч, после чего охлаждают, выливают в 100 мл эфира и выдерживают 10-12 ч. Эфир сливают, к кристаллическому осадку добавляют 15 мл абсолютного спирта и фильтруют. Получают 3,2 г (98%) продукта (ш) с т. пл. 169-171 С, УФспектр в воде А „, ц с, нм (Egs) 234 (4,15 ), 294-298 (3,40), 330 (3,65).

Спектр IIMP в CFgCOOH с (СН ) S i 0S i (CH )3 (ГМДС) 1 в качестве внутреннего стандарта ct, м.д.: 3,78 (3Н; NCH ), 8,18 (1Н, 2СН), 9,21 (1Н,NH), 8,08(2H, МН ). Затем отфильтрованный продукт (Ю) в количестве 3,2 r растворяют в 40 мл горячей воды, добавляют аммиака до рН 10, нагревают до кипения, охлаждают, фильтруют и промывают холодной водой, аммиаком. Получают 2 г (62%) продукта(1), с т. пл.

247-249e C. УФ-спектр в воде Л нм (bgf ): 340-342 (3,93), Спектр ПИР в CFCOOH с ГМДС в качестве внутреннего стандарта CI. м.д.: 3,28; 3,34

Ь, (3Н, NHCHy) дублет; 8,14 (1H, 2СН);

9,25 (1Н, NH) 9,97(2H ННа) .

Пример 2. Аналогично примеру

1 из 3 г (ti) за 1,5 ч получают 2,8 г (ю) (87%) с т. пл. 167-170 С, который затем растворяют в 35 мл горячей воды, фильтруют горячим от нерастворившегося осадка. К фильтрату добавляют аммиак до рН 10, нагревают до кипе- ния, охлаждают вновь фильтруют, промывают аммиаком и холодной водой.

Получают продукт (Ц с выходом 58% и т. пл. 246-248 С.

Пример 3. Аналогично примеру

1 из 9 г (Я с 9 мл диметилсульфата и 60 мл диметилформамида при 110120 С в течение 3 ч получают 955 г ia (97Ъ) с т. пл. 169-170 С, который затем растворяют в 120 мл горячей воды, добавляют аммиак до рН 10, нагревают до кипения и охлаждают, затем фильтруют, промывают аммиаком и холодной водой. Получают 6,1 г продукта 1 (62%) с т. пл. 248-249 С.

Способ получения 4-амино-5-нитрощ -б-метиламинопиримидина метилированием 4,б-диамино-5-нитропиримидина при нагревании с последующим выделе нием целевого продукта, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения технологии процесса, в качестве метилирующего реагента используют диметилсульфат и процесс проводят в среде диметилформамида при температуре от 110 до 120 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 ° Оа1у J.14, Christensen, J..Org.

Chem, 1956, 21, 177"The Preparation

of Certain G. -. Substituted and 6,945 Oisubstituted Purines, 2. Brown 0.1, Harper I.S. J. .Chem.

Soc, 1965, 5542"The Dimroth Rearrangement А study о1 Fac11!tation by

Е1ectron wi thdrawa1. AIkyIafed d.ц alkuliminopyrimidines " (прототип) .