Замещенные амиды 2-/2 -(5"-нитрофурил2")-винил-и4- (5"нитрофурил-2")-1,3бутадиенил/-хинолин-4-карбоновых кислот или их водорастворимые соли,обладающие антибластическим действием

Замещенные амиды 2-/2 -(5"-нитрофурил2")-винил-и4- (5"нитрофурил-2")-1,3бутадиенил/-хинолин-4-карбоновых кислот или их водорастворимые соли,обладающие антибластическим действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

l ../ ,г (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 0909.77 (21) 2524871/23-04 (51) PA. КЛ. с присоединением заявки 119 (23) Приоритет

С 07 0 405/06, А 61 К 31/47

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий

Опубликовано 15 0980. Бюллетень МВ 34

Дата опубликования описания 150980 (53) Mi< 547.831. . 9 (088. 8) (72) Авторы изобретения

H. М. Сухова, N. 10 ° Лидак, В. A. Воронова, A. A. Зидермане, И. М. Кравченко, А. Ж. Дауварте, И. Я. Прейса и. Д. В. Мейрен (71) Заявитель

Ордена Трудового Красного Знамени институт.,органичен„-донцо синтеза АН Латвийской ССР

1 (54) ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ 2- 21 — (5 -НИТРОФУФЙЙь ""- — " -"- "- -2 ) ВИНИЛ- И 4- (5 -НИТРОФУРИЛ-2) — 1, 3-БУТАДИЕНИЛ1 ХИНОЛИН-4-КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ ИЛИ ИХ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ

1 АНТИБЛАСТИЧЕСКИМ ДЕЧСТВИЕМ 2 лот и их водорастворимых солей формулы i

QoNHR

5 (da=CH) п () 1 тО

I к. НзР0ц.

В литературе известен амид 2-(2 — 15

r f — (5и -нитрофурил-2" ) винил) хинолин-4-карбоновой кислоты, который полу-. чают конденсацией амида 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты с 5-нитрофурфуролом и который обладает про- 20 тивоопухолевой активностью 11) .

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. 25

Указанные свойСтва определяются новой химической структурой эамещенных амидов 2-(2 †(5 -нитрофурил-2") винил- и 4-(5" -нитрофурил-2" ) -1, 3бутадиенил)хинолин-4-карбоновых кис- 30

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к замещенным амидам 2-12 -(5"-нитрофурил-2")винил- и 4-(5"-нитрофурил-2")-1,3-бутадиенил)хинолин-4-карбоновых кислот или их водорастворимым солям, обладающим антибластическим действием.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения указанных соединений в медицине.

Соединения общей формулы 1 получают взаимодействием хлорангидрида

2- P †(5 -нитрофурил-2")винил- или

4-(5" -нитрофурил-2")- 1,3 бутадиенил хинолин-4- карбоновой кислоты с избытком 1-аминопропанола-3 или диэтиламико-4-аминопентана в водной среде или с эквимолекулярными количествами исходного амина в присутствии триэтиламина; образуются (2| -оксипропил) — или (< -метил-8 -диэтиламинобутил)-амиды 2-(2 †(5" -нитрофурил-2 )винил- или 4-(5 -нитрофурил-2")-1,3-бутадиенил хинолин-4-карбоновой кислоты с выходом 84-98%.

Водорастворимые соли эамещенных амидов с выходом й8-96% выделены при растворении (с -метил- Б -диэтиламинобутил) амида 2- (2 †(5 -нитрофурил-2н)винил- или 4-(s -нитробурил-2о)—

-1,3 -бутадиенил хинолин- 1-карбоновой кислоты в ацетоне, с последующей об763345 работкой О-фосфорной, хлористоводородной или бромистоводороднбй кис лотой.

Соединения формулы Х или их водорастворимые соли обладают выраженным антибластическим действием в отношении асцитной карциномы Эрлиха, саркомы 37, лимфатической лейкемии L5178 и антиметастатической активностью в отношении карциномы легких Люиса и карциносаркомы Уокера. Некоторый противоопухолевый эффект отмечен в отношении сарком 180, АК, аденокарциномы молочной железы AC 755, аденокарциномы толстого кишечника акатол-1, меланомы В 16 и гемоцитобластоза Ла. ,Цанные соединения по своей противоопухолевой активности, например в отношении асцитной опухоли Эрлиха, не уступают или даже превышают активность таких хорошо известных противоопухолевых препаратов как тиогуа- 30 нина, циклоцитидина и циклофосфана (увеличение продолжительности жизни мыше9 составляет соответственно 100, 138 и 0%).Кроме того этот класс соединений как по структуре, так и по механизму противоопухолевого действия отличается от известных препаратов. Дифосфат (oc -метил- Ь -диэтиламинобутил)амида 2- (2 -(5" - нитрофурил-2" ) винил) хинолин-4-карбоновой кислоты изучен на биосинтез нуклеиновых кислот и белка в организме мышей опухоленосителей в различные сроки введения препарата. В опытах in

;ч1йго обнаружено, что данное соединение в концентрации 1 10 И ингибиру- 35 ет биосинтез ДНК, РНК и белка в опухолевых клетках в среднем на 60%.

В опытах in viba на мышах с асцитной карциномой Эрлиха показана определенная избирательность действия 40 препарата в отношении ингибирования биосинтеэа ДНК и белка в опухолевых клетках и некоторых нормальных тканях (печень, селезенка, легкие, сердце). Уже чеРез 1 ч после внутри- 45 ,брюшинного введения препарата в субтоксической дозе (100 мг/кг) в опухолевых клетках биосинтез ДНК.подавлен на 41% а белка - на 86%.

Ингибировайие биосинтеэа макромолекул в нормальных тканях было отмечено только через 3 ч после введения.препарата..

При изучении противоопухолевой активности соединений общей формулы 1 оказалось что:

Ю

55 () -Оксипропил)амид 2- (2 †(5-нитрофурил-2 )винил хинолин-4-карбоновой кислоты ува тичивает продолжительность жизни мьааей с асцитной опухолью Эрлиха до 120% в дозах 60

7,5 — 12,5 мг/кг при пятикратном введении, с саркомой 37 до 90% в дозе 12,5 мг/кг.

Увеличение продолжительности жизни мьиаей в дозе 2,8 мг/кг отмечено с саркомой AK (до 20%! и лимфатической лейкемией L 5178 до 40%. ($ -Оксипропил) амид 2- (4- (5" -нитрофурил-2") -1,3-бутадиенил хннолин-4-карбоновой кислоты увеличивает продолжительность жизни мышей с асцитной опухолью Эрлиха до 80% в дозе 17 мг/кг, с лимфатической лейкемией L 5178 до 40% в дозе 1 мг/кг и около 20% с акатол-1 и гемоцитобластозом Ла в дозе 10 мг/кг. (е -Иетил- 8 -диэтиламинобутил)амид 2-(21 -(5"-нитрофурил-2")винил хинолин-4-карбоновой кислоты увеФ личивает продолжительность жизни мышей с асцитной опухолью Эрлиха от

70 до 130% при трехразовом введении в дозах 10 и 17 мг/кг, от 30 до 140% с лимфатической лейкемией

5178 в дозе 6 - 28 мг/кг) до 25% с меланомбй В16 в дОзе 17 мг/кг и до 20% с саркомой 180 и AK.

При изучении данного соединения на метастазы оказалось, что наблюдалось увеличение продолжительности жизни с карциномой легких Люиса на 30% в дневных дозах б и 10 мг/кг.

Ди- и трифосфат (о -метил- Ь -диэтиламинобутил)амида 2- (2 †(5"-нитрофурил-2 )винил хинолин-4-карбоновой

Н кислоты увеличивают продолжительность жизни мышей с асцитной опухолью Эрлиха при внутрибрюшинном введении от трех до пяти раз в дневных дозах от

10 до 28 мг/кг от 140 до 180%. С лимфатической лейкемией L 5178 до 130%.

Увеличение продолжительности жизни мышей отмечено с аденокарциномой

755 и саркомой 180 до 20% в дневных дозах 10 и 17 мг/кг.

К данным соединениям проявляет (чувствительность аденокарцинома толстого кишечника акатол-1.

При изучении на метастазы отмечено, что соединения в дневной дозе

3,6 мг/кг увеличивают продолжительность жизни крыс с карциномой Уокера на 75%.

Ди- и трифосфат (ar. -метил- 8 -ди-. этиламинобутил)амида 2-(2 -(5 -нитрофурил-2 ) -1, 3-бутадиенил) хинолин-4-карбоновой кислоты увеличивают продолжительность жизни мышей с саркомой 37 до 120% в дневной дозе

17 мг/кг прн внутрибрюшинном введении, с асцитной опухолью Эрлиха от 60 до 160% в дозе 3,6 — 10 мг/кг, Некоторую чувствительность проявляет саркома 180, аденокарцинома толстого кишечника акатол-1 и лимфатическая лейкемия L 5178.

Хлоргидрат (о(,-метил- b -диэтиламинобутил)амида 2- (2 -(5-нитвофурил-2 )винил)хинолин-4-карбоновой кислоты увеличивает продолжительность жизни мышей с асцитной опухолью

Эрлиха при однократном внутрибрюшинном введении в дозе 6 мг/кг на 85%

763345 (введение препарата через 7 дней после прививки опухоли).

Дибромгидрат (Ы-метил- О -диэтиламинобутил)амида 2- (2 †(5" -нитрофурил-2 )винил)хинолин-4-карбонок вой кислоты увеличивает продолжительность жизни мышей с асцитной опухолью Эрлиха при однократном внут рибрюшинном введении в дозе 28 мг/кг на 85Ъ (введение препарата начинали через 7 дней после прививки опухо ли).

Пример 1. (g -Оксипропил)амид 2- (2 †(5"-нитрофурил-2")винил) хинолин-4-карбоновой кислоты. К раствору 2,25 г (0,03 моля) 1-аминопропанола-3 в 30 мл воды прибавляют порциями при энергичном перемешивании 3,65 r (0,01 моля) хлоргидрата 2- (2 — (5к-нитрофурил-2" ) винил| хинолин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 5 ч и оставляют стоять на 12 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат при

90 - 100 С. Перекристаллизовывают о из диметилформамида. Выход (g -оксипропил)амида 2-(2 †(5"-нитрофурилИ

-2 )винил)хинолин-4-карбоновой кислоты 3,4 г (98,6%),т. пл., 237-238 С.

Найдено,Ъ: С 6221; H 4,85;

М 11,34.

СЕНПМ Зоб °

Вычислено.Ъ: С 62,12; Н 4,66, М 11,44.

Пример 2. (g -Оксипропил)амид 2- (4-(5 -нитрофурил-2")-1,3-бутидиенил) хинолин -4-карбоновой кис лоты получен по описанной методике

О

Г т. нл., 201-202 С., выход 98,3%.

Найдено,Ъ: С 63,98; Н 5,10, М 10,П.

Су, Н@М> 05

Вычислено,%: С 64,11, Н 4,87, М 10,68.

Пример 3. (сС -Метил- S -диэтиламинобутил)амид 2-(2 †(5" -нитрофурил-2 )винил)хинолин-Л-карбоновой кислоты. К раствору 4>74 (0,03 моля) диэтиламино-4-аминопентана в 50 мл воды или к раствору 1,58 г (0,01 моля) диэтиламино-4-аминопентана, S мл триэтиламина, 50 мл воды прибавляют при энергичном перемешивании небольшими порциями 3,65 г (0,01 моля) хлорангидрида 2- j2 †(5"-нитрофурил-2")винил) хинолин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида. Перемешивание продолжают в течение 6-7 ч и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 8 — 12 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой

:до нейтральной реакции, сушат при

90 — 100 С перекристаллизовывают из диметилформамида. Выход (х.метил- S—

-диэтиламинобутил)амида 2- 2 -(5

1I

-нитрофурил-2" ) винил) хннолин-4-карбоновой кислоты 3,94 r (87,4%) или

3,79 г (84,2%) т пл 210-211о (с разло>хением) .

Найдено,Ъ: С 66,42, H 6,58

N 12,69, Cg HIiIN4 04, Вычислено,Ъ: С 66,65; Н 6,71, N 12,47.

Пример 4. (2-Метил- о -диэтиламинобутил)амида 2-(4-(5" -нитрофурил-2")-1,3-бутадиенил)хинолин-4-карбоновой кислоты. К раствору

1,58 г (0,01 моля) .диэтиламино-4-аминопентана, 8 мл триэтиламина

50 ил воды или к раствору 4,74 г (0,03 моля) диэтиламино-4-аминопентана в 50 мл воды прибавляют при энергичном перемешивании небольшими порциями 3,91 г (0,01 моля) хлорангидрида 2- (4-(5 1-нитрофурил-2 )-1,3-бутадиенил) хинолин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида. Перемешивание продолжают в течение 6-7 ч и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 8-12 ч. Осадок отфильтровывают, промывают во- дой до нейтральной реакции, сушат

25 при 90-100 С, перекристаллизовывают

О из диметилформамида. Выход (са -метил- S -диэтиламинобутил)амида 2-(4И

-(5 -нитрофурил-2")-1,3-.бутадиенил) хинолин-4-карбоновой кислоты 3,24 г

30 (GS 2Ъ) или 3 36 г (70 7%), т. пл., 172-174

Найдено,Ъ: С 67,89, Н 6,52;

N 11,81 °

С„Н„М404

35 Вычислен Ъ: С 68, 05; H б, 77

М 11,76.

Пример 5. Дифосфат (o6 -метил— 8 -диэтиламинобутил)-амида 2-j2

I — (5" -нитрофурил-2 ) -винил) хинолин40 -4-карбоновой кислоты 4,51 г (0,01 моля) (ц -метил- S --диэтиламинобутил)— амида 2-t2 -(5"-нитрофурил-2")-винил)хинолин-4-карбоновой кислоты раство- . ряют в 2,5-3 л ацетона, прибавляют

1,5 r аквированного угля и кипятят в течение 15 мин. Раствор профильтровывают, охлаждают и прибавляют

2,31 r 85Ъ-ной 0 -фосфорной кислоты в 350 мл ацетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат при температуре 90 — 100 C перекристаллизовывают из спирта. Выход дифосфата (oc -метил- 5 -диэтиламинобутил)амида 2- p †(5"-нитрофурил

-2к)винил)-хинолин-4-карбоновой кислоты 4 81 г (74,3%), т. пл., 180

81оС

Найдено,Ъ: С 46,21; Н 5,45;

М 8,43; P 9,97.

CI Í N4 04 2нз Р04 .

40 Вычислено,Ъ: С 46,44, Н 5,61;

М 8,67; P 9,58.

Пример G. Лифосфат (сс-метилИ вЂ” 8 -диэтиламинобчткл)амида 2- 4-(Ь-нитрофурил-2") -1,3-бутадиенил хинолин-4-карбоновой кислоты получен

763345 по описанной методике, выход 68,1%, т. пл., 176-178 с.

Найдено,Ъ: С 47,98; Н 5,43, и 8,58, Р 9,44.

СПНз й4 04 2Н Р04

Вычислено,Вг С 48,22, Н 5,70; и 8,33, Р 9,21.

Пример 7. Трифосфат (ы, ме.тил- Ь -диэтиламинобутил)амида 2- 12

1— (5"-нитрофурил-2" ) винил) хинолин-4-карбоновой кислоты. 4,51 г (0,01 моля) (ж -метил- 5 -диэтиламинобутил)амида 2- 2 -(5" -нитрофурил-2" )винил» хинолин-4-карбоновой кислоты растворяют в 2300 мл ацетона, прибавляют

1 r активированного угля и кипятят в течение 10 — 15 мин. Затем раствор профильтровывают и прибавляют 3,46 r

85%-ной о -фосфорной кислоты в

350 мл ацетона. Если осадок сразу не образуется, то необходимо смесь нагреть до 50 С при энергичном пере- 20 мешивании в течение 1-2 мин. Выпав. ший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном (50 мл х 5), сушат ,при 90 — 100 С. Выход трифосфата (oC-метил- 8 -диэтиламинобутил)амида

2- (2 — (5" нитрофурил-2" ) винил) хинолин-4-карбоновой кислоты 7,15 r (96,1%), т. пл., 175-176 С.

Найдено,Ъ: С 40,46, Н 5,30; и 7,49, Р 12.,49.

Qpgp404 ЗНэР04 °

Вычислено,%: С 40,33, Н 5,28, N 7,53, P 12,48.

Пример 8 ° Трифосфат (at-метил-6 -диэтиламинобутил)амида 2-(4-(5

-нитрофурил-2 )-1,3-бутадиени Д хино11 35 лин-4-карбоновой кислоты получен по описанной методике, выход 74,1%, т. пл., 179-.180 С.

Найдено,Ъ: С 41,97, Н 5,29;

N 7,66, P 12,46. 40

C )H ZN404 ЗН5Р04

Вычислено,%: С 42,08, Н. 5,35, и 7,27, Р 12,06, 4О

Пример 9. Хлоргидрат (af -ме- 4 тил-6 -диэтнламинобутил)амида 2-12

-(5 -нитрофурил-2")винил1хинолин-1-карбоновой кислоты 4;51 г (0,01 моля) (сс -метил- о -дизтиламинобутил)амида 2- (2 -(5" -нитрофурил-2")винил) хинолин-4-карбоновой кислоты растворяют в 2300 мл ацетона, прибавляют 1 г активированного угля и кипятят в течение 10 - 15 мин. Раствор профильтровывают, охлаждают и прибавляют

2-3 мл соляной кислоты (4 1,179). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат при 80 — 90 С.

Выход хлоргидрата (eL -метил- 8 -диэтиламинобутил)амида 2- (2 †(5" -нитрофурил-2" ) винил) хинолин -4-карбоновой кис- ц лоты 3,6 г (74,1%), т. пл., 183-187 С (с разложением).

Найдено,Вг С 61,56, H 6,62, и 11,38, С1 7,05.

+ 1 4 О 4 Н С 1

Вычислено,%: С 61,66, Н 6,42 и 11,51, Cl 7,28.

Пример 10. Дибромгидрат (с6-метил-8 -диэтиламинобутил)амида 2(2 -(5" -нитрофурил-2")винил) хинолин-4-карбоновой кислоты получен по описанной методике, выход 76,3%, т. пл,, 238-240ОС (c разложением).

Найдено,Ъ: С 48,98; Н 5,21; и 9,36; Sr 23,94.

Су Нщй4 04 2 Н 8 r °

Вычислено,Ъ: С 49,11, Н 5,28, в

N 9,11, Br 24,14.

Антибластическую активность определяют на асцитной опухоли Эрлиха и лимфоме L 5178. Опухоли прививали мышам — гибридам первого поколения мышей линии С 81/ВУ и ДВА/2. Изучаемые вещества вводились внутрибрюшинно. Первое введение через 24 ч пос- ле имплантации опухоли и через 72 ч после имплантации лимфомы.

Нтамм L 5178у — лимфатическая лейкемия, прививается на мышах ВДР по 10 клеток на 1 мышь внутрибрюшинно. Лечение начинают через 24 ч.

Саркома 37. Асцитный вариант прививается на беспородных мышах внутрибрюшинно. Лечение начинают через

24 ч.

Саркома AK прививается беспородным мышам из расчета 5 мг на мышь, Лечение начинают через 24 — 72 ч.

Саркома 180 прививается беспородным мышам. Лечение начинают через

24-72 ч.

Аденокарцинома 755 и меланома

В16 прививается подкожно самкам мышей ВДР из расчета 5 мг на 1 мышь.

Лечение начинают через 24 ч (адено-. карцинома 755) и через 24 — 72 ч (меланома B16).

Акатол-1 аденокарцинома толстого кишечника. Прививается подкожно мышам линии BAZB/с из расчета

5 мг на 1 мышь. Лечение начинают через 24-72 ч.

Карцинома легких Люиса прививается внутримышечно в заднюю лапу или подкожно мышам BDF4 из расчета

5 мг на 1 мышь. Лечение начинают через 24 ч.

Гемоцитобластоз Ла прививается внутрибрюшинно мышам линии С BI/ÂÓ суспензией, приготовленной из селезенки и печени на расчета 1 кг на мышь. Лечение начинают через 4 или

24 ч.

Метастазы. Для исследования препаратов на певичную опухоль использовались карцинома легких Люиса и карциносаркома Уокера.

Карцинома легких Люиса прививалась под кожу хвоста мышей BDF4 .

Через 24 ч начинают десятидневное лечение, после которого хвост с первичной опухолью удаляют (первый вариант). Другой группе животных f лечение (10 дней) начинают после уда-, 763345 формула изобретения

COMHR (сн-сн1„-Щ-но, " " "

Составитель Т. Якунина

Редактор Л.Емельянова Техред С.МИгунова Корректор Ю. Макаренко

Заказ 6225/22 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 ления с первичной опухолью (второй вариант).

Карциносаркома Уокера. Суспензию прививают под кожу из расчета 5 мг на 1 мышь беспородным мышам. Лечение проводят по двум вариантам, логично карциноме легких Люкса. где R - -Ck

-СН/СН )(СН ) ЩС Н г п12;Н=23, обладающие антибластическим действием.

Замещенные амиды 2-(2 †(5 -нитроf Ц фурил-2 ) винил- и 4- (5 -нитрофурил-25

-1,3-бутадиенил)хинолин-4-карбоновых кислот или их водорастворимые соли общей формулы I

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. К, И1ога, Chemical and chemotherapeutical Stadies on the Furan 0erlvatives, J. Pharm ° Soc., Japan, 1964, 84 (6),г,537-543,