Трет.-бутиловые эфиры -карбонил - -аминокислот в качестве промежуточного продукта для синтеза пептидов

Патент 765258

Авторы

Классы МПК

C07C91/16 - Ациклические и карбоциклические соединения

Трет.-бутиловые эфиры -карбонил - -аминокислот в качестве промежуточного продукта для синтеза пептидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

О П И С А Н И Е (,,765258

ИЗО6РЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республитт (6l ) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 10.10.77 (2I ) 2534436/23-04 с прис оеди нен нем зая в ки РЙ (23) Приоритет (5I)M. Кл.

С 07 С 1 01/04

Гооударотванный комитет

СССР

Опубликовано 23.08.80.Бюллетень ¹ 35 (53) УДК 547 466 . 07(088. 8) 00 делам нзооретеинй н открытий

Дата опубликгвания описания 25. 09. 80 (72) Авторы изобретения

Ю. А. Давидович, О. М, Галкин и С. В. Рого

Ордена Ленина институт элементоорганических соединений

АН СССР (71) Заявитель (54) ТРЕТ.БУТИЛОВЫЕ ЭФИРЫ Й «КАРБОНИЛ Ы-АМИНОКИСЛОТ

В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА ДЛЯ СИНТЕЗА

ПЕПТИДОВ

Изобретение относится к области биологически активных химических соединений, конкретно к трет.бутиловым эфирам К -карбонил-с(-аминокислот общей формулы где Й - заместитель при о(-углеродном атоме природной О< -аминокислоты, конкретно водород или алкильный радикал нормального или разветвленного строения с 1;-4 атомами углерода, используе» мым в качестве промежуточных соединений для синтеза пептидов. 15

Известен ряд метиловых и этиловых эфиров 14 -карбонил- ос -аминокислот, используемых в синтезе пептидов $1), 20

Для получения соответствующего пептида эфир М -карбонил-о(-аминокислоты и Й-юащищенную аминокислотч нагревают

2 в толуоле при 110 С до прекращения т выделения двуокиси углерода- (1 . т-т К-O Ê È -бМК+ О= =N-СКн вЂ” QQ()g ! Д

-со вЂ” HR т кя-ООмк-бкя-coo ÷

-С02

Этот метод позволяет получать пептиды с высоким выходом (80-9 5%) .

К недостаткам метода получения пептидов с использованием метиловых и этиловых эфиров М -карбонил-O(аминокислот следует отнести необходимость жесткого щелочного омыления для удаления защитной сложноэфирной группировки на стадии деблокирования пептида. Это может привести к рацемизации оптически активных пептидов, а в ряде случаев к образованию побочных продуктов, затрудняющих очистку целевого продукта.

Все это привело к тому, что в насто ящее время метиловые и этиловые эфи765258 осц.-мя-|„îîüðê о=а.у-сн-сооащ

Ь и 5

О= C,=N-аКСООС(М,, I г

qKbeHGGM3

55 ры N -«арбонил- о -аминокислот пра ктически не используются в синтезе пептидов.

Белью изобретения является получение новых производных Ц -карбонил-ФвЂ”

-аминокислот, исключающих указанные недостатки, конкретно трет.бутиловых эфировй-карбонил-Ы-аминокислот.

Эти соединения получены взаимодействием трет.бутиловых эфиров Ч - риметилсилил-с -аминокислот с эквимольным количеством фосгена в среде инертного органического растворителя в присугсгвии третичного амина в качестве акцептора

HC) при температуре от -20 до д С ) 2) g5

Исходные трет.бутиповые эфиры

N -триметилсилил-e(-аминокислот получают взаимоцействием трет.бутиловых эфиров 0 -аминокислот с любым поцхоцящим силилирующим агентом, например триметилсилилдиэтиламином 3,и очи30 щают перегонкой.

В качестве инертного органического растворителя можно испольэовать диэтиловый эфир, теграгицрофуран, толуол, бенэол, предпочительно этиловый эфир.

В качестве акцептора HCE можно испольэовать триэтиламин, пирицин, ((-метилморфолин, прецпочтительно гриэтиламин.

В этих условиях были получены трет.бутиловые эфиры l4 -карбонил-о, чминокис( лот с .выходом 60-907.

Пример 1. Трет.бутиловый эфир Й -карбонил- . -изолейцина: а). Трет.бутиловый эфир N гриметилсилил-1. -изолейцина.

К 5,0 г (0,026 г-моль) трет.бутилового эфира -изолейцина прибавляют

4,53 г (0,031 г-моль) триметилсилилдиэтиламина, реакционную массу нагревают до 80-100 С и выдерживают при

0 этой температуре цо выцеления рассчитанного количества циэтиламина. Затем реакционную массу охлаждают, отгоняют избыток тримегилсилилциэтиламина и остаток перегоняют в вакууме. ф

В итоге получают 6,20 г (929 ) трег.бутилового эфира Ч -триметилсилил-L -иHэ3о леeй ц и нHа, кип. 73-4 С/

/1,0 мм рт. ст., П > 1,4295.

Химическая струкгура полученного соединения подтверждена цанными элементного анализа и ИК-спектроскопии.

Найдено,Ъ: С 60,14; Н 11,31;

5,30; Ьi 10,70.

Рассчитано для С Н щ Й 02. Si, .4:

С 60,17; Н 11,27; N 5,40; Si 10,83.

ИК=пектр, см ";,3500, 2900, 1740, 1640, 1250, 920, 860. б) . Трет.бутиловый эфир 8 -карбонил-L -изолейцина.

К раствору 3,00 г (0,012 г-моль) трет.бутилового эфира Й -триметилсилил-изолейцина и 1,23 г (0,012 г-моль) триэтиламина в 40 мл сухого диэтилового эфира прибавляют при перемешивании и ox.namgeamm 1,19 г (0,012 г-моль) фосгена в нии 1,19 г (0,012 г-моль) фосгена в

40 мл циэгилового эфира, поцдерживая температуру реакционной смеси на уровне or -20 до -10 С, выпер0 живают при этой температуре

20 мин, постепенно доводят цо комнатной температуры и перемешивают еще

30 мин. Образовавшийся осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают и промывают сухим эфиром. Фильтрат упаривают в вакууме до постоянного веса и остаток перегоняют в вакууме.

В итоге получают 2 19 г (89%) трет.бутилового эфира N -карбонил-4-иэолейцина, т. кип. 60оС/4,0 мм рт. ст., 4 1,4334.

Химическая структура полученного соединения подтверждена данными элементного анализа и ИК-спектроскопии..

Найдено,%: С 61,39; Н 8,84; 86,51

Рассчитано цля С11 Н ч М, О,,о:

С 61,94; Н 8,98; N 6,57.

ИК-спектр, см: 2900, 2250, 1740, 1180, 970, 870.

Удельное вращение Po(3 "-10,9 С (С=2; пиоксан) .

Пример 2. Трет.бугиловый эфир

N -карбонил- нейцнна: а). Трет.бутиловый эфир Q -триметилсилил-l пейцина.

Получают аналогично прим ру 1 с тем отличием, что в качес:тве нскоцного сое765258

6 динения используют трет.бутиловый эфир

-ae йц ина. Выход 95,6%,т.кип.67оC/1,0 мм рт.ст. п 1,4920.

Найдено,%: С 60,36; Н 11,18; 5

И 5,51; S 10,53.

Рассчитано для С1 Н g+ 102,%:

С 60,17; Н 11,27; N 5,49; 6> 10,83.

ИК-cï åeêKòTð, см 1: 3600, 2900, 1740, 1640, 1250, 1150, 920, 860. 10 б). Трет.бутиловый эфир 1Ч -карбониллейцина.

Получают аналогично примеру 1 с тем. отличием, что в качестве исходного соединения используют трет.бутиловый эфир 15

N --триметилсилил-4 -чейцина.

Выход 90,5%; т. кип. 71OC/

/1,0 мм рт. ст.; п2 1,4310.

Найдено,%: С 61,93; Н 8,87;

6,7 1. 20

Рассчитано для С.п Н1 .8„0,%:

С 61,94; Н 8,98; и 6,57.

ИК-спектр, cM ": 2900, 2250, 1740, 1460, 1 370, 1270-1230, 1 150, 1030, 920, 840. о

Удельное вращение Po(j>--26,2 С (С=2; диоксан).

Пример 3. Трет.бутиловый эфир и -карбонил-L -норлейцина: о=Ь=М-с, М-соотг(сМ,1 i 3. йФнск,с н

9). Трет.бутиловый эфир 8 - гриметилсилил-(-норлейцина.

Получают аналогично примеру 1 с тем

35 отличием, что в качестве исходного соединения используют трет.бутиловый эфир

g -норлейцина.

Выход 94 8%; т. кип. 72оС/

/1,0,мм рт. ст., n> 1,4270.

2О

Найдено,%: С 60,46; Н 11,26; 5,40; Я 10,80.

Рассчитано для С1 Н2 И1Ь102,%:

С 60,17; Н 11,27; N 5,40; В>10,83.

ИК-спектр, см: 3500, 2900, 174О, 1630, 1250, 1150, 920 860.

Удельное вращение PekJ =-14,155 С (C=2; диоксан) . б). Трет.бутиловый эфир N -карбонил50

-) -н орле йцина.

Получают аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве исходного соединения используют трет.бутиловый эфир

И -триме гилсилил-1» -норлейцина. го

Выход 71,0%; т; кип. - 75 С/

/1,00 мм рт. ст., 52 1,4295.

Найдено %: С 61 58; Н 8 79

> 6,65.

Рассчитано для Ст1 Н д Й, 0,%:

С 61,94; Н 8,98; М 6,57.

ИК-спектр, см"": 2900, 2250, 1740, 1180, 970, 870. о

Удельное вращение Po() =-26,1ЯС (C=2; диоксан) .

Пример 4. Трет.бутиловый эфир

Я -карбонил-1. -валина:

o=c-х-ск-аоод(ск )

l И(СКь т а). Трет.бугиловый эфир Я -триметилсилил-1 -валина.

-валина.

Выход 90,0%; т. кип. 52С С/

/1,0 мм рт. ст., П > 1,4228. ю

Найдено,%: С 58,70; Н 11,08;

1Ч 5,70.

Рассчитано для Ст2 Н2у и %,02,%:

С 58,70; Н 11,08; М 5,70.

ИК-спектр, см; 2900, 1740, 1460, 1370, 1290, 1250, 1140, 1120, 890, 830.

Удельное вращение с") "-19,0 С (С=l; диоксан). б) Трет.бутиловый эфир Ч -карбонил««l -валина.

М -триметилсилил-I„-валина.

Выход 73,0%; т. кип. 70 С/

/1,0 мм рт. ст., e 1,4340.

Найдено,%: С 60,38; Н 8,65;

7,06.

Рассчитано для С,о Н17 М„О,%:

С .60,27; Н 8,60; Ч 7,03.

ИК-спектр, см: 2900, 2200, 1740, 1460, 1370, 1260, 1220, 1160, 1120, 950, 890, 830.

Удельное вращение (0 ) = -25,0 С 2о о (С=l; диоксан).

Пример 5. Трет.бутиловый эфир М -карбонилглицина: о=о=я-сК - о о см 1, a). Трет.бутиловый эфир й-триметилс илил глицина, Получают аналогично примеру l c тем отличием, что в качестве исходного соединения используют трет.бутиловый эфир глицина. хек а(н1 г ьь

СМ

7 76

Выход 96,0%; т. кип.. 78 С/

/12 мм рт. ст., Ь о - 1,4280.

Найдено,%: С 53,81; Н 10,36; ,N 6,80.

Рассчитано цля CyQ

С 53,15; Н 10,41; К 6,88. . ИК-спектр, см 1: 3400, 2900, 1740, 1390-1360, 1240, 1130, 890, 830. б). Трет.бутиловый эфир Я -карбонилглицина.

Получают аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве исходного соецинения используют трет.бутиловый эфир

Й -триметилсилилглицина.

Выход 74,01%; т. кип. 36-7оС/

/2,0 мм рт. ст., п 1,4280. а0

Найдено,/о. С 53,40; Н 7,05;

8, 15.

Рассчитано для С Н, М, О,%:

С 53 48; Н 705; М 827.

Пример 6. Трет.бутиловый эфир, Я -карбонил- -аланина; а). Трет.бутиловый эфир М; гриметилсилил- L аленина.

Получают аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве исходно-. го соединения используют трет.бутиловый эфир 1. -аланина.

Выход 73,2%; т. кип. 59 С/

/1,0 мм рт. ст., e 1,4195.

Найдено,%. С 55,13; Н 10,68;

Й 6,25.

Рассчитано для С > Нщ,N,S>,0,%:

С 55,24; Н 10,66; и 6,44.

ИК-спектр, см: 3350, 2900, 1740, 1460, 1380, 1290, 1250, 1140, 1060, 970, 900, 840, 760.

Удельное вращение о "-10 92 С 2O„О (С=1; диоксан). б) Трет.бутиловый эфир N -KBP6» « . -аланина.

5258 8

ИК-спектр, см: 2900, 2200, 1740, 1460, 1370-1350, 1300, 1240, 1160, 1100, 1030, 910 840, 760.

Удельное вращение (o< --16,1 С

5 (С=1; циоксан).

Пример 7. Трет.бутиловый эфир

Й -карбонил-О-трет. бутилсерина. а). Трет.бутиловый эфир К -триметилс ил ил-0-трет. бутил с ерин а.

Получают аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве исходного соединения используют трет.бутиловый эфир о-трет.бутилсерина.

Выход 98 7%; т. кип. 6 /

/1,0 мм рт. ст., >y 1,4262.

Найдено,%: С 57,63; Н 10,61;

N 4,90; 5> 9,79.

Рассчитано для С д НуМ Ъ О,%:

С 58,08; Н 10,79; М 4,84; Ь1 9,70.

ИК-спектр, см "1; 3350, 2900, 1 740, 1460, 1 360, 1250, 1 130, 1080, 950, 880, 840. б). Трет.бутиловый эфир Н -карбонил-о-трет.бутилсерина.

g -триметилсилил-о-трет.бутилсерина

Выхоц 60 0%; т кип 81 С/

ЗО /1,0 мм рт. ст., n> 1,4295.

Найцено,%: С 58,72; Н 8,78; N 5,89.

Рассчитано для С q g, Н щ М1 О,%;

С 59,24; Н 8,70; и 5,76.

ИК-спектр, см "; 2900, 2200, 1740, 1460, 1390-1360, 1290, 1240, 35

1150, 990, 920, 840.

Использование трет.бутиловых эфиров

М -карбонил-о(-аминокислот в синтезе пептидов позволяет получать целевые соединения с высоким выхоцом (80-95%).

Полученные таким образом защищенные пептицы легко деблокируются, так как трет.бутильная сложноэфирная группировка легко уцаляется в условиях мягко ацицолиза 4), что снижает опасность рацемизации и" образования побочных процуктовэто особенно важно при получении физиологически активных пептидов.

М -триметилсилил- -аланина.

Выход 70%; т. кип. 69 С/

/1,0 мм,рт. ст.. п 1,4215. LG

Найцено,%о: С 54,77, Н 7,58;

hl 8,11.

Рассчитано для СрН М,0,%:

С 55,12; Н 7,65; N 8,18. формула изобретения

Трет.бутиловые эфиры Ч-карбонил-о(аминокислот обшей формулы б

О=С*Я-бЯ-С

Ь)Ъ где 3 - заместитель при 0< -углеродном атоме природной о -аминокислоты и означает водород или алкильный радикал

76525 нормального или разветвленного строения с 1-4 атомами углерода, в качестве промежуточного соединения для синтеза пеп тидов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Фер а- ь ч? е. >", . м А..

Ctisrn„, 575; 217, 1952.

Я 10

2. Авторское свидетельство СССР, М 507563, кл. С 07 С 101/04, 1976.

ЗЛйЪ|юо п 4 !- 6>6<4 ., М с ? а@С

Ch. "ЪсмгЬ ВИипф Yon м-7! ia9kgEs>ВУВат оьйиге-абКgEebfer nI7"., J.р!ч Д.С рю. 32, 225, 1966.

4. Illpenep Э, Любке К, Пептиды, М., Мир, 1 967, том 1,- с. 94.

Составитель Л. Иоффе

Редактор B. ГолышкинаТекред Ж- Кастелевнч Корректор С. !1!екмар

Заказ 6445/25 Тираж 495 Подписное

В!-!ИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, ?K-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ГГП!! Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4