Способ получения сульфониламида

Способ получения сульфониламида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИ ЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскнк

Соцмалистнческия

Республик

<п767102 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (5 М К 3 (22) Заявлено 090978 (21) 2654381/23-04 с присоединением заявки NP

С 07 0239/69

С 07 D 285/12

Государственный комнтет

СССР по делам изобретемий и открытнй (23) Приоритет (53) УДК 5 4 7 ° 5 8 3 ° 7 (088.8) Опубликовано 30.0980.Бюллетень Йо 36

Дата опубликования описания 3009,80

С.Я.Скачилова, T.H.Íèêóëèíà, В.A.Çàñîñoâ, В.Г:-ВерОнин

Р

B.Í.Øóìîâ, В.Ф.Страэдынь, Г.Ф,.Кумеров и 3.Н.Демченко =7 (72) Авторы изобретения

Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ ф "1Г,с;.(=,"

Изобретение относится к улучшенному способу получения сульфаниламидных препаратов, которые находят широкое применение в медицинской практике. 5

Известен способ получения сульфаниламидных препаратов, таких как

2-(n-аминобензолсульфамидо)-5-этил -1,3,4-тиадиазола (этазол); 4-(п-аминобензолсульфамидо)-2,6-димет- 10 оксипиримидина (сульфадиметоксин);

4-(n -аминобенэолсульфамидо)-6-метоксипиримидина (сульфамонометоксин), который включает ацилированные соответствующего аминосоединения в при- !5 сутствии пиридина, который берется в количестве 1,85-4 мо ть на моль ацилируемого амнносоединения,: п-карбометоксиаминобензолсульфохлоридом при соотношении аминосоединения и 20 и-карбометоксиаминобензолсульфохлорига 1:1,28-1,32 при 55-85 С (1).

Недостатками способа является его сложность, связанная с необходимос- 25 тью порционного внесения и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида, а также большой расход труднодоступного и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида и пиридина. 30

Цель изобретения — способ получения сульфаниламидных препаратов, позволяющий упростить технологический процесс и снизить непроизводительный расход реагентов °

Поставленная цель достигается способом получения сульфаниламидов, заключающимся в том, что П -карбометоксиаминобензолсульфохлорид подвергают взаимодействию с пиридином при соотношении 1:1-1,3 при 70-95 С, и

О полученную четвертичную соль обрабатывают аминосоединением при соотношении 1-1,15:1 при 70-95 С. о

Способ по изобретению позволяет упростить технологический процесс, исключив порционную загрузку реагентов, и снизить расход и-карбометоксибенэолсульфохлорида и пиридина без снижения выхода целевых продуктов.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по изобретению.

Пример 1. Получение 2-(п-аминобенэолсульфаиидо)-5-этил-1,3,4-тнадиазола.

В 4-горлую колбу, снабженную мешалкой, термомЕтром и обратным холодильником, загружают 29,2 г

94%-ного (27,5 r 1003-ного, 0,11 моль) и-карбометоксиаминобенэол767102 сульфохлорида и 8,9 г мл (8,7 и

0,11 моль) пиридина. Массу нагревают при перемешивании до 85 С, к полученной четвертичной соли присыпают

12,9 г (0,1 моль) 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола, после чего массу нагревают до 90-95 С и перемешивают при этой температуре 40 мин. К реакционной массе приливают 40 мл горячей воды 50-60нС, тщательно перемешивают, охлаждают до 15-20 С, фильтруют, осадок промывают на фильтре водой 2 Х 20 мп, тщательно отжимают, получают 30-35 г сырого 2-(и-карбометоксиаминобензолсульфоамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазола, который загружают в трехгорлую колбу с мешалI кой, холодильником и термометром.

В колбу приливают раствор едкого натра (12,8 г н 120 мл воды), нагревают до 80-85 С и перемешивают при этой температуре 30-40 мин, затем раствор охлаждают, подкисляют соляной кислотой до рН 8. Добавляют

1,2 r активированного угля, нагревают до 50-60 С, через 30 мин фильтруют, к фильтрату добавляют гидросульфит и подкисляют соляной кислотой до рН 4,4-5,0, охлаждают до 15-200С осадок отфильтровывают.

Полученную пасту технического этазола растворяют в 10-12%-ном растворе едкого натра (3,2 г в 30 мл воды). Полученный раствор при 60-70 С обрабатывают активированным углем, фосфорной кислотой (0,5 мл), фильтруют, осветляют гидросульфитом и выделяют этазол соляной кислотой (1:1) при рН 4,5-5,0, охлаждают до 15-20 C осадок отфильтровывают, проклинают водой до отсутствия иона хлора. Сушат при 80 С дО постоянного веса, получают 20,6 r (66% на и-карбометоксиаминобензолсульфохлорид) 2-(n-аминобензолсульфаниламидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазола (этазола), соответствующего требованиям ГФХ по всем показателям. Цвет - белый.

Пример 2. Получение 2- (п-аминобензолсульфамидо) -5-этил-1, 3, 4-тиадиазола.

29,2 г 94%-ного (27,5 г 100%-ного, 0,11 моль) и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида растворяют н

125 мл дихлорэтана, фильтруют и количественно переносят в 4-горлую . колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником, приливают

8,9 мл (8,7 г, 0,11 моль) пиридина.

Массу при перемешивании нагревают до 70 С, к полученному раствору четвертичной соли присыпают 12,9 г (0,1 моль) 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола, нагревают до 80-85 Ñ и выдерживают при этой температуре

1 ч. K реакционной массе приливают

40 мл горячей воды (50-60nC), тщатель но перемешивают, охлаждают до 1520 С, фильтруют, осадок пром1нают омаления 4-5%-ным раствором едкого натра и очистки раствора натриевой соли активированным углем выделяют

27,3 r (79,8% на сульфохлорид1

4-(n-аминобензолсульфамидо)-2,6-диметоксипиримидина. Содержание основного вещества 99,9%. Цвет — белый.

П р и м. е р 4. Получение 4-(ngP -аминобензолсульфамидо)-б-метоксипиримидина (сульфамонометоксина).

29,2 г 94%-ного (27,5 r 100%ного, 0,11 моль) п-карбометоксиаминобензолсульфохлорида растворяют

Я5 в 60 мл бенэола, фильтруют и количественно переносят в 4-горлую колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником, приливают 8,9 мл (8,7 r, 0,11 моль) пиридина, массу

5() перемешивают, нагревают до 70 С. К полученному раствору четвертичной соли присыпают 12,46 r (0,1 моль)

4-амино-б-метоксипиримидина и проводят конденсацию с одновременной

55 отгонной бензола при 70-75 С. По окончании отгонки к реакционной массе приливают 80 мл ноды, охлаждают до 15-20 С, пронеряют рН среды, При рН 3 осадок отфильтровывают, промывают водой 2 Х 20 мл, сушат, nod0 лучают 33,8 r 4-карбометоксиаминобензолсульфамидо-б-метоксипиримидина.

После оьыления полученного продукта

4%-ным раствором едкого натра и последующей спиртоно-щелочной очист65 ки выделяют 20,8 г (67,6% на сульфо5

16

30 на Фильтре водой 2 х 20 мл, тщательно отжимают. Получают 30-35 г сырого 2-(п-карбометоксиаминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазола, из которого выделяют этазол, как указано s примере 1. Получают

20,5 г фармакопейного продукта, имеющего белый цнет. Содержание основного вещества 99,7%.

Пример 3. Получение 4-(п-аминобензолсульфамидо)-2,6-диметоксипиримндина (сульфадиметоксина).

29,2 r 94%-ного (27,5 r 100%-ного

0,11 моль) и-карбометоксиамннобензолсульфохлорида растворяют н 125 мп дихлорэтана, фильтруют и количест- . венно переносят в 4-горлую колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником, приливают 8,9 мл (8,7 r, 0,11 моль) пиридина, массу перемешивают, нагревают до 70 С. К полученному раствору четвертичной соли присыпают 15,6 F (0,1 моль)

4-cLMHHo-2,6-диметоксипнримидина, нагревают массу до 80-85 С и перемешивают при этой температуре 1,5 ч, отгоняют дихлорэтан. Затем к реакционной массе приливают 60 мл воды (40-50 С), охлаждают до 15-20 С, проверяют рН среды. При рН 3 осадок отфильтровывают, промывают водой

2 420 мл, сушат, получают 35,6 r

4-карбометоксиаминобензолсульфамидо,-2,6-диметоксипиримидина. После

767102

Формула изобретения

Способ получения сульфаниламидов, включающий ацилирование амино оединений производным аминобензолсульфохлорида при нагревании, о т л ич-а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и снижения расхода сырья, и-карбометоксиаминобензолсульфохлорид подвергают взаимодействию с пиридином при соотношении

1:1-1,3 при 70-95 С и полученную четвертичную соль обрабатывают амиг носоединением при соотношении

40 1-1,15:1.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Рубцов M.Â., Байчиков А.Г.

Синтетические химико-фармацевтичес45 кие препараты, М., "Медицина", 1971, с. 127, 136 (прототип).

Составитель A.Îðëoâ

Редактор Л.Герасимова Техред E.Ãàâðûëåøêî Корректор О.Ковинская

Заказ 7127/20 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 хлорид) 4-(и-аминобензолсульфамидо)-6-метоксипиримидина. Содержание основного вещества 99,6%, цвет — белый.

Пример 5. Получение 2-(п-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазола.

В колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают

25,2 г (0,1 моль) 99%-ного и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида и

8,1 мл (7,9 r 0,1 моль) пиридина.

Массу нагревают при перемешивании до 90 С, к полученной четвертичной о ,соли быстро присыпают 12,9 г (0,1 моль) 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола, затем массу нагревают до 95ОС и перемешивают 40 мин, после чего .приливают 40 мл горячей воды, тщательно перемешивают, охлаждают до 15-20 С, фильтруют, осадок промывают водой, получают 32 r влажного 2-(n-карбометоксиаминобензолсульфамидо) — 5-этил-1,3,4-тиадиазола, который подвергают оживлению. Для этого к полученному продукту загружают 12,8 r едкого натра в 120 мл воды, нагревают при 80-85 C 30-40 мин, обрабатывают раствор активированным углем и гидросульфитом и выделяют этазол сначала через натриевую соль °

Затем соляной кислотой при рН 4.,55,0. Получают 21,3 r (74,3% íà п-кар-, бометоксиаминобензолсульфохлорид)-фармакопейного этазола.

Пример б. Получение 4-(и— аминобензолсульфамидо)-б-диметоксипиримидина.

В колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают

25,2 r (0,1 моль) и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида и 10,6 г (10.,3 г, 0,13 моль) пиридина, массу нагревают до 70 С и к полученной четвертичной соли присыпают 15,6 г (0,1 моль) 4-амино-2,б-диметоксипиримидина, перемешивают 1,5-2 ч, затем приливают 60 мл воды, охлаждают, отделяют осадок 4 карбометоксиаминобензолсульфамидо-2,б-диметоксипиримидина. После омыления 4,5Ъ-ным раствором едкого натра и очистки ак тивированным углем и гидросульфитом получают 27,6 г фармакопейного сульфадиметоксина (выход на сульфохлорид 79, 8% /.

Пример 7. Получение 4- (п-аминобензолсульфамидо)-б-метоксипиримидина.

30,6 r 94%-ного (28,8 r 100%-ного, 0,115 моль) и-карбометоксиаминобензолсульфохлорида растворяют в

100 мл дихлорэтана при нагревании, фильтруют, отгоняют дихлорэтан, приливают 9,3 r (0,115 моль) пиридина, перемешивают и нагревают до 70 С .

Затем присыпают 12,46 г (0,1 моль)

4-амино-б-метоксипиримидина, выдерживают массу в течение 2 ч, затем приливают 80 мл воды, охлаждают, осадок отфильтровывают, проьжвают

20 водой. После омыления полученного продукта 4%-ным раствором едкого натра и последующей спирто-щелочной очистки выделяют 20,3 г фармакопейного сульфамонометоксина.