Способ получения производных 6а,10а-цис- гексагидробензопирана

Способ получения производных 6а,10а-цис- гексагидробензопирана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1 -итало-т;:-хин„ м е ,эт i,, кл i

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Iu>772483 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 040777 (21) 2499310/23-0 (23) Приоритет — (32) 06.07. 76 (31) 702809; 702806 (33) США

Опубликовано 1510.80. Бюллетень Мо 38

Дата опубликования описания 1510.80 (51) М. Кл.3

С 07 0 311/80ф

A 61 K 31/35

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 814.07 (088. 8) (72) Авторы иэобретения

Иностранцы

Чарльз Вильбур Риан, Вильям Аллен Дей и Эдвард Ральф Лавагнино (США) Иностранная фирма

"Эли Лилли Энд Компани" (США} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ба,10а-ЦаС-ГЕКСАГИДРОДИБЕНЗОПИРАНА

10 н, НЗб

НО В

Изобретение относится к новому способу получения производных ба,10а-цис-гексагидродибенэопирана формулы I где R — алкил С -С и водородные ато1о мы, присоединенные в ба- и

10а-положениях, сориентиро*ваны с образованием цис-конфигурации относительно друг друга, которые обладают ценными биологически активными свойствами. 20

Известен способ получения производных ба,10а-цис-гексагидропирана формулы I, заключающийся в том, что

5-алкилзамещенный резорцин подвергают взаимодействию с дизтил-с(-ацетил- 25 глутаратом и полученный 4-метил-5-окси-7-замещенный кумарин-3-пропионат подвергают циклизации гидридом металла с получением 1-окси-3-замещенного 6,7,8,10-тетрагидро-бН-ди- 30 бензо(Ь,d)пиран-б 9-диона. После этого кетогруппу блокируют с образо- ванием кеталя с последующей обработкой кеталя метилмагнийбромидом, а затем проводят декетализацню с получением 1-окси-3-эамещенного б,б-диметил-б,ба,7,8-тетрагидро-бН-дибензо(Ь,d)пиран-9-она, восстанавливают

Д-10 (10а) -двойную связь и получают в основном 0L-ба,10а-транс-1-окси-3-замещенный б,б-диметил-б,ба,7,8,10, " Оа-гексагидро-9Н-дибенэо(Ь,d)пиранвЂ.9-он, совместно лишь незначительное количество соответствующего DL-ба,10а-цис-изомера (1g.

Недостатком этого способа является многостадийность и низкая селективность процесса.

Целью изобретения является упрощение и повышение селективности процесса.

Эта цель достигается тем, что 5-замещенный реэорцин формулы Й

ОН де R xH С6 C„o подвергают взаимодействию с 1-алкок772483 си-4-(1-окси-1-метилэтил)-1,4-циклогексадиеном формулы К

Π— З1

Ho — б — бн ! бн где R — алкил С -С4, в присутствии в качестве катализатора трифторида бора или тетрахлорида олова, в среде органического растворителя, при температуре от -30 до

+25 С, предпочтительно при температуре от — 30 до О С.

Процесс проводят в приблизительно эквимолярных количествах исходных компонентов. Однако если желательно, 5-замещенный резорцин можно использовать в избытке 0,1-2 моль.

Процесс проводят в присутствии катализатора, относящегося к классу трифторида бора или тетрахлорида олова. Трифторид бора обычно применяют в виде диэтилэфирного соединения, причем предпочтительным катализатором является тетрахлорид олова. Катализатор в реакционную среду обычно вводят в эквимолярном количестве или в количестве, которое несколько превышает эквимолярное в пересчете на молярные количества реагентов. Так, например, количество используемого катализатора может находиться в 0,15,0-молярном избытке, если желательно, избыток вводимого катализатора может даже превышать указанный.

B ка .естве органического растворителя используют галоидированные углеводороды, в частности дихлорметан, хлороформ, 1,1-дихлорэтан,1;2-дихлорэтан, бромметан, 1,2-дибромметан, 1-бром-2-хлорэтан, 1-бромпропан, 1,1-дибромэтан, 2-хлорпропан, 2-йодпропан, 1-бром-2-хлорэтан, бромбензол и 1,2-дихлорбензол; ароматические растворители, в частности бензол, хлорбензол, нитробензол, толуол и ксилол, простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, метилэтиловый эфир.

Предпочтительно используют бензол.

Обычно процесс практически полностью завершается в период 0,5-8;О ч, однако проведение реакции в течение более длительных промежутков времени не оказывает нежелательного влияния на процесс.

Вода является предпочтйтельным компонентом реакционной смеси. Установлено, что выход продукта формулы приблизительно на 20-253 повышается в случае добавления воды в реакционную смесь. Для достижения наилучших результатов воду следует использовать в эквимолярных количествах в пересчете на количества реагентов и целевого продукта. Воду можно также, если желательно, вводить в больших количествах, например в

О, 1-1, О-молярном из быт ке .

Целевой продукт формулы 1 легко выделяют простой проьь вкой реакционной смеси водным раствором кислоты, в частности водным раствором соляной кислоты или водным раствором серной кислоты, или же водным раствором основания, или последовательно тем и другим и водой. В результате последующего выпаривания реакционного растворителя получают О -ба,10а-цис-дибензо(Ь,Д)пираноновое производное формулы 1, которое можно далее подвергать очистке, r.:ñëè желательно, согласно известным методам, 15 например путем хроматографического разделения или кристаллизацией из растворителей, в частности из гексана и циклогексана.

Пример 1. 1-Метокси-4-(1Щ -окси-1-метилэтил)-1,4-циклогексадиен. а) Раствор 33,2 г 1-метокси-4†(1-окси-1-метилэтил)-бензола растворяют в 500 мл этилового спирта и по каплям добавляют в течение 1 ч в перемешиваеьый раствор 800 мл жидкого аммиака, содержащего 14,0 г стружек металлического лития и 200 мл тетрагидрофурана. После завершения этой операции добавления 1-метокси-4-(1-окси-1-метилэтил)-бензола в реакционную смесь эту последнюю перемешивают 15 мин. Реакционную смесь разбавляют этиловым спиртом и затем выливают в 1000 r измельченного льда.

З5 Эатем водную реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором сульфата аммония и водой и сушат. В результа40 те удаления растворителя получают маслоподобный продукт> который затем подвергают перегойке с получением

22 г 1-метокси-4-(1-окси-1-метилэтил)—

-1,4-циклогексадиена с т.кип. 8545 90 С при остаточном давлении

О, 3 мм рт.с .

6) Получение 0L-ба, 10а-цис-1-окси— 3- (1, 1-диметилгептил ) — б„б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,д)пиран-9-она.

Вводят 5 мл технического раствора бортрифтордиэтилового эфира в виде одной порции в перемешиваемый раствор 504 мг 1-метокси-4-(1-окси-1-метилэтил)-1,4-циклогексадиена и

55 708 мг 5-(1,1-диметилгептил)-резорцина в 25 мл бензола. Конечную реакционную смесь перемешивают при 25 С

5 ч, а затем добавляют в 75 мл б н. раствора соляной кислоты. Бензол уда

60 ляют из смеси выпариванием, а затем кислотный раствор несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают водой и водным раствором бикарб5 боната натрия и сушат. В результате

772483 удаленич растворителч выпариванием при пониженном давлении получают продукт в виде твердого вещества, которое затем перекристаллизовывают из гексана с получением 365 мг DL-ба,10а-цис-1-окси-3-(1,1-диметилгепт1лл)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а— гексагидро-9Н-дибензо(Ь,4)пиран-9-она с т.пл. 153-158 С.

Пример 2. DL-ба,10а-цис-1-Окси-3-н-пентил-б,б-диметил-б,ба, 7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,д)пиран-9-он.

Раствор 2,66 r 1-метокси-4-(1-окси-1-метилэтил)-1,4-циклогексадиена и 2,9 г 5-(н-.пентил)-резорцина, растворенного в 110 мл дихлорметана, подвергают перемешиванию и охлаждению до температуры -5О С с одновременным добавлением 4,2 мл тетрахлорида олова в эту смесь по каплям в течение

5 мин. Температуру реакционной смеси повышают от -5 до +2 С в процессе добавления четыреххлористого олова.

После завершения процесса добавления тетрахлорида олова реакционную смесь нагревают до температуры приблизительно 24ОС и подвергают перемешиванию при этой температуре в течение

7 ч. Затем реакционную смесь промывают водой и 1 н. раствором гидрата окиси натрия и сушат. В результате удаления растворителя выпариванием при пониженном давлении получают маслоподобный продукт, который кристаллизуют из 10 мл н-гексана с получени м 450 мг DL-ба,10а-цис-1-окси†-н-пентил-б,6 †димет-б,ба,7,8,10, 10а-гексагидро-9Н-дибенэо(Ь,d)пиран-9-она с т.пл. 120-134 C.

Пример 3. DL-ба,10а-цис-1- Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-6;ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,4)пиран-9-он.

После проведения основной части эксперимента примера 1 проводят реакцию 11,8 r 5-(1,1-диметилгептил)—

-резорцина с 10,0 r 1-метокси — 4-(1-окси-1-метилэтил) — 1,4-циклогексадиена в 200 мл дихлорметана, стабилизированного циклогексаном, в присутствии 13 мл тетрахлорида олова. Реагенты растворяют в дихлорметане и охлаждают до 5 С с последующим добавлением по каплям тетрахлорида олова. Затем этой смеси дают нагреться до комнатной температуры с одновременным перемешиванием в течение 7 ч. Этот продукт подвергают обработке добавлением 200 мл воды в реакционную смесь, перемешивают и разделяют слои. Органический слой промывают водой, 2 н. соляной кислотой, водой, дважды 1 н. раствором гидрата окиси натрия и наконец дважды водой. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают до сухого состояния. Остаток перекристаллиэовывают иэ гексана с получением 11,0 г DL-6a,10а-цис-15

З0

65 — окси-3-(1,1-диметилгептил) вЂ,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н— дибензо(Ь,d)пиран-9-она, который согласно тонкослойному хроматографическому анализу идентичен продукту примера 1.

Пример 4. DL-ба,10а-цис-1— Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-он.

Проводят эксперимент примера 3, но в данном случае смесь охлаждают о до температуры -10 С перед добавлением тетрахлорида олова и подвергают перемешиванию в течение 7 ч после добавления,,поддерживая температуру в интервале от 0-5 С. В качео стве продукта получают 11,2 r DL— 6a,10а-цис-1-окси-3-(1,1-диметилгептил) вЂ,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она, который согласно тонкослойному хроматографическо лу анализу идентичен продукту примера 1.

Пример 5. DL-ба,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибенэо(Ь,4)пиран-9-он.

Повторяют вновь эксперимент примера 3, но в данном случае тетрахлорид олова добавляют при температуре реакционной смеси 5 С и эту смесь перемешивают при температуре интенсивного испарения с обратным холодильником в течение 7 ч после добавления тетрахлорида олова. В качестве продукта получают 9,9 г 1)1— ба,10а-цис-1-окси-3-(1,1-диметил.— гептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н вЂ” дибенэо (б,d) пиран-9-она, который согласно тонкослойному хроматографическому анализу идентичен продукту примера 1.

Пример б. DL-6a,10à-цис— 1-0кси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н вЂ” дибензо(Ь,д)пиран-9-он.

В основном повторяют эксперимент процесса 1, причем проводят реакцию

4,72 г 5-(1,1-диметилгептил)-резорцина с 4,32 r 1-этокси-4-(1-окси-1-метилэтил)-1,4-циклогексадиена в

100 мл дихлорметана, стабилизированного циклогексаном. Исходные реагенты растворяют в дихлорметане и охлаждают раствор до температуры 0 С, после чего по каплям добавляют в него 6 мл тетрахлорида олова. Смесь подвергают перемешиванию при 5ОС в течение б ч, после чего реакционную смесь подвергают обработке по анало- гии с иэло.кенным в примере 3. Остаток суспендируют в 25 мл горячего гексана, резко охлаждают и собирают осадок, представляющий собой 3,65 r

DL-6a,10а-цис-1-окси-3-(1,1-диметилгептил) вЂ,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она, который тонкослойным хромато772483 графическим анализом идентифицируют как продукт примера 1.

Пример 7. DL-ба,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-он.

Повторяют эксперимент примера б, но в данном случае проводят реакцию резорцина с 4,7 r 1-изопропокси-4†(1-окси-1-метилэтил)-1,4-циклогексадиена, используя только 3,5 мл тетрахлорида олова, причем этот тетрахлорид олова добавляют в то время, когда температура реагентов составляет -10 C. В качестве продукта получают 2,65 r DL-ба,10а-цис-1-окси-3. †(1,1-диметилгептил) вЂ,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибенэо(Ь,4)пиран-9-она, который тонкослойным хроматографическим анализом идентифицируют как продукт примера 1.

Пример 8. DL-ба,10а-цис-1—

-Окси-3- (1, 1-диметилгептил) -6, б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(b d)пиран-9-он.

Раствор 11,8 r 5-(1,1-диметилгептил)-резорцина и 10,0 г 1-метокси-4†(1-окси-1-метилэтил)-1,4-циклогексадиена в 200 мл дихлорметана технического сорта подвергают перемешиванию и охлаждению до температуры приблизительно -10 С в бане из смеси воды со льдом и ацетона. В эту охлажденную реакционную смесь в виде одной порции добавляют 0,9 мл воды и затем по каплям в течение 15 мин 13 мл тетрахлорида олова. В процессе добавления тетрахлорида олова в реакционную смесь температура смеси возрастает от — 10 до +5 С. Температуру реакционной смеси поддерживают в интервале от 0 до 5"С и смесь перемешивают при этом в течение 7 ч. Затем реакционную смесь промывают водой, 2 н. соляной кислотой и 1 н. раствором гидрата окиси натрия, а затем вновь водой. После сушки промытой реакционной смеси растворитель удаляют из нее выпариванием при пониженном давлении, в результате получают продукт в виде твердого вещества. Полученное таким образом твердое вещество перекристаллизовывают из 100 мл горячего н-гексана с получением 15,5 г (83%-ный выход продукта) DL-ба,10а-цис-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)—

-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,4)пиран-9-она с т.пл. 153-158 С. В результате газожидкостного хроматографического анализа определяют, что этот продукт содержит приблизительно 13Ъ DL-транс-изомера.

Пример 9. DL-ба,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,4)пиран-9-он.

Повторяют в основном эксперимент примера 8, но реакционную смесь при этом охлаждают до температуры -30 С с последующим добавлением тетрахлорида олова, причем этот последний добавляют по каплям в течение 30 мин.

После добавления смесь перемешивают в течение 7 ч при температуре 0 С.

В качестве продукта получают 16,8 r

DL — ба,10а-цис-1 — окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,4)пиран-9-она, который, как установлено тонкослойным хроматографическим анализом, идентичен продукту примера 1.

Пример 10. DL — ба,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н15 -дибензо(Ь,d)пиран-9-он.

Эксперимент примера 9 повторяют, но температура перед добавлением тетрахлорида олова составляет — 20 С. В результате получают 17,5 r DL-ба,10ащ -цис-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)—

-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она, который, как установлено тонкослойным хроматограФическим анализом, идентифицируют как продукт примера 1.

Пример 11. D -ба,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,4)пиран-9-он.

Эксперимент примера 9 повторяют, ЗО;но температура перед добавлением тет рахлорида олова составляет -9 С, причем этот последний добавляют по каплям в течение 1 ч. B качестве продукта получают 16,4 r DL-ба,10а35 -цис-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)—

-6,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,4)пиран-9-она, который тонкослойным хроматографическим анализом идентифицируют как

4ц продукт предыдущего примера.

Пример 12.DL-ба,10а-цис-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(b,d)пиран-9-он.

4$ Эксперимент примера 8 повторяют, но в данном случае первоначальная о температура составляет 10 С и тетрахлорид олова добавляют по каплям очень быстро. После завершения этой () операции реакционную смесь подвергают нагреванию при температуре интенсивного парообразования с обратным холодильником и выдерживают при этой температуре с одновременным перемешиванием в течение 7 ч. В качестве продукта получают 13,7 r DL-ба,10а-цис-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)— -б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она, идентичного продукту предыдущих примеров, как устанавливают тонкослойным хроматографическим анализом.

Пример 13. DL-áà,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро65 -9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-он.

772483

10 чем реакционной смеси даютнагреваться

Формула изобретения

1

R, Н3б

+30

20 гают перемешиванию при,24 C с одновременным добавлением в него в виде одной порции 1,0 r хлористого алюминия. Эту реакционную смесь перемешивают при 24 С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь промывают 1 н. раствором соляной кислоты и водой.

После сушки органического раствора иэ него выпариванием при пониженном давлении удаляют растворитель, в результате в виде твердого вещества З0 получают 994 мг продукта. Полученное таким образом твердое вещество перекристаллиэовывают иэ гексана с полу чением 761 мг DL-ба,10а-,транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил- 35

-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,д)пиран-9-она с т.пл. 160-161 С.

Пример 15. DL-ба,10а-транс-1-0кси-3-н-пентил-б,б-диметил-б,ба, 7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибенэо (Ь,d)пйран-9-он.

Раствор 400 мг DL-áa,10а-цис-1-окси-3-н-пентил-б,б-диметил-б,ба, 7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо (b,й)пиран-9-она в 200 мл дихлорметана технического сорта перемешивают

ОН

Н0

0= R1 в него в виде одной порции 600 мг хлористого алюминия. Затем реакцион о ную смесь перемешивают при 24 С в течение 2 ч. После промывки реакцион- 50 ной смеси водой и последующей сушки органического раствора растворитель удаляю:: выпариванием при пониженном давлении с получением продукта в виде твердого вещества. Полученное таким55 образом твердое вещество перекристалd0

Заказ 6740/75

ВНИИПИ

Ужгород, ул. Проектная, 4

Процесс примера 12 вновь повторяют, но в данном случае первоначальная температура составляет 5ОС, придо комнатной температуры с одновременным перемешиванием в течение 7 ч.

В качестве продукта получают 51,1 г

DL-ба,10а-цис-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(b,d)пиран-9-она, который тонкослойным хроматографическим анализом идентифицируют как продукт примера 1.

Пример 14. Di-áa,10à-транс-1-Окси-3-(1 1-диметилгептил)-6,6-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(b d)пиран-9-он.

Раствор 1,0 г DL-áa,10à-цис-1-окси- 3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибенэо(Ь,д)пиран-9-она в 40 мп дихлорметана технического сорта подвер при 24 С с одновременным добавлением лиэовывают из н-гексана с получением 220 м DL-áa,10а-транс-1-окси-3-н-пентил-б,б-диметил-б,ба,7,8,10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она, т.пл. которого составляет 146-150 С.

Филиал ППП Патент, г.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить процесс и повысить его селективность.

1.Способ получения производных ба,10а-цис-гексагидродибенэопирана формулы I где R — алкил С -С и водородные атоСО мы, присоединенные в ба- и

10а-положениях, сориентированы с образованием цис-конфигурации относительно друг друга, с использованием 5-. эамещенного резорцина формулы L где R имеет указанные значения, отличающийся тем, что, с целью упрощения и увеличения селективности процесса, 5-замещенный реэорцин формулы )I подвергают взаимодействию с 1-алкокси-4 †(1-окси-1-ретилэтил)-1,4-циклогексадиеном формулы !3 с гн

3 3 3 где  — алкил С4-С4, J в присутствии в качестве катализатора трифторида бора или тетрахлорида олова, в среде органического растворителя, при температуре от -30 до

+25 С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве органического растворителя используют бензол.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что процесс проводят при температуре от -30 до О С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. К.Е.Fahrenholtz Н.Luriе, R.W.Kierstead. Tolal Synthests of

41- д9- Tetrahydrocannabinol. — g .А.С.S

1966 38, р. 2079 (прототип).

Тираж 495 Подписное