Способ получения оптически активных антрациклинонов

Способ получения оптически активных антрациклинонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

»ч —, " -чт<. »> ч >; »за петен нс ..н >>>>» >

ОПИСАН

ИЗОБРЕТЕНИЯ ни776557

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный н патенту> (22) Заявлено 111077 (21) /2532450/23-04 (23) Приоритет 21.01.76 (32) 22. 01. 75 (51)М. Кл 3

С 07 С 49/72//

A 61 К 31/12

Государственный комитет

СГСР оо делам иаобретеннй и открытий (31) 2691/75 (33)Великобриуанн

Опубликовано 30.1080.Бюллетень Мо 40

Дата опубликования описания 30,10,80 (53) УДК 547.673.1. .07(088.8) Иностранцы

Федерико АркамОне, Луиджи Бернарди, Бьянка Цателли и Аурелио ди Марко (Италия) (72) Авторы изобретения

° Иностранная фирма

"Сочиета Фармасьютичи Италиа С.п.A (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

АНТРАЦИКЛИНОНОВ

СОСНа

ОН

Х сосна

ОН (7S 1 9S) 15

I к а, осы, COCR, ОН Ва а

Ооснз 2О

ОН, (7R: 9R) Ка. 0 ОК. сеоеН3 2 д к, Кт

ОСНа

> где К1означает водород (ср со1 0

R и Р являются одинаковыми и озна1. чают водород, метил или хлор, или и означает метил или хлор, а Ели R водород, или К,и Rg- водород, а

R - метокси.

СОСН, OR

С0

СООСН

E2 ОСНа

Изобретение относится к способу получения новых оптически активных антрациклинонов, которые могут быть использованы в.фармацевтической про- $, мышленности или в качестве полупродуктов при получении лекарственных средств.

Антрациклиноны, получаемые согласно изобретению, являются оптически активными соединениями общих формул

Т и Х

R3 0 ОК

Известен способ получения антрациклинонов общей формулы Х

Йа 0 ОН

2 где R< В и R> имеют выщеуказанные значения ) Ц .

Получение соединений общей формулы

Х осуществляют по следующей реакционной схеме

776557

Вз О ОСН

Маеа Я1

ИР-аийсий R (Cza0z)3

1 р- лпмуткумнрокиелоньа R

В1 О ОСН3 %

R3 О ОСНз

1/lt- а а Ri

a/Ивом

coeH3 Alai

ОН

СОСНз

0R В1

В1

Недостатком известного спбсоба яв ляется то ; что согласно ему получают аитрациклиионы общей формулы Х в рацемической-форме, в то время как

ПрщЫДН" .е агликоны являются Оптаче - 25 ки активнььй и имеют 7:9-конфигурацию., Таким образом, целесообразно -при нолучейии лекарственных препаратов иа основе айтрациклййонов испбльзо Эать оптически активные агликоны с; 7S 1 9S-конфигурацией, вместо того чтобы йспользовать рацематы, а затем выделять оптически активнйе соедийенкя" с йомощью сложных и трудоем ких способов, таких как фракционированной кристаллизацйй "или хромато- 35 график.= "-- нйе кетоспирты IV путем обработки .КИСЛОТОйе

Согласно .Известной реакционной схеме для многих ступеней реакции применяют сильно кислые условия, которые способствуют рацемизированию хирального центра-через плоский карбокатион, действительно, если оп:тйческн активное соединение IV обрабатйвают, как в известном способе, то полученный антрахинон Vl полностью свободен от оптической активности.

Цеиью предЛагаемого изобретения

-я@ляется получение оптически активных антрациклинонов общих формул

ХИТ

Способ;получения оптически активных антрацяклинонов общих формул

H Х

"Ra О OR

Иэвестио;, что оптическое разделе- Т :ние спйртов лучше всего осуществлять

:рутем солеобразования эмифталата с 40 оптйчески активным основанием. одна- "ко, небольшая растворимость антрацик линонов Х и их производных в большин:Стве растворителей делает этот способ

45 гб, разделение целесообразно прово дить" на "самой ранней ступени синтеза, чтобы способ синтеза протекал до оп- .тическй активного промежуточного продукта б мйм1аемой конфигурацией. первый промежуточный продукт с хиральным 50 центром является производным кетоспйрта IV, однако до настоящего времени неизвестен способ оптического раз-„ деления такого типа, производных(23.

Дпя получения соединений согласно 55 предЛагаеы1м способом следует прежде всего провести оптическое разделение кетоспирта общей формулы 1ч. Для этого (-)-1-фенилэтиламин превращают с рацемическим 1,4-диметокси б-гидрок- /50 си-6-ацетилтетралином в пригодном растворителе, например ацетонитриле, в диастереоизомерные основания ШиФфа, которйе разделяют путем кристаллизацйн N из которых получают энантиомер- 65

СОСН;

0Н

Ф

В1 О ОН ОН кз О О

ЕОСН>

OR

Ra О OR ОН где и означает водород, R

В О ОС14

СОСВЗ

ОН

Rl

В1

В1 О. ОСН

776557

R3 0 00113 0 НЗ

0К

Вг О ОСЕ, где R1, В и R имеют вышеукаэ анные значения, подвергают взаимодействию с этиленгликолем в присутствии и-толуолсульфокислоты в среде бензола при температуре кипения растворителя в тече ние 5 ч. Полученный оптически активный кеталь последовательно обрабатывают в среде четыреххлористого углерода при температуре кипения сначала й-бромсукцинимидом в течение 10 мин, а затем в противотоке матанолом в течение 5 ч до образования смеси 7(S) и 7(R)-метиловых эфиров, из которых путем деметилирования в 6- и 11-положениях в среде бензола 20 при 40 С в течение 2 ч получают смесь оптически активных 7(S) и 7(К)-метоксиантрациклинонов, которую подвергают последовательной обработке трифторуксусной кислотой и бикарбонатом нат- Q5 рия для получения смеси соответствующих 7($) и 7(8) оксипроизводных с последующим разделением путем крис- таллизации или хроматографии на силикагеле. 30

Исходные соединения 1I и 11- получают путем конденсации оптически активного кетоспирта И с соответствующим монохлоридом моноэфнра фталевой кислоты в присутствии кислоты Льюиса, например безводного хлористового алю миния,. в органическом растворителе, например сероуглероде, дихлорметане,тетрахлорэтане,бензоле илн нитро:бенэоле, с последующей обработкой гидроокисью натрия для получения .40 оптически активной бензоилбензойной кислоты V, которую подвергают циклизации с жидким фтористым водородом в соответствующее оптически активное соединение II или II, Пример 1.

A. Разделение 1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина.

13,8 г 1,4-диметокси-б-гидрокси-6-ацетилтетралина в 50 мл ацетбнит- 50 рила и 7,4 r (-)-1-фенилэтиламина нагревают в течение 5 мин до 80оС.

Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры и через 3 ч собирают кристаллический. осадок. (б г; т.пл. 190-192 C с Я= -38 (с = 1% в CHC 1,) и растворяют s 50 мл метанола, содержащего 12 мп 2 н.НСI

Раствор нагревают 10 мин до 50оС затем разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты упаривают 60 в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси хлороформэтиловый эфир, причем получают 4,3 г (-)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина IV e.ïë.

130-132оC Pc4g о -50о (C = 1% вСНС1з,)б5

Ацетонитрильные маточные растворы упаривают в вакууме и остаток поглощают в 50 мл метанола, содержащего 14 мл 2 í.НС1. Раствор в течение 10 мин нагревают до 50 С, затем разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси хлороформэтиловый эфир, причем получают 4,8 r (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина, т.пл.

130-132 С; paL)+î= +50о (с = 1% в

CHC1ь) .

Из маточных растворов получают (4,5 г) рацемического 1 4-диметокси-6-гидрокси-б-ацетилтетралина путем концентрирования и возвращения в цикл.

Б. 4-Диметокси-7-дезоксидауномиЦинондиметиловый, эфир II (Ri Rg

- R>.= Н).

К 5 г (-)-1,4-диметокси-б-гидроксй-б-ацетилтетралина в 50 мл дихлорметана добавляют 20 г монохлорида метилфталата и в течение 1 ч медленно при постоянном перемешивании при комнатной температуре добавляют 5 r

AICln . Суспензию выдерживают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем выливают Ма лед. Раствор экстрагируют хлороформом и экстракты промывают водой и разбавленным -раствором бикарбоната натрия. Хлороформенные экстракты упаривают -s вакууме и масляный остаток поглощают в 100 Мп

60%-ного этанола, содержащего 8 г

МаОН. Раствор выдерживают 1 ч при

60оС, затем разбавляют водой и экстрагИруют хлороформом. Путем упаривания хлороформенных экстрактов получают

0,6 г (-}-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина; т.пл. 130-132бС;

bQ = -50o (с = 1% в СНС1 ), которые: возвращают s цикл.

Водный раствор подкисляют 2 í.HCI и экстрагйруют хлороформом. Путем упаривания растворителя получают 9 r масляного остатка (V; й„ = R

R = Н), который растворяют в

20 мп жидкого HF.. Через 3 ч HF отгоняют и остаток Поглощают хлороформом.Хлороформенный экстракт промывают водой и 2н.Na0H и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из эфира, причем получают 4,9 г диметилового эфира 4-диметокси-7-дезоксидауномицинона (II; R„ = R> = Rg = Н); т.пл. 142-144 C оЕ о = -33 (с =

= 1% в СНС1, ).

Аналогичйым образом, но при применении (+}-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина получают диметиловый эфир 4-деметокси-7-дезокси-9-энидауномицинона (II, RÄ = R . и = Н); т.пл. 142-144 С, Го о =

+34 С (с = 1% в CHClg).

В. 4-Деметокси-7-дезокси-7-метоксидауномицинон (IX ; 9S-конфигу-. рация, R, - R = К вЂ” Н).

776557

5 г диметилового эфира 4-деметокси-7-дезоксидауномицинона растворенного в 500 мп бензола, содержащего 10 мл этиленгликоля и 0,3 r

Ытолуолсульфокислоты, выдерживают в течение 5 ч в аппарате Дина—

Старка, Раствор охлаждают, добавляют 0,5 мл пиридина и раствор промывают водой. Путем упаривания растворителя получают остаток, который кристаллизуют из эфира, причем получают 5 г кеталя Vll 9S-конфигура ции R, = R .= Ry = Н, т.пл. 175177оС. Peg%> » 29о (с =- 13 в CHC1 ), который растворяют в 300 мл CCl, содержащего 2,5 г й"бромсукцинимида.

Раствор в течение 10 мин нагревают с обратным холодильником с помощью

500-ваттной вольфрамовой лампы.

После охлаждения раствор упаривают в вакууме и остаток поглощают в

200 мл метанола и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником.

После упаривания растворителя остаток поглощают 150 мл диоисана" содержащего 60 мл воды и ?О мл концентрированной НСI. Раствор выдерживают ночь при комнатной температуре и затем сгущают в вакууме. Остаток поглощают в хлороформе, промывают водой и 5Ъ-ным йаНСО и вновь упаривают в вакууме„ причем получают

4,8 г сырого материала (1f III, 9S-конфигурация) в виде смеси 7(S) и 7(R)-эпимеров. Этот остаток растворяют в 400 мл бензола. добавляют 8 г

А1Сlъи суспензию перемешивают в течение 2 ч при 40оС. Раствор ох "" лОкдают, добавляют 1050 мл 3%-ной щавелевой кислоты и добавляют хлороформ для полного растворения. Органический слой промывают водой и 5Ъ-ным ,NaHCO> и упаривают до сухого остатка.

Остаток хроматографируют на силикагеле, при элюировании с хлороформом собирают 4-деметокси-7-дезокси-7-метоксидауномицинон (1X, 9S †конфигурация, К„ = К = R> H) в виде": смеси 7(S) и 7(R)-эпимеров, которую применяют в следующей ступени . Чистый 7(S)- ÈÇoìåð"ÿîæéo получать путем тщательной хроматографии", т.пл. 155157.C Ы 1 = +145 (с = 0,1% в диоксане).

Г. 4-Деметоксидауномицинон (I, 1 2.

Смесь 7(S) и 7(R) ýïèìåðaâ 4-деметокси-7-дезокси-7-метоксидауномицинона (IX, 9S-конфигурация, Rq = R =

R> — — Н) в количестве 1,5 r, полученную как описано в п.В, растворяют в 60 мл трифторуксусной кислоты и оставляют стоять на ночь при комнатной температуре . Раствор упаривают н вакууме, остаток поглощают в

150 мл ацетона и добавляют 60 мл

5%-ного МаНСО . Раствор оставляют стоять в течение 30 мин при комнатной температуре, затем разбавляют водой и вновь экстрагируют хлороформом. При упаривании растворителя остался остаток, который хроматографируют на силикагеле. При элюировании с хлороформом собирают 0,6 r

4-деметоксидауномицинона (1, R, В

ВЬ = Н); т.пл. 185-187 С1 /MAL =

= +165 (с = 0,1% в диоксане) и 0,5 r

4-деметокси-7-эпидауномицинона (R1

В = и = H) C&3r = 86 o(c = 0 i 1%

10 в диоксане).

Пример 2.4-Деметоксидауномицинон (1 111 — R2= R3= Н) °

При обработке 4-деметокси-7-эпи.— дауномицинона (пример 1, Г) с трифторуксусной кислотой, как описано

15 в примере 1 Г, для деметокси-7-дезокси-7-метоксидауномицинона,получают

4-диметоксидауномицинон с 48%- ным выходом.

Пример 3. 4-Деметокси-7,9gp -бисэпидауномицинон (I, Ri = К2 = R>†=

= н) .

При проведении способа согласно примерам 1, В и 1, Г, однако при применении 4-деметокси-7-дезокси-9-эпидауномицинондиметилового эфира (пример 1, Б), получают 4-деметокси-7,9-бисэпи0дауномицинон, т .пл. 185187оС) pc@ = -1670(c = 1Ъ в диоксане).

Пример 4. Дауномицинон (I;

К = Я = Н, К = ОСН ).

Путем конденсации монохлорида монометилового эфира 3-метоксифталдвой кислоты с (-)-1,4-диметокси35

-б-гидрокси-б-ацетилтетралином как описано в примере 1> Б, получают диметиловый эфир 7-дезоксидауномицинона (Il, 9S- конфигурация, Rq = R Н, OCH>", (АД = -37 (с = 1% в

СНСI ), который обрабатывают в

40 7(5)-метокси-7-дезоксидауномицинондиметиловый эфир, из которого путем обработки с А1С1.ь получают 7(S)-метокси-7-дезоксидауномицинон, из которого, в свою очередь, путем обработки с трифторуксусной кислотой, как огисано в примере 1, Г, получают дауномицинон (1; R, Rn Н; Rg = ОСН ); т,пл. 210-213 С, foe) = +175 (c=0, 1Ъ в диоксане).

Пример 5. 7,9-Бисэпидауномицинон (i; R„ = Rg Н, R< = ОСН ).

Реакцию проводят согласно примеру 4, используя (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралин, получают

7,9-бисэпидауномицинон (I, R„ = R

="Н R< = ОСН ),т.пл. 210-213 С к = -176 (с = 0,1% в диоксане), Пример 6. 4-Деметокси-1,4-диметилдауномицинон (I; Rq * Н, в = в = сн ).

40 Путем конденсации монохлорида монометилового эфира З,б-диметилфталевой кйслоты с (-)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралином, как описано в примерах 1, Б, В и Г, полу65 чают 4.-деметокси-1,4-диметилдауноми-

776557 цинон (1, В, = Н, В = В,, - СН,„); т.пл. 195-197 С; Pop >o= +162 (c=0,1% в диоксане).

Пример 7. 4-Деметокси-1,4-диметил-7,9-бисэпидауномицинон (1, R1 í R2 аь снъ)

Реакцию проводят, согласно примеру б,используя (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина, получают 4-деметокси-1,4-диметил-7,9-бисэпидауномицинон (I, R, Н, R< = R> = СН ); т.пл. 194-195оС

- to 1 /= -160о (c = 0,1% в диоксане) .

Пример 8. 4-Деметокси-1,4-дихлордауномицинон (1, R Н, В = R> - С1 ).

Путем конденсации монохлорида монометилового эфира З,б-дихлорфталевой кислоты c (-)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралином, как описано в примерах 1 В, В и Г, получают 4-метокси-1,4-дйхлордауномици« нон (1, R = Н, Q = R<= Cl)., т. пл. 160-162оС; о = +155 (c=0,1% в диоксане), Пример 9. 4-Деметокси-1,4-дихлор-7,9-бисэпидауномицинон (1, а.1 = н, в, - в = с1).

Реакцию проводят согласно примеру

8, однако при применении (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б- ацетилтетралина, получают 4-деметЬкси-1,4-. дихлор-7,9-бисэпидауномицинон (-1, R

Н, Rg = Rn = Cl ); 5oQ = -153 (с = 0,1% в диоксане).

Пример 10.. 4-Деметокси-2,3-.

-диметилдауномицинон (I, R> ** CH>, в = а = н).

Путем конденсации монохлорида монометилового эфира 4,5-диметилфталевой кислоты с (-)-1,4-диметокси«

-б-гидрокси-б-ацетилтетралином, как описано в примере 1,Б, получают диметиловый эфир 4-деметокси-2,3-диметилдауномицинона, т.пл. 158-160ОС; о() -40о(с = 0,1% в CHC lg), который при бромировании и при обработке с трифторуксусной кислотой, как описано в примерах 1, В„Г, после хроматографического разделения на силикагеле дает 4-деметокси-2,3-диметилдауно-„ мицинон (l, R„= СН, а - R> - Н), т.пл. 208-210оС pong= +160oС (с = 0,1% в СНСI ) и 4-деметокси-7-эпи-2, 3-диметилдауномицинон (Q СН, Rg = R =. Н) ГЫ3 = -80 (с = 0,1% в СНС1, ), lI p и м е р 11. 4-Деметокси-2,3-.диметил-7,9-бисэпидауномицинон (I, RI - СН, Rg = Rq = Н).

Реакцию проводят согласно примеру

10, однако при применении (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина, получают 4-деметокси-2,3-циметил-7,9-бисэпидауномицинон (I, R, СН Rg = В3 = Н), т.пл. 209-210 С; () = 162 (с = 0,1% в СНС(3) .

П р и м,е р 12. 4-Деметокси-2,3-дихлордауномицинон (l, В„ С1 в2- в, = н).

Путем конденсации монохлорида монометилового эфира 4,5-дихлорфта5,левой кислоты с (-)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралином, как описано в примере 1, Б, получают диметиловый эфир 4-деметокси-2,3-дихлордауномицинона, т.пл. 168170оС; р йо= -28о(с = 1% в диоксане), который при бромировании и обработке с трифторуксусной кислотой, как описано в примерах 1, В и Г, дает

4-деметокси-2,3-дихлордауномицинон (I, В1= Сl, RR Rg = Н), тпл. !

5 138-140ОC сЯ о= +140о(с 0 1% диоксане).

II р и м е р 23. 4-Деметокси-2,3-дихлор-7,9-,бисэпидауномицинон (1, в„- С1, R - а - н)., 20 Реакцию проводят согласно при меру 12, однако при применении (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетил-: тетралина, получают 4-деметокси-2,3-дихлор-7,9-бисэпидауномицинон (I, а„- Cl, R - Re - Н); т.пл.

137139оС; P

Формула изобретения

Способ получения оптически активных антрациклинонов общих формул и Т а3 о ОК

ООСН3 .ОН (75: 95)

35 : ®1

Я1

О. ОЙ

Й1

®1

ОООН3 (7а: 9а)

В О ОН ОН

45 где а.„ означает водород", а и в, являются одинаковыми и означают водород, метил или хлор, или Rq означает метил или хлор, а а и Rp- водород, или R и Въводород, а Я вЂ” метокси, отличающийся тем, что соответствующее оптически активное соединение общих формул II и 111

®3 О О©ЕЗ

СОЩ3

ОН

ОСПЗ к3 О ООН3

СОСН3

ОК

1, ай О IICII3 б

776557

Составитель В. Жестков

Редабктор Л.Герасимова Техред И.ЛСталош . КорреКтор М.Кодта

Заказ 7795/70 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4.гдф Rq, Я и R имеют вышеуказанные знамения,,подвергают взаимодействию с этиленгликблем в присутствии п-.толуолсульфокислоты в среде бенэола при температуре кипения растворителя.в течение 5 ч, полученный оптически аКтивный кебталь последовательно обрабатывают в среде четыреххлористого углерода нри температуре кипения сначала М-бромсукцинимидом в течение

10 мин, а затем в противотоке метано лом в течение .5 ч до образования смеси 7(S) и 7(R) метиловых эфиров, из которых путем деметилирования в б- и 11-положениях с использова нием хлорида алюминия в среде бен-. 15 зола при 40 С.в течение 2 ч получаО

12 ют смесь оптически активных 7(6) и 7(R) метоксиантрациклинонов, кото- рую.подвергают последовательной обработке трифторуксусной кислотой и бикарбонатом натрия для получения смеси соответствующих 7(S) и 7(Я) оксипроизводнйх с последующим раэделенйем путем кристаплизации или хроматографии на силцкйгеле.

Источники информации, . принятые во внимание при экспертизе

1 Wong C.М. и др. Synthetiс

studies of hydronaphthacenfc antibiotics Canad..3. Chem 1971, v ° 49, Ð 16, ð. 2712 °

2 ° Eliei Stereochemistry of

Carbon Compounds, Мс. Craw-Hiii, 1962, р.55.