Способ получения кеталя 4-(1-окси-1-метилэтил)-3- циклогексен-1-она

Способ получения кеталя 4-(1-окси-1-метилэтил)-3- циклогексен-1-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Г"1 г,- о з

- - .;.!

О П И ("." А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (и) 77871 2

Союз Советских

) Социалистических

Реслублнк

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.07.79 (21) 2497360/2632856/

23-04 (23) Приоритет 04.07.77 (32) 06.07.76 (51) М. Кл.

С 07 D 317/72

С 07D 319/06

Государственный комитет (31) 702804 (33) США (43) Опубликовано 07.11.80. Бюллетень № 41 (53) УДК 547.841.07 (088.8) по делам изобретений н открытий (45) Дата опубликования описания 07.11.80 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вильям Беван Блэнчард и Чарльз Вильбур Риан (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КЕТАЛЯ 4-(1-ОКСИ-1МЕТИЛЭТИЛ)-3-ЦИ КЛОГЕКСЕН-1-ОНА т Bg

,с), R R1

$() nl (2), 15

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений — кеталя 4-(1-окси-1-метилэтил)-3-циклогексен1-она. формулы (1) НΠ— С -CH

СНз где R и R — независимо друг от друга— атом водорода, метил или этил, n — целое число, равное 0 или 1.

Эти соединения являются промежуточными продуктами для синтеза 6а, 10а-цис1-окси-З-алкил-6,6-диметил - 6,6а,7,8,10,10агексагидро-9Н-дибензо (6, Ы) пиран-9-онов, которые могут быть использованы при лечении боли, беспокойного состояния и депрессии.

Способ получения соединений формулы (1) основан на известной в органической химии реакции кеталя 4-метоксикарбонил3-циклогексен-1-она с метильным реаген2 том Гриньяра, таким, как метилмагнийбромид (1).

Целью данного изобретения является получение новых кеталей 4- (1-окси-1-метилG этил) -З-циклогексен-1-онов, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных соединений.

Эта цель достигается тем, что кеталь

10 циклогексенкарбоксилата формулы (2) 00СНЗ

20 где R и К, имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с метилмагнийбромидом в присутствии диэтилового эфира при температуре 0 — 25 С.

Реакцией 1-метокси-3-триметилсилилок25 си-1,3-бутадиена с метилакрилатом получают 3-метокси-4-метоксикарбонил-1-триметилсилилокси-1-циклогексен и его затем подвергают взаимодействию с гликолем, та778712

3 ким, как 1,2-этандиол, 1,3-пропандиол, 2,2диметил-1,3-пропандиол, 2-метил - 2-этил1,3-пропандиол или 2,2-диэтил-1,3-пропандиол, в присутствии такой кислоты, как паратолуолсульфокислота, получая соответствующий кеталь 4-метоксикарбонил-3-циклогексен-1-она формулы (2).

Обычно целевые продукты не нуждаются в дальнейшей очистке, но, если желательно, они мотут быть перегнаны или прохроматографированы в обычных условиях.

Как отмечалось выше, dl-áa, 10a-quc-1окси-3-замещенные-б, б-диметил-б,ба,7,8,10, 10а-гексагидро-9Н - дибензо(Ь, д)пиран-9оны являются фармакологически активныMg и пблезными для получения лекарства против беспокойных состояний и антидепрессантов, и получают их из кеталей формулы (1). Например, dl-ба-10а-цис-1-.окси3-(1,1-диметилгептил) - 6,6 - диметил-б,ба, 7,8,10,10а-гексагидро-9Н - дибензо (b, d) пиран-9-он может быть введен в реакцию с хлористым алюминием в среде дихлорметана для осуществления полной изомеризации в соответствующее dl-áa,10a-транспроизводное dl-áa,10a-транс-1-окси-3- (1,1диметилгептил) -6,6 - диметил-б,ба,7,8,10,10aгексагидро-9Н - дибензо(Ь, д)пиран - 9-он.

Последнее соединение является особенно эффективным при лечении людей, страдающих беспокойством и/или депрессией, когда применяются ежедневные дозы от

0,1 до 100 мг.

Способ иллюстрирован следующими примерами.

II р и м е р 1. а,а-диметил-1,4-диоксаспиро(4,5) дец-7-ен-8-метанол; этиленовый кеталь 4- (1-окси-1-метилэтил) -3-циклогексен1-она.

Раствор 11,0 г этиленового кеталя, 4-метоксикарбонил-3-циклогексен-1-она в 100 мл толуола по каплям прибавляют в течение

30 мий к перемешиваемому раствору

1100 мйллимолей метилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивают два часа при 15 С, а затем охлаждают до 5 С и прибавляют 100 мл

1,3 молярного водного раствора хлористого аммония. Отделяют органическую фазу, промывают водой, сушат и удаляют из нее растворитель путем выпаривания при пониженном давлении, получают 6,6 r этиленового кеталя 4- (1-окси-1-метнлэтил) -3-циклогексен-1-она.

Анализ: вычислено для CiiHi O

Теорет.: С 66,64; Н 9,15; О 24,21.

Найдено: С 66,68; Н 9,05; О 24,30.

ЯМР/СДС1з (6 1,3) $, 6Н, С/(СНз) 6 2,6 (S, 1Н, ОН).

Пример 2. а,а,3,3-тетпаметил-1,5-диоксаспиро (5,5) -унден-5-ен-8-метанол; 2,2-диметил-1,3-пропандиол кеталя 4- (1-окси-1метиЛэтил)-3-циклогексен-1-,она.

11овторяют методику примера 1, но температура опыта 25 С. Получают 80 r 2,2Формула изобретения

40 Способ получения кеталя 4- (1-окси-1метилэтил) -3-циклогексен - 1 - она общей формулы (1) Л1 (4)

45 но- -й4, 50 где п — целое число, равное 0 или 1;

R u Ri — независимо друг от друга — атом водорода, метил или этил, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что кеталь циклогексенонкарбоксилата общей формулы (2)

М

0 0 (2), йвсн

65 диметил-1,3-пропандиолкеталя 4- (1-окси-1метилэтил) -З-циклогексен-1-она.

Т. пл. 110 С.

Анализ в расчете на С 4Нз403.

5 Вычислено: С 69,96; Н 10,07; О 19,27.

Найдено: С 70,17; Н 10,11; О 20,07, ЯМР (СДС1з) б 1 3 (S, 6Н, С(СНз)з — ОН), б 1,0 (2S, ЗН каждый, С вЂ” С (СН,),— С).

10 Пример 3. dl-ба,10а-цис-1-окси-3 (1,1диметилгептил) - б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10агексагидро-9Н-дибензо(Ь, d) пиран-9-он.

Раствор 2,30 г этиленкеталя 4-(1-окси-1метилэтил-3-циклогексен-1-дна и 2,12 г 515 (1,1-диметилгептил)-реэорцина в 50 мл дихлорметана перемешивают и охлаждают до — 10 С на бане лед/ацетон. К охлажденной реакционной смеси прибавляют

3,6, мл четыреххлористого олова по каплям 20 " течение 5 мин. Во время прибавления четыреххлористого олова температура реакционной смеси повышается от — 10 до 0 С.

После окончания прибавления четыреххлористого олова и реакционной смеси смесь

25 перемешивают еще четыре часа, поддерживая температуру 0 — 5 С. Затем смесь подогревают до 25"С и продолжают перемешивание еще два часа, после чего промывают водой и 1 н. раствором гидроокиси,натрия

З0 и сушат. Удаляют растворитель путем выпаривания при пониженном давлении, получают твердый остаток, который затем кристаллизуют из 20 мл н-гексана, получая

2,66 г dl-áa, 10-цис-1-окси-3- (1,1-диметилз5 гептил) -б,ба,7,8,10,10а - гексагидро-9Н-дибензо(Ь, д)пиран-9-она 89%-ной чистоты.

Т. плавл. 160 — 162 С.

778712

Составитель И. Дьяченко

Техред И. Заболотнова

Редактор Б. Федотов

Корректоры: В. Нам и Н. Федорова

Заказ 355/3 Изд. № 156 Тираж 497 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R и R1 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с метилмагнийбромидом в присутствии диэтилового эфира при температуре Π— 25 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. $. Danishetcky at al., «А Diels-Alder

route to сЬ4изей Л -З-octalones», 1. Org.

5 Chem. 1975 г., 40, р. 538 (прототип).