N-( @ -арилиден-5-нитрофурфурил)-пиридиниевые соли, обладающие антибактериальной активностью

N-( @ -арилиден-5-нитрофурфурил)-пиридиниевые соли, обладающие антибактериальной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

И-(еб-АрШ1Иден 5-нитрофурфурип) пиридиниевые соли общей формулы C CH-fit А О Ог где при X - бром Аг - формулы Л . о . о С«Нц-П-Бт, О- СбНч-И-ЛОг О) О С Нч-П-ОСМз, х о СвНч-М-СИз, с 3, Аг или njau О СбН . о о. о -yWj,) о вс S Cgtfj, -CgH -n-A/Og, Cf Ну -Иг у, -CfHj3,(ОСН) обладающие антибактериальной актив вестью.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

L. (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

0 L,H„Yl ., /

l 1

0 Нч -) 0г

Свдюэ -С5Ич- И- л/0гр

c

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2806336/23-04 (22) 26.06.79 (46) 07.02.82. Бюл. У 5 (72) А. Ф. Олейник, К. Ю. Новицкий, Т. И. Козякова, Г. А. Моди)1кова, Е.Н. Падейская„Л. М. Полухина, Т.А. Гуськова, )"..А. Берлянд, Г. Н. Першин (СССР ) и иностранцы

Я, Ковач и Я. Штетинова (ЧССР) (71) Всесоюзный научно-исследователь ский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе (53) 547.821.3(088.8) (56) Экспериментальные и клинические исследования. - Сб. "Нитрофураны", Саратов, 1968, с. 0-26.

M. Д. Машковский. Лекарственные средства, M.: Медицина, 1978, т. II, с. 244.

Л. Н. Алексеева. Антибактериапьные препараты - производные 5-нит. рофурана. Рига, Изд-во Акад. наук

Латв. ССР, 1963, с. 16-17. (54) И-(-АРИЛИДЕН-5-НИТРОФУРФУРИЛ)

ПИРИДИНИЕВЫЕ СОЛИ, ОБЛАДА10ЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЫО. (57) N-(g-Арилиден-5-нитрофурфурил) пиридиниевые соли общей формулы )4 С 07 р 405/06, С 07 D 409/06;

А 61 К 31/44 где при Х вЂ” бром Аг — формулы

Г ((или npu V-aO„ Аг

0 С)) 0 обладающие антибактериальной активностью, 1

782344

Изобретение относится к новым био- щей формулы, имеющими структуру пи логически активным соединенийм, а ридиниевых солей и содержащими в сосименно к солям Н-(y-арилиден-5-нит- таве молекулы 5-нитрофурфурилиденовый рофурфурил)пиридиния общей формулы фрагмент.

Заявляемые соединения представля1 ют собой высокоплавкие, интенсивно — и) л

0 У 0 + g " окрашенные, кристаллические вещества, растворимые в воде (1:924) — (Т) 10 (1:3030) и низших спиртах, не растворимые в неполярных растворителях, где при Х - бром, Ar обозначает груп-. . устойчивые йри "хранении на воздухе. пу формулы: Подробные физико-химические характе ристики целевых продуктов приведены

16 в табл. l . gQ 11 -4, О 4"Ч 1 > Соли N-(ы-арилиден-5-нитрофурфурил)пиридиния приведенной общей фор— мулы получают путем взаимодействия

gg > О е 1,1 д g®È3, (Я-нитрофурфурил)пиридиний,бромида

0 1,НЧ 1 г

20 формулы о с,и„-п-сн„,, „

t 3

Си О + O (ХТ)

) Bz

2 при Х-С10, Ar обозначает с соответствующим соединением общей формулы (ТП) Ar СНО

i c,<„-с,и„иц л ! е

С Яд - П- У вЂ” С. A>f -Я,ф(дС ц) обладающих антибактериальной,актив костью.

Указанное свойство позволяет Предполагать применение их в меди" цине.

Известно; производное 5-нитрофур-, фурола, такое как фурацилин, которое применяют в качестве лекарственного препарата антибактериального действия для местного лечения раневой гнойной инфекции (антисептик) (1) .

- Недостаточная антибактериальная

" активность и слабая"растворимость в воде (1:4200) P2) затрудняет применение фурацилина в виде растворов повьппенной концентрации.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, обладающих антибактериальной активностью, повышенной в отношении штаммов бактерий, устойчивых. к применяющимся в практиice лекарствейюлм средствам, и при этом обладающих достаточно высокой растворимостью в воде.

Указанная цель достигается новыми соединениями вышеприведенной об. где А имеет" вьппеуказанные значения, в среде уксусного ангидрида и уксусной кислоты в присутствии ацетата

З5 калия при 50-80 С, в соотношении соответственно 2:3. Температурный ино тервал 50-80 С обусловлен отсутствием взаимодействия реагентов при температуре ниже 50 С и осмолением ре40 акционной массь -прн температуре выше

80 С. Использование в качестве реакционной среды смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида обусловлено растворимостью в ней исходных реаген45 тов и созданием усповий, необходимых конденсаций.

Нижеследующие примеры иллюстриру ют полученйе заявленных соединений.

Пример 1. N-(eL-,(5-(п-Хлорб0 фенил)фурфурилиден2) -5-нитрофурфурил)-пиридиний бромид.

К раствору 4,5 r безводного аце.тата калия в 45 мл уксусного ангидрида и 60 мл уксусной кислоть1 при

58 45-50 С прибавляют 4 г (14 ммоль)

;(5-нитрофурфурил)пиридиний бромида и 4,3 r (21 ммоля) (n-хлорфенил)фурфурола. Реакционную смесь нагревают

О

2 ч при 75-90 С, растворитель отго4 4

Вычислено, 7: С 47,1; Н 2,9;

N 7,3.

ИК-спектр: „ 1631 см

УФ-спектр, Ъ„,„,, 394, 296, 257, 200 (lg Я 4,51, 4,37).

В условиях, аналогичных примеру 7, получают N-(0 -арилиден-5-нитрофурфурил)пиридиний перхлораты общей фбрмулы T — высокоплавкие кристаллические вещества, желто-коречневого цвета, растворимые в воде и спирте, устойчивые на воздухе.

Подробно физико-,химические данные перхлоратов приведены в табл. 1 (примеры 8-14).

Антимикробную активность изучают s on nax in vitro в отношении — 4 видов грамположительных бактерий Stophy1ococcus aureus 209-P, Streptococcus haemolyticus ¹ 295 Carynebacterium dephtherial gravis pw № 8, Вас. ап Ьгцсоейез - 1312, 5 видов грамотрицательных бактерий (Scherichoaeco1i ¹ 675 Salmonella typ)ai аЫошхnales № 4446, Shigella disentherial

Flexneri № 26-C(N), Proteus vulgaris № 1, Вас. pyocyaneus ¹ 165) и 5 видов патогенных грибов (Microsporum la-

nosum, Tuchopnyten gypscum, Achoreum

Scho leun Actynofnyces ablus Condula

abbicans ¹ 593).

Изучение проводят с использованием стандартного метода двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде.

Для сравнительной оценки антимикробной активности и токсичности используют известный препарат фурацилин.

Ис следования показ али, что з аявляемые соединения обладают выраженной антибактериальной и противогрибковой. активностью в отношении указанных микроорганизмов. Наиболее высокая активность отмечена у соединений 2, 3, 5, 6 в отношении грамположитепьных бактерий (см. табл. 2).

Минимальная подавляющая рост микроорганизмов концентрация (МПК) этих веществ составляет 3,9-7,8 мкг/мл.

Фурацилин в этих условиях опыта уступал им по активности.

В связи со сложностью проблемы лечения гнойной стафилококковои ин.фекции и необходимостью поисков новых препаратов для лечения местной или генерапизованной стафилококковой инфекции наиболее активные соедиК раствору 3,6 г безводного ацетата калия в 10 мл уксусного ангидрида и 80 мл. уксусной кислоты посте0 пенно прибавляют при 40-50 С раствор

8,5 .r (30 ммоль) (5-нитрофурфурил) пиридиний бромида в 20 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают

О

5 ч при 50-55 С, растворитель отго-, няют в вакууме, остаток растворяют .при нагревании в 300 мл воды. Водный слой экстрагируют хлороформом и осаж дают перхлорат пиридиниевой соли до- 4> бавлением водного раствора 20%-ной хлорной кислоты. Полученный осадок перекристаллизовывают из монометилового эфира этиленгликоля, Получают 7 у 3 r (57X ) N-j< (Фурфу 50 рилиден-2 ) -5-нитрофурфурил1 пиридиния перхлората в виде кристаллов коричневого цвета, растворимых в воде и низших спиртах, не растворимых в неполярных растворйтелях, т. пл. 272273 С;

Найдено, T.: С 47,4; Н 3,1;

N 7,8.

С Н " Ч О

3 78234 няют в вакууме, к остатку прибавляют

225 мл хлороформа и 220 мл воды, Выпавший осадок отфильтровывают.

Получают 4,5 r (78%) 11- Ы.-(5-(п-хлорфенил)фурфурилиден-2)-5-нитроФурФурид1пиридииий Прпмида в виде кристаллов темно-кр асного цвета, р астворимых в воде и ни"ших спиртах, не растворимых в неполярных раство- 10 рителях, т.пл. 287-289 С.

Найдено, X С 51,4; Н 3,3;

Br 16,3; Сl 7,2; N 5,4.

С Н ВгС1Б,О Н О

Вычислено, 7:. С 51,3; Н 3,3; 15

Br 16,3; Cl 7,2; N 5,7.

ИК-спектр счд 1624 см .

Уф-спектр,g,Д, 434, 250 нм (1д Я 4,51, 4,37).

В условиях, аналогичных примеру 1, 20 получают N-(d. — арилиден-5-нитрофурфурил)пиридиний бромиды общей формулы I — высокоплавкие кристаллические вещества, темно-красного или оранжевого цвета, растворимые в воде и спирте, устойчивые на воздухе. Подробные физико-химические свойства бромидов приведены в табл, 1 (примеры 2-6).

Пример 7. N- fa-(Фурфурили- 30 ден-2)-5-нитрофурфурил пиридиний перхлорат, 5 782 нения (2, 3, 5 и 6) изучают в опытах

in vitro в отношении высоко вирулентных штаммов стафилококков, устойчивых к антибиотикам: штамм 18, устойчивый к бензилпенициллину, продуцирующий пенициллиназу; штаммы 178 и 191 -- полирезистентные, в том числе устойчивые к полусинтетическим пенициллинам (метициллин, оксацилин). Ре" зультаты опытов представлены в, табл. 3. Как видно из таблицы, изученные соединения обладают значительной активностью в отношении устойчивых к антибиотикам штаммов стафипококка. Соединенйя 2 и 5 превьйпают по активности фурацилин в бтношении полирезистентных штаммов 178 и 191.

"..J..

Изучение острой токсй4ности проводят на белых мышах при введении соединений внутрь. Ю для соединений 2, 3 и 6 вычислялась по методу

Литгфилда. LD О фурацилина приведе344 6 на по известным данным (31. Как видно из табл. 2,соединения 2 и 6 по токсичности существенно не отличаются от фурацилина, а наиболее активное вещество (3) значительно менее токсично, чем фурацилин.

Таким образом, изучение биологической активности N-(о4-арилиден-5-нитрофурфурил)пиридиниевых солей показало, что заявленные соединения обладают выраженной антибактериальной активностью, причем вещества 2, 3, 5 и 6 превышают по степени эффективности в отношении грамположительных бактерий, в том числе пенициллиноустойчивых стафилококков известный препарат фурацилин. Кроме того, наиболее активные вещества из заявляемых ,.близки "по токсичности к фурацилину (соединения 2 и 6) или менее токсичны (соединение 3).

СО сЧ о а о

Ю

Ъ л с с г

О»

ОЪ (Ч

-Ф с/\

О

3 сч г м

Ъ

) ь (Ч

О (3 г (4 сл о

C(О C4 (\ с (.О (О г4

О г (О

О ((Ъ оъ

ЧЪ

С 4 (О о л

Ch с Ъ

О» а (Ч г \

Г4 о. (Ч -» оЪ

Ъ л (г(а (Ч

Ф о (О ((Ъ (Ч ((Ъ

О о

5< (й

4 ж м

Г>

4 о и (» (О

Ж м и о о м х

С.> о

Ж л и

4 о а мЪ оЪ

Ъ (6 ((Ъ

3 (с

Э с(с а (О а

О ("Ъ

A л с 4 а сЧ о а (( (г( м

Ъ.Ф

01 о а л

Ю л а л а оЪ г(D ((Ъ съ г Ъ ь (О. о () о сч (О сч

I (О (Ч

IC O — о

»О м(д (I И о

О (Ч И (Ъ а л х (4 (Ъ л

М о а

Ф (Ъ(I

М

М

3(Х (t) ж а

Ф (»

И (C а (C .х

Ф

М

И

l9 к D

782344 о„ ж ъ (с с(Ъ (О (( м

С.> ом ж

Ь (О ж м (( о сч М

О О (Ч О

CJ

О а(л( сЧ О

О (О о ло (C> g (4 м6

782344

CO с4 О а .э м

Л4

Ф

«4 л

Ф а

-Ф

In а с

° а а ео о. м а ° I

1 Ф сО м а °

Ф Ф а ф 0

Сс

Р а ч .

° а ссс Ф м

A a

Ф 9 а

СЧ С 4 с 1 а а

Ф Ф

41 л .«о

Ф Ф

Itl О сч а о О

М С 4

IA

44 .4 сч мо

Ф О м сч сч оо сЧ м Ф

О СС4

Ф t4

CO сО сч а сч о ч:> о

М сЧ

«4

С4\ сч

II о

t О

М С 4 л

С4с сч а

CO оо

-Э сЧ . л сч 44 о с 1 с44 ь а л с а сс4 с с 3

CO а сч с4

С 4 м а м

М а сч сО с«

Ф

О сС4 сЧ а

an.Ф

Ю а

О1

С 4 о сч м

« а

441 . с

CO

I о„ х л и

Il х с« х и х са и л

-Ф. а

t»

° Ф а

A сч л а

CaI сЧ сЧ сч слс с

-т

OI м ссс с, 3« м сс о ссс

Щ сч о

CO

D м о с

ICa м о с44 сЧ

)5 хх

«Ю ссс

an

С 4

3 с 1 м

С 4

III а и+> а f

М

Ю

2 л и с«

444 е х

I« и

5 юх

CO «4 Х ,44 44 л с« - 6 Y-4eO СасС ицой

4 й-о о

° Ф сч и

А " сЧ б

In 6х° О « ссс ««и ° сс«й Х О хи + о о х с с и

44 х с и со й-о о

СС4 44» И о Rх

« сч-" и +

Ф Ю

««« н

«4 и

« х и со 6-о о са сч х ю

«О tl D »« и х

I счи +

Ю

« х л о e и

CO л л (Ь л

С ) 00 л л

О1 л

С Ъ сО л л,Ch л с 1 х

Cf

Ф о о

У4 о х о х х с!

cd I у а а о

И

П

1

8 фх

I Ф

)""I у

0) g

И g

4

М и

cd сЧ л ,с, сп

+Э

Й

cd %

3 о

Ы ,О О в Асо

NA%

Р,.

M о о ою

O +O о у

+ -1 ЯЬ а о

Й

+ cd о сл оо о ч о р И

6

1 а <б и а о э о %

782344

CO л л

14

i C»I

I °

СО л л

СО

° \

CO л

CO л л

) С

В

О1

С

» о

CV

СЧ вЂ” D! о

ПС о

С> . Ch

782344

Ch

C) о

СМ

СМ О

CO

Ю

СР

С 3

СО а

С л

Ch л

С» ) Ch

СЧ

CS

СМ

С4

СО л

С

О1 л

С Ъ