Способ получения производных дибензо пирана

Способ получения производных дибензо пирана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

tIIi 784772

Ж

1 Ъ (61) Дополнительный к патенту (S1)hh. Кл. (22) Заявлено 16.02.78 (21) 2416855/

/2579903/23-04 (23). Приоритет 0 3 . 11 . 7 6(32) 0 3 . 1 1 . 7 5

С 07 0 311/80//

61 К 31

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 628210 (33) cttlA (53) УДК547 814. .07(088 ° 8) Опубликовано 3Q11.80ÁþëëåòåHü ¹ 44

Дата опубликования описания 01 " 280

Иностранец

Джасджит Сингх Биндра (Индия) (72) Автор изобретения

- «( т. 4

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк." (СЫЛ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗО (Ь, сх j Г!ИРАНА способу — произформулы

О где R — атом водорода, ацетил;

R и R — атом водорода или метил;

Z: а)-алкилен С -С ; б)-группа (алк„ )-0-(алк ) вЂ, где каждый из 15 (алк ) и (алкд) содержит от 2 до 7

I углеродных атомов, при условии, что сумма углеродных атомов в радикалах (алк„ ) + (алко ) не превышает 7; каждый из m и и целое число, равное2Q

0 или 1;

W — метил, фенил, пиридил, пиперидил или циклогексил, при условии, что в том случае, когда W — метил, Z группа (алк) -0-(алк . - . 25

Эти соединения могут >ыть использованы в синтезе биологически активных соединений, а также они сами обладают ценными биологически активными свойствами. 30 л

Z-ЪТ с

Изобретение относится к получения новых соединений водных дибензо (Ь,о4лир:па

ll

Способ получения соединений формулы 1 основан на известной в органической химии реакции восстановления двойной связи в полициклических ароматических соединениях щелочным металлом в жидком аммиаке Ь) .

Целью предлагаемого изобретения является получение новых производных дибензо(Ь,с!)пирана, обладающих биологической активностью.

Эта цель достигается тем, что соединение формулы II где R„— атом водорода и R>, R >, 1 и

И имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановлению в среде инертного органического растворителя натрием, или калием, или литием в жидком аммиаке и выделяют целевой продукт формулы I, где R< — атом водорода, или переводят его в соединение формулы 1, где R — ацетил, с

784772 последующим выделением целевого продукта.

Процесс предпочтительно проводят при температуре от -35 до -80 С.

Пример 1. dl-áa-Р-7,10,10а-А-тетрагидро-1-окси-б,б-диметил-3†(1-метил-4-фенилбутил)-6Н-дибензо (Ь,djïèðàí-9(BH) — он.

Раствор d 1-6а,7-дигидро-1-окси-б,б-диметил-3-(1-метил-4-фенилбутил)-6Н-дибензо fb,dfпиран-9(8Н}-она (0,976 г) в 7 мл тетрагидрофурана добавляют в быстро перемешиваемый раствор 0,1 г лития в 35 мл жидкого аммиака (перегнанный через кусочки гидрата окиси калия). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин 15 и затем добавляют твердый хлорид аммония для устранения голубой окраски. Избыток аммиака удаляют выпариванием, а остаток разбавляют 35 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Водный раствор экстрагируют тремя порциями по 25 мл дихлорметана и дихлорметановые экстракты. сушат над сульфатом натрия с последующим выпариванием и получением

0,98 г смеси транс- и цис-ба, 10а-диа- стереомеров в виде сырого маслоподобного продукта, который очищают с помощью хроматографической колонки с силикагелем, в результате чего получают транс-диастереоизомер,за кото- .ЗО рым в последних фракциях следует цис-диастереоизомер. В соответствии с вышеизложенным получают:

d1-ба- -7,1О,10a-о.-тетрагидро-.L-окси-б,б-диметил-3- 1-метил-4-фе- 3$ нилбутил)-6Н-дибензо (b,d)пиран-9(BH)—

-он; 0,393 г; 200-205 С; д1-ба-d. — 7,10,10a-d,-тетрагидро-1-окси-б,б-диметил-3-(1-метил-4-фенилбутил)-6Н-дибензо 1Ь,д)пиран-9{BН)—

-он в виде твердого пеноподобного продукта.

ИК-спектрограмма: (СНС РЪ); С:0

1690 см ", 0H 3275 см ".

ЯМР-спек трограмма: 8 TNS О, 95-2, 12 (М,11, d.-метил, этилен, остальные про-45 тоны, ОС Р 1,35, 1,4 (2 S б, gem метил); 2,25-2,95 (М, 7, e{ --метилены, бензиловый метилен, метинил); 6,16,35 (М, 2, ароматический); 7,1 (bd, S, 1, гидроксил); 7,25 (S, 5, арома- 50 тический). Повторение вышеописанного эксперимента,но с использованием другого целевого продукта позволяет получить:

d1-ба-Я-7,1О,10a-g-тетрагидро-1- îêñè-6,б-диметил-3-(1-метил-5-фенилпентил)-бН-дибензо(Ь,д)пиран-9(BН)—

-он; т.пл. 159-163 С.

Ик-спектрограмма: (бромид калия), С:О 1695 см 40

Результаты элементарного анализа дл.я С Н О„

Вычислено,Ъ: С 79,76, Р 8,43.

Найдено, Ъ: С 79,49, Н 8,43. и соответствующий цис-диастереоизомер.g$

d1-6à-Р -7, 10-10а-тетрагидро-1-окси-б,б-диметил-3-(1-метил-5-фенилпентил)-6Н-дибензо(b,d ïèðàí-9(BH)—

-он; т.пл. 91-130ОC.

ИК-спектраграмма: {бромид калия), С:0 1709 см; М (мол.ион) 406.

d1-6а-Р-7,1О,10a-P — тетрагидро-1-окси-б,б-диметил-3-(2-фенилэтил)-бН-дибензо (Ь, 4) пиран — 9 (BH) -он; т. пл.

206 209 оС

d E-6 а- р -7, 1 О, 1 0 а-4 - те тра гидро-1—

-окси-б,б-диметил-3-(1-метил-3-фенилпропил)-6Н-дибензо (Ь,д) пиран-9(BН)-он, т.пл. 165 С;

ИК-спектрограмма (бромид калия):

ОН, 3175 см, C:О 1695 см ";

d1-ба-7,1О,10a-Р-тетрагидро-1-окси-б,б-диметил-3-(1-метил-3-фенилнропил)-6Н-дибензо (Ь,д)пиран-9(BН)—

-,он в виде твердого пенообразного продукта.

ИК-спектрограмма: (хлороформ), C:0 1685 см ", OH, 3250 см ". тмз, ЯМР-спектрограмма:6 . 1,35,1,45 з

{2S, 6, oem диметил);2,8 (bd, S, 4, э1илен); 1, 75-3, б (М, 8, остальные протоны); 6,3 (М, 2, ароматический}; 7,25 (М, 6, ароматический, гидроксил);

dl-6a-й-7,1О,10a-d.-тетрагидро-1-окси-б,б-диметил-3-(1-метил-4-феноксибутил)-6Н-дибензо 1Ь,43пиран-9 (BН)-он; т.пл. 160-175ОC.

N6: {мол. ион) 408.

Результаты элементарного анализа для Г2ЬНИОА

Вычислено, Ъ: С 76,44, Н 7,89.

Найдено, Ъ: 76,62, Н 7,90.

dN-ба-Ь-7,1О,10a-д.-тетрагидро-1-окси-б,б-диметил-3- Ь-метил-4-(4-пиридил)-бутил)-6Н-дибензо Ь,д)пиран-9

{BН)-он; т.пл. 60-70ОС;

df-ба-7,1О„1Оа-oL-тетрагидро-1-окси-б-, .-метил-3-(1-метил-4-фенилбутил} -бН-дибензо gb, d) пиран-9 (BH) -он; т. пл. 163-167ОС (предварительное размягчение при 140 С).

ИК-спектрограмма (бромид калия):

С:0 1709 см=1

Результаты элементарного анализа для C Н 1.

Вычислено, Ъ: С 79 33, Н 7 99 °

Найдено, Ъ: С 79,43, Н 8,03.

N B: (мол. ион) 378;

d E-ба-с(.-7,10,10а-d.-тетрагидро-1-окси-б.,б-диметил-3-(1-метил -2-(2-фенилэтокси)-этил)-6Н-дибензо fb,d)пиран-9-(BН)-он в виде твердого стеклообразного продукта.

ЯМР-спектрограмма: Л се .. 1,13 (S, один из метилов )em диметила), 1,24 (d, .) = 7Н, метил); 1,50 (S, один из метилов уп метила); 1, б3,2 (М); 3,2-3,8 (М}; 4,05 (М, один из протонов); 4,30 (М, один протон);

6 33 (S, два ArH), 7 30 (S, Ph) и

7,70 (S, фенол).

NS (мол. ион): 408 (N+, 100Ъ), 392, 375, 304, 287, 286, 274 и 273.

784772

0,57 (силикагель, серный эфир1 и соответствующий цис-изомер.

Пример 2. d1-6а-Р-7,10,10а-д.-тетрагидро-1-окси-6,6-диметил-3†(2-гептилокси)-6Н-дибензо (Ь,д)пиран-9(8Н)-он.

Раствор 1,2 r (3,3 моль) 41-ба- -7-дигидро-1-окси-6,6- диметил-3 †(2-гептилокси-6Н)-дибензо (Ь,д)пиран-9-(8Н)-она. В 9 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют в интенсивно перемешиваемый раствор 25 мг лития в 45 мл жидкого аммиака при температуре -78 С. В процессе такого добавления вводят дополнительно 75 мг лития для обеспечения голубой окраски. После дополнительного перемеши- 35 вания в течение 15 мин добавляют твердый хлорид аммония с целью устранения голубой окраски. Избыток аммиака упаривают, а остаток разбавляют 45 мл воды и подкисляют 10%-ной соляной 20 кислотой. Водный раствор экстрагируют тремя порциями по 50 мл дихлорметана и дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом натрия с последующим их зыпариванием до сухого со- 25 стояния, в результате чего получают 1Ä30 г сырого полутвердого продукта, который очищают пропусканием через хроматографическую колонку с силикагелем с получением 0,614 г (выход 50,9Ъ), продукта, температура плавления которого после кристаллизации из смеси хлороформа с гексаном 155-158 С.

ЯМР-спектрограмма (С ОС В8): Ю 8, 2 (синглет одного протона, фенольный гидроксил); 5,8-6,3 (мультиплет для

2 протонов, ароматический); 3,9-4,6 (мультиплет для 2 протонов, метиновый эфир и С-10 экваториал); 0,3-3,2 (мультиплет 26 протонов, остальные 40 протоны).

ИК-спектрограмма (бромид калия);

С:О 1737 см ", М S (M/е 360 (И }, 261 (М-99).

Результаты элементарного анализа д"я CtxHH3uk:

Вычислено,Ъ: С 73,30, Н 8,95.

Найдено,Ъ: С 73,05, Н 8,82. и соответствующий цис-изомер;

d1-6а-Я-7,1О,10а-5-тетрагидро-1-окси-6,6-диметил-3-(2-гептилокси)-6Н-дибензо(b,djпиран-9(SH)-он; т.пл.

141-146 С (из смеси серного эфира с гексаном).

-ИК-спектрограмма (бромид калия)

C.:Î 1718 см ; +

MS (М/е)360 (M), 261 (M-99).

Подобным же оразом из других соединений получают нижеследующие соединения:

dl-6à-$-7,1О,10а-g-тетрагидро-1- @)

-окси-6,6-диметил-3-(1-метил-4-фенилбутокси)-6Н-дибензо(Ь,д пиран-9†(8Н)-он; 122-125 С.

ИК-спектрограмма (бромид калия):

С:О 1709 см

Результаты элементарного анализа для С,еН,„ „,:

Вычислено, Ъ: С 76,44, Н 7,90.

Найдено, Ъ: С 76,22, Н 7,79. и соответствующий цис-изомер, d В-ба-P-7, 10, 10а-8-тетрагидро-1-окси-6, 6-диметил-3- (1-метил-4-фенилбутокси)-6Н-дибензо(Ь,dfпиран-9†(8Н)-он, т.пл. 141-142ОС.

ИК-спектрограмма (бромид калия):

С:О, 1707 см

NS: (мол. ион) 408.

Результаты элементарного анализа для С Н ;Р Вычислено,%: С 76,44, Н 7,90.

Найдено, Ъ: С 76,58, Н 7,92.

d В-бa-Я-7,10,10a-g-тетрагидро-1-окси-б,б-диметил-3-(1-метил-3-фенилпропокси)-6Н-дибензо (Ь,61пиран-9(8Н)-он; т.пл. 160 С.

dE. — 6à-Р-7,1О,10а-g-тетрагидро-1—

-окси-6,6-диметил-З-циклогексилокси-6Н-дибензо (Ь,dj -пиран-9(SH)-он; т.пл. 215-218 C.

ИК-спектрограмма (бромид калия):

С:0, 1965 см ., OН, 3225 см 1.

MS (мол. ион} 344.

d f, — 6à-8-7,10,10а-d,-тетрагидро-1-окси-6,6-диметил-З-(1-метил-3-феноксипропип)-6Н-дибензо (Ь,d)пиран-9(8H)-он; т.пл. 167-170 С.

M S: (мол. ион) 394.

Результаты элементарного анализа для С25НМРО

Вычислено, Ъ! С 76,11, Н 7,66.

Найдено, Ъ| С 75,93, Н 7,63.

Пример 3. 61-6а-$-7,10,10а-д=тетрагидро-1-ацетокси-6,6-диметил-3(1-метил-4-фенилбутокси)-6Н-дибензо (b, d) пиран-9 (8Н) "он.

15 мл пиридина, 15 мл уксусного ангидрида и 4,06 r 1-6а- -7,10,10а-тетрагидро-1-окси-6,6-диметил-3-1-метил-4-фенилбутокси) -6Н-дибензо (Ь, 63 пиран-9(8Н)-она смешивают при О С и смесь перемешивают в течение получаса при О С. Затем реакционную смесь вью ливают в смесь воды со льдом и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Подкисленную смесь экстрагируют двумя порциями этилацетата по 100 мл, экстракты объединяют и промывают рассолом. Затем экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением бесцветного маслоподобного продукта, который кристаллизуют из смеси эфира серного с пентаном. Выход продукта 1,69; т.пл. 95-96©С.

Результаты элементного анализа для

С НО

Вычислено, Ъ: С 74,64, Н 7,61.

Найдено, Ъ: С 74,55, Й 7,59, Выпаривание маточного раствора дает вторую кристаллическую фракцию, которую растворяют в гексане. Выход продукта 1,74 г; т.пл. 94-96ОС.

Пример 4. 42-6а- -7,10,10a-д.-тетрагидро-1- (4-М -пиперидилбутокси)-6,6-диметил-3-(2-(5-фенил1-пен784772

Z — М

Формула изобретения

Н

3g

Нз

Z-× у

Составитель И. Дьяченко

Ре актор Л. Герасимова Т хред Н Г аб КорректорО. Ковинская

Заказ 8594/67 Тираж 495

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35,. Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 тилокси) -6Н-дибензо (Ь, d j -пиран-9 (8Н)—

-он гидрохлорид.

Смесь 1,26 г (3,08 моль) d g-ба-9

-7,10,10а-А-тетрагидро-1-окси-6,6-диметил-3-(2-(5-фенил) -пентилокси)—

-6Н-дибензо(Ь,й)пиран-9(8Н)-она, 0,639 r (3,08 моль) 4-N-пиперидилмасляной кислоты гидрохлорида и

0,698 г (3,39 моль) дициклогексилкарбодиимида в 3,5 мл сухого дихлорметана перемешивают при 20 С в те»чение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0 С, перемешивают в о течение получаса и фильтруют, фильтрат выпаривают до маслоподобного остатка, который промывают трижды серным эфиром и выпаривают с получением 1,78 г (выход 97%) d В-ба- -7,10, 10а-d.-тетрагидро-1-(4-N-пинеридилбутилокси)-6,6-диметил-3-(2- 5-фенил) -пентилокси) -6Н-дибензо tb,d)паран-9(8Н)-он гидрохлорида в виде твердого белого пенообразного продукта.

ИК-спектрограмма (бромид калия):

NH+; 2667, 2564 см, С = О, 1779 и 1730 см.

Ms: (мол. ион): (И - НС 6), 407, 262, 247, 154, 98 и 91.

Способ получения проиэводных дибензо (Ь,д)пирана формулы

П где Rz — атом водорода, ацетил;

Р и R> — атом водорода или метил;

Z : :а)алкилен. С -С>-,б) группа (алк.„)„ -0-(алк )„-, где каждый из (алк„) и (алк ) содержит от 2 до 7 углеродных атомов, при условии, что сумма углеродных атомов в радикалх (алк ) +. (алк ) не пре1 2 вышает 7; каждый из m и п — целое число, равное 0 или 1, W — метил, фенил, пиридил, пиперидил или циклогексил, при условии, что в том случае, когда W — метил,, 2 — группа (алк„) — 0-(алк ) отличающийся в том, что

15 соединение формулы И 5 где R — атом водорода и R< К

Z и W, имеют вышеуказанные з н аче н ия, подвергают восстановлению в среде инертного органического растворителя натрием или калием, или литием в жидком аммиаке, и выделяют целевой продукт формулы Х, где R — атом водорода, или переводят его в соединение формулы i,ãäå R„ — ацетил, с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксвЂ.еримента в органической химии. N., 1. 968, "Химия", c . .24 ..