Способ получения 2-/6-карбметокси (этокси)-гексил/- циклопентен2-она-1

Способ получения 2-/6-карбметокси (этокси)-гексил/- циклопентен2-она-1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСЛНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 110778 (21) 2644521/23-04 с присоединением заявки М (23) Приоритет

Опубликовано 231280,Бюллетень М9 47

Дата опубликования описания 30. 12. 80 (51)М. Кл 3

С 07 С 69/738

С 07 С 49/753

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 39. .07(088.8) К.К.Пивницкий, Я.Ф.Фрейманис, P.Ï.Áîêàëäåðå, М.A.Ëàïèöêàÿ, В.A Колодников, Л.Г.Шеймина, Д.О.Лоля, A.ß.Ëèåïèíÿ и A.Т.Ноздрачева

1 (72) Авторы изобретения

«е,т

Ордена Трудового Красного Знамени инстит т органического.

СИНтЕЗа AH ЛатВИйСКОй CCP И .ИНСтИтут ЭКС ЕрИМЕНтаПЬНссй ( эндокринологии и химии гормонов АМН йбЮР (71) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-/6 -KAPБМЕТОКСИ (ЭТОКСИ)

ГЕКСИЛ/ЦИКЛОПЕНТЕН-2-ОНА-1

СООМе (cH l соомо о — (со ) ооон

2б

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения простагландинового синтона — 2-/6 -карб-! метокси (этокси) гексил/циклопентен-2-она-1. Последний находит широкое применение как важный полупродукт синтеза различных представителей класса простагландинов — физиологически активных соединений, обладающих обширным спектром биологического действия и, в частности, одного из представителей этого класса — 11-дезоксипростагландина Е1 (11 и g2) .

Известен ряд способов получения

2-/6 -карбметокси(этокси)гексил/циклопентен-2-она-1.

Целевой продукт получают через синтезируемый рядом превращений метиловый эфир 10-карбэтоксиундециленовой кислоты, который циклизуют дей- 2О ствием полифосфорной кислоты. В этом трудоемком способе выделение конечного продукта ведут перегонкой и по следующим хроматографированием на силикагеле. Выходы не превышают 35Ъ

Другой способ, предусматривающий использование в качестве исходного вещества 1,7-октадиена, является еще более многостадийным (10 стадий), и выделение целевого продукта также требует хроматографирования, выход не превышает 42Ъ (41 .

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является способ, в котором используют похожую цепь превращений, а именно, алкилирование карбэтокси (метокси) циклопентанона (или его К-соли), гидролиз получаемого при этом диэфира до соответствующей кислоты, этерификацию ее, бромирование и дегидробромирование (5) .

789510

«Т

Ill (ae ) соотг (СИД) б С ООМА

О- (СН ) СОО е

У и СН ОН/ -тб ОН и

Калиевая соль карбэтоксици;клопентанона, 2-карбэтокси-2-(б -дикарбэтокси-. гексил)циклопентанон

О - (СН )б СООТГ (Юб ССОР

3 Р Х

2 - (6 -карб,оксигексил ) -цикло" пент анон

0= (СН )б СООЯ дi (@Vga СоОн лоллиоил

О (ол оооо

ИОСНзСН ОН

Недостатком этого способа является .низкий выход целевого продукта и сложность его выделения. Кроме тодЬ, стадия алкилирования карбметоксициклопентанона лимитируется длительностью процесса и необходимостью применения высоких температур, что технически осложняет проведение процесса и приводит к сильному осмолению реакционной массы. Гидролиз диэфира 11 и последующая этерификация соответствующей кислоты (01 приводит .к насыщенному аналогу простагланди:нового синтона — 2-(6 -карбметокси1 гексил) циклопентанону 5 (R CH> ) . Для

:введения двойной связи используют бромкетализацию 8 (R-CH ) с последующим дегидробромированием смеси изомерных бромэтиленкеталей, сопровождающимся гидролизом сложноэфирной группировки, и дальнейшим ме.тилированием в целевой продукт Способ является достаточно трудоемким, и выход целевого продукта не превышает 40%.

Цель изобретения — упрощение про;цесса, повышение выхода целевого продукта и расширение сырьевой базы.

Поставленная цель достигается способом получения 2-/6 -карбметок1 си(этокси)гексил/циклопентен-2-она-1 алкилированием производного циклопентанонкарбоновой кислоты производными бромгептановой кислоты при повы- шенйой температуре, предпочтительно

7= " "цр (си ) сн(соо

ЭИСО или роуд

36 при 50-60IC, с последующим последовательным гидролизом полученного продукта, этерификацией спиртом в присутствии кислого агента, бромированием и дегидробромированием. Отличительной особенностью описываемого способа является то, что .в качестве производного циклопентанкарбоновой кислоты используют калиевую, соль карбэтоксициклопентанона, а в

З качестве производного бромгептановой кислоты используют диэтиловый эфир Ll3-áðîìïåíòèëìàëoíoâoé кислоты и процесс проводят в среде биполярного апротонного растворителя, на25 пример, диметилформамида или диме- тилсульфоксида, образующийся в ре- зультате алкилирования продукт гид- ролизуют, декарбоксилируют разбавленной серной кислотой и этерифицируют

Щ действием метанола или этанола в присутствии п-толуолсульфокислоты, катионита или серной кислоты, соответственно. Полученный 2-/б -карбметокси(этокси)гексил/циклопентанон

Я бромируют действием двубромистой меди в смеси хлороформ-этилацетат при температуре 19-20ОС, желательно при давлении 200-250 мм рт. ст., образующуюся смесь соответствующих моно- и дибромпроизводных непосредственно дегидробромируют нагреванием в коллидине с последующей очисткой образовавшегося продукта действием иодистого натрия в уксусной кислоте.

СОО (СН ) CH (COOERS) ф

2-(б -карб1 этокси(метокси) гексил)-циклопентанон

789510

2- (6 — карбо-! метокси(этокси) гексил)-2бромциклопентанон

2- (6 —. карбме .— токси(этокси) .{гексил) -2,5-дибромциклопентанон

О = .- (cd) COoR

0 = (снд) cooR

В "

И(у Д СВЗ COOH ((И/

2- б -карбоI метокси(этокси)

10 (гексил)-цикло- . пентен-2-он-1

В предлагаемой схеме алкилирова ие калиевой соли карбэтоксициклопентанона ф Ш -бромпентилдиэтилмалонатом гладко протекает в апротонных бип6лярных растворителях, например, диметилсульфоксиде или диметилформамиде, в гомогенной среде эа 1-3 ч при незначительном на- 2О гревании (50-60бС). Таким образом, удается значительно упростить процесс и избежать длительного нагревания и применения высоких температур. Продукт, полученный в результате .алкилирования, не требует дополнительной очистки, а в сыром виде может быть использован для проведения дальнейших стадий схемы.

Гидролиэом триэфира 41 в кислоту

В и дальнейшей этерификацией последйей получают Q (R=CH, С Н ) — 2-/б —

-карбметокси(этокси)гексил/циклопентанон-1.

Целевой продукт — 2-/6 -карбметок-! си (этокси) гексил/циклопентен-2-он1 (Ч) получают также в одну стадию, минуя очистку промежуточных продуктов, действием двубромистой меди на раствор (Ч в оригинальной смеси растворителей, таких как хлороформ и . 40

l этилацетат, при температуре 19-20О C.

Выделяющийся в процессе бромирования -бромистый водород удаляют созданием в. системе невысокого разрежения (180-200 мм рт. ст.). При этом раз- 45 режении сохраняется постоянный объем реакционной смеси.

Дегидробромирование продукта реакции частично происходит в процессе бромирования, а заканчивается при нагревании (50-60ОС) в присутствии коллидина. Образующийся в незначительных количествах 2-/б -карбметок си(этокси)гексил/-5-бром-циклопен-. тен-2-он-1 (Q) легко превращается в целевой продукт IIpH непродолжительном нагревании:50-60"С в растворе уксусная кислота — ацетон в присутствии NaJ за счет реакции перегалогенирования-дегалогенирования. Целевой продукт достаточно индивиду- 60 ален, что позволяет выделять его перегонкой в вакууме, минуя хроматографирование, что значительно упрощает процесс. Выходы достигают 60% на исходный насыщенныя аналог. 65

2-(6 -карбометокси(этокси) (гексил)-5-бромциклопентен-2-он-1

Способ получения 2-/6 -карбметокси(этокси)гексил/циклопентен-2-.она-1 показан на примере.

Стадия 1. Алкилирование калиевой соли карбэтоксициклопентанона (Al-бромпентилдиэтилмалонатом — получение

2-карбэтокси-2-(б -дикарбэтокси-гексил)циклопентанона. а) К раствору 5,82 r (0,03 моль) калиевой соли карбэтоксициклопентанона в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида при перемешивании в токе аргона и температуре 20 С добавляют

6,18 r (0,2 моль) 03 -бром-пентилдиэтилмалоната. Смесь нагревают до

50 С и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч, после чего охлаждают до температуры 20 С, добавляют 50 мл воды и экстрагируют смесью эфир-гексан (1:1). Органические экстракты промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворители упаривают в вакууме, а остаток, (8,6 г), содержащий по данным газожидкостного хроматографического анализа 90-93% 2-карбэтокси-2-(б -дикарбзтоксигексил)циклопентанона, без дополнительной очистки используют для дальнейших химических превращений.

Индивидуальный 2-карбэтокси-2†(6 -дикарбэтоксигексил)циклопентанон получают перегонкой в высоком вакууме. Выход 5,6 г (71,8% теорет.), т. кип. 176-180oC/0,1 мм, ит =1,4628, УФ:h =253 нм (ЬдЕ=2,957) . ИК: 1735 см б) К 260 г 96%-ной (1,34 моль)

<алиевой соли карбэтоксициклопенталона добавляют 350 мл диметилформамида (ДМФА), нагревают при перемешивании до 60бС и после растворения соли добавляют 316 r (1,02 моль)

0) -бромпентилдиэтилмалоната. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение одного часа, после охлаждения выпавший осадок бромида калия отфильтровывают и промывают небольшим количеством ДМФА. ДМФА от гоняют в вакууме. Получают остаток в количестве 400 r, содержащий 7080% 2-карбэтокси-2-(6 -дикарбэток. сигексил)циклопентанона триэфира, но торый без дополнительной очистки используют для дальнейших превращения.

789510

С т а д и я Я . Гидролиз 2-карбэтокси-2-(6 -дикарбэтоксигексил)циклопентанона.

К полученному, как указано в примере 1б, неочищенному 2-карбэтокси-2-(6 -дикарбэтоксигексил)циклопентанону после отгонки растворителя прибавляют разбавленную серную кислоту (из 600 мл воды и 300 мп конц.

Н БОд ) и при интенсивном перемешивании кипятят с обратным холодильником на масляной бане в течение

20 ч. Полученную смесь разделяют в делительной воронке, и кислотный слой экстрагируют бензолом (2 300 мл).

Получают 900 мл бензольного раствора продуктов гидролиза, по дан- 1$ ным хроматографии содержащих кислотУ В и эфир lV (R=C Н5) .

С т а д и я Iu . .Этерификация продуктов гидролиза 2-карбэтокси-2-(6 — .дикарбэтокси-гексил)циклопентанона - рц получение 2-/6 -карбметокси (зтокси) гексил/циклопентанона.

К бензольному раствору продуктов гидролиза 2-карбэтокси-2- 6 -дикарбэтоксигексил)циклопентанона прибавляют 140 мл этилового спирта и 20 г катионита Ку-36 или др. (или 10 мл конц. серной кислоты). Смесь кипятят в течение 4-8 ч с одновременной азеотропной отгонкой водой. Реакционную смесь промывают 200 мл насыщенного раствора двухуглекислого натрия (в случае катализатора серной кислоты), бензольный раствор сушат хлористым кальцием, фильтруют. Бензол отгоняют и остаток перегоняют в вакууме. Получают 126 r 2-(6 -карбэтоксигексил)циклопентанона, содержащего

97Ъ основного вещества, т. кип. 124135оС/0,1 мм рт. ст. Выход 51Ъ, считая на о -бромпентилдиэтилмалонат, 4(»

d>=1 4575.

Из 116 г аналогичной неочищенной реакционной смеси продуктов гидролиза кипячением в смеси 50 мл метилового спирта и 150 мл бензола в присутствии 2 r n-толуолсульфокислоты (6 ч) получают 58 г (47Ъ теорет., считая на Ю -бромпентилдиэтилмалонат) 2†(6 -карбметоксигексил)циклопентанона. Т. кип. 107-120 С/0,3 мм, и

=1,4619.

С т а д и я Д . Получение 2-/6

-карбметокси(этокси)гексил/циклопентаен-2-она-1 °

Смесь 20 г (0,088 моль)2-(6 -карбметоксигексил)циклопентанона и 40,32г 55 (0,18 моль) мелкораздробленной сухой двубромистой меди в 250 мл смеси хлороформ-этилацетат (1:1) перемешивают под вакуумом 200 мм рт. ст. .при 20ОС. Полноту протекания рЕак- @» ции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (силуфол, бензол-=-фир 8:2, проявление ванилином).

Реакцию считают законченной, когда полностью исчезает исходное соединение (Rg=0,60). Продолжительность реакции 6 ч.

По окончании перемешивания белый осадок бромистой меди отфильтровывают, промывают на фильтре эфиром. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия,.а затем водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривавт в вакууме, а к остатку добавляют 18,2 г (0,15 моль) коллидина и нагревают на водяной бане (60-70oC). Полноту протекания реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии в указанных условиях (до полного исчезновения пятна исходного соединения

=0,68).

Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют 10Ъ-ным водным раствором соляной кислоты, экстрагируют эфиром, сушат безводным сульфатом натрия. Эфир упаривают под вакуумом, к остатку добавляют 60 мл ацетона, 30 мл ледяной уксусной кислоты и 16,8 г (0,11 моль) свежепрокаленного мелкораздробленного иодистого натрия и нагревают при перемешивании на водяной бане при температуре 60-70ОС. Полноту протекания реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии в указанных условиях, используя в качестве свидетеля заведомый образец 2-(6 —

-карбметоксигексил)-5-бром-циклопентен-2-она-1 (R =0,56), Реакцию заканчивают при полном исчезновении названного соединения.

Смесь охлаждают, разбавляют водой, ацетон упаривают под вакуумом, а водный раствор экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия.

Эфир упаривают под вакуумом, а остаток растворяют в б нзоле и фильтруют через колонку с 100 г АЗ 03 gg ст. активности. Бензол упаривают, а остаток перегоняют в вакууме. Получают 12 г (60Ъ теорет.) 2-(6 -xapGметоксигексил)циклопентен-2-она-1.

Т. кип. 122-.",230 С/О, 1 мм. Бесцветное масло, застывающее при +2 C.

Хроматографически (ГЖХ, TCX) индивидуально. УФ: Я„х „=228,5 нм (ь9Е

=3,811), HK 1735 1705 1616 см .

Литературные данные:%,,к,;-228 нм (дЕ=

=4,00) (1) g — 1730, 1630 см (5) .

С т а д и я . 2-(6 -Карбэтоксигексил)циклопентен-2-он-1.

Получают из 2-(6 -карбэтоксигексил)циклопентанона согласно описанной методике для метоксипроизводного. Выход 46Ъ,т.кип. 137-140 С/2 мм.

789510

Формула изобретения

Составитель Н. Хворостухина

Техред С.Мигунова

Редактор E.Øèøêèí

Корректор С.Шекмар

Подписное.

Заказ 8972 25 Тираж 495

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ili-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения 2-/6 -карбметокси(этокси)гексил/циклопентен-2она-1 алкилированием производного цнклопентанонкарбоновой кислоты производным бромгептановой кислоты при повышенной температуре с последующим последовательным гидролизом полученного продукта, этерификацией спиртом в присутствии кислого агента, бромированием и дегидробромированием, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода целевого,продукта и расширения сырьевой базы, в качестве производного циклопентанонкарбоновой кислоты используют калиевую соль карбэтоксициклопентанона, а в качестве производного бромгептановой кислоты применяют диэтиловый эфир LQ -бромпентнлмалоновой кислдты и процесс проводят в среде биполярного апротонного растворителя, образующийся продукт гидролизуют, декарбоксилнруют разбавленной серной кислотой и этерифнцируют действием метанола нли этанола в присутствии п-толуолсульфокислоты, катионита или серной кислоты, соответственно, полученный 2-/6 -карбметокси(этокси)гексил/циклопентанон бромируют действием двубромистой меди в смеси хлороформ-этилацетат при

19-20 С, образующуюся смесь соответО ствующих моно- и дибромпроизводных непосредственно дегидробромируют нагреванием в.коллидине с последующей очисткой полученного продукта действием иодистого натрия в уксусной кислоте.

2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве биполярного апротонного растворителя используют диметилформамид или диметилсульфоксид.

3. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что процесс алкилирования ведут при 50-60вС.

4. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что бромирование ведут при давлении 200-250 мм рт. ст °

Источники информации, 13 принятые во внимание при экспертизе

1. J.F.Bag)i, Т.Bogli, P.Deghenghiq

ProstagIandlns I.Total SynthesIs

of 9 8, 15x"Dlhydroxyprost- 13-enolc.

acid, Tetr. 1.е ., 1966, 465.

iа 2. Ch.J.Sih, R.G Salomon and ail., 5.tepeospecific Total Synthesis of

Prostaglandins via Reaction of Ф-AIkyIcycopen tenones. with 0rganocuprates, J.Ав.Chem.Soc. 1975, 97, 857.

2 3. P..G.Gokhalе, V.S..Оа)ачоу, А.S.Ñ.Prakasa Rao, 0 ° R.Nayak, S.Dev, А new simple synthepis of à prostanoid synthon Synthesis 1974, 718.

4. Ch.J Sih, R.G.Salomon, P.Price.

R.Sood, G.Peruzzott, Total Synthesis

of Prostaglandins 11I 11-Deoxyprostaglandins, Tetr. Lett, 1972, 2435.

5. L.Novak, С.Szantay, Synthesis

of a Prostanoid Intermediate, Synthesis 1974, 353 (прототнп).