Способ получения производных ароилфенилнафталинов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных ароилфенилнафталинов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

л те -.. нД л т т,ъ1, И А

ОП - и ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«»791220

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 261076 (21) 2414461/23-04 (23) Приоритет - (32) 28 ° 10 ° 75 (31) 625991 (33) СШ

Опубликовано 231280, Бюллетень М 47

Дата опубликования описания 231280 (51)М. Кл.3

С 07 С 45/68

С 07 С 49/792

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547.572.1.

° 07 (088 ° 8) Иностранцы

Тулио Суареш (Чили) и Чарльз Дэвид Джонс (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Эли Лилли Энд Компани" (71) Заявитель (СШЛ) (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АРОИЛФЕНИЛНАФТАЛИНОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-ЛДДИТИВНЫХ СОЛЕИ о=с осн си -и

О=С

/ оСн2сН2-и

R Иу Bv, / 1 где Rg имеет вышеуказанные значения.

Фармацевтически приемлемые неток

Зр сичные кислотно-аддитивные соли соR

Изобретение относится к способу получения новых производных ароилфенилнафталинов, которые могут найти применение в качестве противозачаточных и противоопухолевых средств.

Известно, что 1,2-диарил-3 4-дигидронафталины используются в качестве противозачаточных средств (1jÄ (2$ и (3).

Существует необходимость изыскания новых химических соединений, которые могут найти применение в качестве противозачаточных средств, и в частности в качестве нестероидных противозачаточных средств. 15

Целью настоящего изобретения является разработка способа получения новых химических соединений, обладающих противозачаточной активностью.

Поставленная цель достигается спо-20 собом получения производных ароилфенилнафталинов обшей Формулы где R — водород, а 8 о — метоксигруппа, или R означает метоксигруппу, à К 2 — водороц, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Способ получения производных ароилфенилнафталинов основан на известной реакции взаимодействия карбонильных соединений с реактивами Гриньяра (3), и заключается в том, что заме- щенный тетралон-общей формулы Q

RI где 84 имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию в среде тетрагидрофурана при температуре

0-100 С с фенилмагнийбромидом общей формулы Щ

791220 единения .общей формулы Т включают аддитивные соли органических или неорганических кислот, например таких кислот, как хлористоводородная, серная, сульфокислоты, винная, фумаровая, бромистоводородная, гликолевая, лимонная, малеиновая, фосфорная, янтарная, уксусная или азотная кислота. Предпочтительные ддитивные соли с кислотами получают из лимонной кислоты, Соединения формулы (Т) являются ценными фармацевтическими средствами.

Они обладают противозачаточным действием, и они особенно полезны в качестве активных ингредиентов при пероральном введении противозачаточных средств для птиц и млекопитающих. Соединения формулы (Х) являются полезными для контроля рождаемости животных и в качестве контрацептивов. ,Соединения обладают также ценностью для контроля вредных животных. Например, соединения можно вводить в состав приманок и/или нажимок и помещать s пищеблоки, доступных для грызунов и других мелких животных, включая животных семейства Caniдае, таких, как койоты, лисы, волки, шакалы и дикие собаки, а также птиц, таких как скворцы, чайки, дрозды или голуби, для значительного снижения их распространения. Вследствие активности соединений формулы (1), ик можно испольэовать для снижения вреда, причиняемого авиации, путем уменьшения присутствия птиц и животных на взлетно-посадочных путях и в воздухе. Соединения можно также применять для снижения распространения птиц и живот ных с тем, чтобы предотвращать и ослаблять заболевания, для уменьшения разрушения свойств как сельской, так и городской местности.

Соединения формулы (1) можно вводить в организм беэ изменения или они могут быть компаундированы и введены в состав лекарственных препаратов в дозированных формах для назначения перорально и пареитерально.

При компаундировании или образовании составов можно испольэовать органи- ческие твердые и/или жидкие вещества, являющиеся фармацевтически приемпемыми носителями. Препараты могут быть в форме таблеток, гранул, капсул, суспензии или растворов.

Соединения формулы (1) при введении в эффективных количествах могут вызывать ингибирование беременности у животных. Обычная суточная доза составляет 0,02-20 мг/кг веса тела реципиента. Предпочтительная суточная доза составляет примерно 0,020,4 мг/кг веса тела реципиента.о

Пример 1. Получение 3-фенил-4-14- 2-пирролидиноэтокси -бензоил)-б-метокси-1,2-дигидронафталина и его цитрата. бО

65 лон (28,5 г, 0,0785 моль) в тетрагидрофуране при перемешивании в течение 3 ч. Тетрагидрофуран отгоняют и к остатку добавляют воду. Водную смесь подщелачивают и экстрагируют зтилацетатом. К экстракту добавляют

8,6 r 0,02 моль 6-метокси-1- (42-пирролидиноэтокси) -бензоил)-тетралона-2 добавляют к раствору бромистого фенилмагния в тетрагидрофуране (ТГФ). Полученную смесь перемешивают в течение часа при комнатной темпеь ратуре, а затем ее нагревают до 50 С в течение трех часов. Полученную смесь выливают в смесь льда и соляной кислоты, и кислую смесь экстрагируют зтилацетатом. Этилацетатный раствор промывают, высушивают и концентрируют до получения 10,5 г масла красновато-бурого цвета. Масло добавляют к 500 мл уксусной кислоты, и смесь нагревают на паровой бане в течение 30 мин. Кислоту отпаривают, к остатку добавляют воду. Водную смесь подщелачивают добавлением основания, и щелочную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают и концентрируют с получением 8,7 г продукта, который растворяют в ацетоне, к смеси добавляют одну эквивалентную часть лимонной кислоты. Ацетон отпари. вают и к остатку добавляют метилзтилкетон. Смесь выдерживают при О С в течение ночи, и образующиеся кристаллы собирают фильтрованием и проиывают холодным метилэтилкетоном, а затем высушивают под вакуумом. Температура плавления кристаллов составляЗ© ет 95-100 С. Твердые частицы перекристаллизовывают из ацетона, и получают целевое соединение в виде его цитрата точка плавления составляет 98-100 С.

Найдено,Ъ: С 66,72, Н 6,27, И 2,09, О 24,50.

С 36Н39 й0, 0

Вычислено,6: С 66,96, Н 6,09, и 2,17, О 24,78.

40 Вышеуказанное соединение в виде его свободного основания образуется обработкой цитрата разбавленным раствором щелочи.

Найдено,Ъ: С 79,19, Н 6,68, М 2,91.

Ъ0 М К

Вычислено,Ф: С 79,19, Н 6,89, Н 3,09.

Пример 2. 3- (4-Метокси)ферр нил-4- I4- 2-пирролидинэтокси)бензоил)-1,2-дигидронафталин. и-Броманизол (380 г, 0,2 моль) добавляют по-каплям к магнию (10 r, 0,4 моль), поддерживая температуру

S5 реакции 50-60 С, с целью получения и-метоксифенилмагнийбромида. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем к полученной смеси Гриньяра добавляют 1- |4-(2-пирролидинэтокси)бензоил1-2-тетра791220

1 н.соляную кислоту и раствор экстрагируют эфиром. Добавляют большой объем воды, чтобы перевести его в раствор. Эфир отбрасывают. Кислотный слой подщелачивают и экстрагируют этилацетатом, из которого после упаривания получают 28,5 г масла, (выход 80%).

Масла растворяют в четыреххлористом углероде и оставляют на ночь при комнатной температуре. Отделяют твердое вещество желтого цвета.

1О

Фильтрование повторяют три раза.

Оставшееся вещество (24 г) хрома тографируют на глиноземе элюентом этилацетатом. Методом тонкослойной хроматографии выделено 12 r вещест- 15 ва с двумя близкими пятнами. 12 г вещества хроматографируют еще раз с градиентом от беизола к смеси бензол:этилацетат (1:1) и отделяют оба пятна. Больший Йу вещества соответствует требуемому свободному основанию 3-(4-метокси)фенил-4- 4— (2-пирролидинзтокси )бензоил)-1, 2-днгидронафталину.

Найдено,%: С 79,68, Н 6,89;

К 2с90 О 10 74 ° Эо" зо 0

Вычислено, В: С 79,62, Н 6,68, М 3,09, О 10,61.

Соединение формулы (13 подвергают испытанию на противозачаточное действие как пред., так и посткоитально.

В опытах на йредкоитальиое противозачаточное действие 50 молодых особей самок крыс виргинской породы весом по 200-230 r разделяют на 10 групп по 5 в каждой. Одна из групп служит в качестве контроля, а другие

9 групп - в качестве экспериментальных групп, причем каждая такая груп па получает испытуемое соединение s 4O определенной дозе. Испытуемое соединение для каждой группы из 5 крыс получают в виде раствора в кукурузном масле такой концеитрацжи, чтобы в сутки вводилось в организм 0,1 мп связующего. Обозначенное количество испытуемого соединения в связующем вводят каждой крысе определенной группы подкожно ежедневно (пк ). Контрольная группа получала только связую щее. Введение связующего или сочетания испытуемого вещества и связующего гродолжают на дневной основе в течеwe 15 дней. На 5-й день обработки в каждую группу вводят два взрослых самца крыс весом не менее 250 г, и сожительство продолжают до 15-го дняс после чего самцы крыс выводят иэ группы. Каждую группу самок крыс затем выдерживают в течение дополнительно 7 дней, после чего крыс вскрывают н исследуют на присутствие живо"

ro илн ресорбнрованного плода.

Количество животных, у которых наблюдается беременность по отношению к количеству животных в группе, представляет собой степень беременности. Соединение считается активным, если эта степень составляет от О/5 до 2/5. Степень 2/5 считается как ухудшение активности, а показатель выае этой степени - как отсутствие активности.

В посткоитальных опытах в качестве подопытных животных используются самки виргинской породы весом не менее 200 r. Самки помещают вместе с самцами в отдельные клетки, и ежедневно оценивают вагинальные тампоны или наличие сперли во влагалище.

При очевидности размножения самцов удаляют, и начинают ежедневно в течение 11 дней вводить испытуемое соединение. На 12-й день самок вскрывают, и оценивают присутствие живого или ресорбированного плода.

Приводится степень беременности (соотношение количества беременных животных. к количеству животных в группе). Поскольку все подопытные животйые дают подтверждаемое размножение, показатели для контрольных животных достаточно высоки. Поэтому степень беременности, составляющая

50%, указывает на активность.

Кроме того, в качестве показателя плодовитости и степени имплантации указывается количество живых зародышей и общее количество участков ресорбции. Поскольку в контроле обычное количество живых зародышей на животное составляет примерно 11 или

12, то снижение этого показателя так же указывает на активность.

B таблице показана противозачаточная активность соединений формулы (1). ая

О/2

0,5

-о сн.

О/5

0,05 о

1/5

О,О1

2/5

0,005

О,ОО1

O/3

0,05 н

ooccHH3

О,О1

0,005

4/6

5/5

44 о

O,О1 з/з

R / ge, (f! f) 35

Составитель В.Жестков

Техред Т,Маточка Корректор М.Демчик

Редактор М.Ликович

Заказ 9109/72 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

1. Способ получения производных

-ароилфенилнафталинов общей формулы

P«C I X ОСИ CH Й

2 2

2 где Е4 обозначает водород, а и — метоксигруппу или й4 означает метоксигруппу, а й2 — водород, или их - 4О фармацевтически приемпемых кислотноаддитивных солей, о т л и ч а ю щ и й. с я тем, что замещенный тетралон общей формулы И

О=С ОСН Сн — e I 4$ — Я 2

О где R имеет вышеуказанные значения,. подвергают взаимодействию в среде тетрагидрофурана при температуре О100 с фенилмагнийбромидом общей формулы lay где Rg имеет вьааеуказанные значения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США М 3396169, кл. 260-294.1, оПублик. 1968.

2. Патент США Р 3567737, кл. 260-326.5, опублик. 1971.

3. Общий практикум по органической химии. М., "Мир", 1965, с. 488.