Способ получения производных аминопропанола или их солей

Способ получения производных аминопропанола или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик! 791228 фу, ъ

l

"—.Г (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл (22) Заявлено 190776 (21) 2189622/

/2382516/23-04 (23) Приоритет 141.175 (32) 16. 11. 74

27.06.75 (31) P 2454406 7 (33) ФРГ

P 2528771.2

С 07 0 209/32

С 07 С 91/16

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.435.07 (088.8) Опубликовано 23.1 80.Бюллетень М 47

Дата опубликования описания 231280

Иностранцы

Вольфганг Кампе (ФРГ), Курт Штах (Австрия), -Макс Тиль, Вольфганг Барч, Карл Дитманн, Эгон Реш иВольфганг Шауманн (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Берингер Ианнхайм ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АИИНОПРОПАНОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ОН

СН-СН, Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных аминопропанола общей формулы I ю н где R обозначает низшую алкилмеркапто-группу, R — водород, метил, карбоксил, оксиметил, пивалоилоксиметил, этоксикарбонил, карбамоил, диметиламинокарбамоил, метоксиметил, R — - водород, метил, В означает низшую алкиленовую группу или их солей.

Эти новые соединения, а также их фармакологически переносимые соли могут найти применение для профилактики и лечения сердечных заболеваний и заболеваний, связанных с нарушением кровообращения.

Известны средства аналогичного действия на основе производных теофилинникотината, применяемых при нарушениях периферической систенв кровообращения f1).

Однако, известные средства не

5 обладают достаточным терапевтическим действием.

Целью настоящего изобретения является способ получения новых соединений, укаэанной выше формулы (1), обладак цих фармакологичными свойствами в отношении сердечных заболеваний и заболеваний, связанных с нарушением кровообращения, и расширяющих арсенал фармакологических средств. б

Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений общей формулы (1), состоящим в том, что 4-(2,3-эпоксипропок2р си)индол обрабатывают 2,2-диметилаэиридином при температуре от 15 С до кипения реакционной массы в среде инертного органического растворителя с последующим взаимодействием с

25 алкилмеркаптаном R>SH (Н ),. где R -низшая алкильная группа, полученные при этом целевые продукты омыляют в щелочной среде, в случае необходимости, и выделяют в своЗр бодном виде или в виле их солей.

791228

40 бО

Процесс ведут в присутствии связующего кислоту средства. Реакция однако также может происходить после смешения реакционных компонентов при стоянии при комнатной температуре или при нагревании.

Для превращения в фармакологически совместимые соли соединения общей формулы (I) преимущественно в органическом растворителе вводят во взаимодействие с эквивалентным количеством неорганической или органической кислоты, например соляной, бромистоводородной, фосфорной, сер ной, уксусной, лимонной, малеиновой, бензойной кислоты.

Для получения лекарственных средств смешивают вещества формулы (l) с пригодными фармацевтическими основами, ароматическими, вкусовыми веществами и красителями и формуют, например, в виде таблеток или драже, или после добавки соответствующих вспомогательных веществ суспендируют или растворяют их в воде или масле, например оливковом масле.

Новые вещества формулы (I) и их соли можно применять в жидкой или твердой форме, энтерально или нарэнтерально. В качестве среды для инъекций используют преимущественно воду, которая содержит обычные для инъекционных раотворбв добавки, как, например стабилизатор, агент, способствующий растворению или буфер.

Такими добавками являются, например, тартратный или цитратный буфер, этиловый спирт, комплексообразователь, как, например этилендиаминтетрауксусная кислота или ее нетоксичные соли, высокомолекулярные полимеры, как, например жидкий полиэтиленоксид для регулирования вязкости. Твердыми наполнителями являются крахмал, лактоза, манит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсные кремневые кислоты, высокомолекулярные кислоты жирного ряда (стеариновая кислота1, желатина, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и твердые высокомолекулярные полимеры (полиэтиленгликоль), пригодные для орального применения композиции могут содержать в зависимости от желания вкусовые или сладкие вещества.

Пример 1. Получение 4- f2-окси-3(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси)-индола.

Смесь из 1, 9 г 4- (2, 3-эпоксипроп окси)-индола и 5 мп 2,2-диметилазиридина перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем еще 4 ч При 40-50 С. Избыточный

2,2-диметилаэиридин удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 15 мл изопропилового спирта. Раствор медо ленно при охлаждении до 0-5 С прио бавляют к насыщенному при 0 С раствору метилмеркаптана приблизительно в 15 мл изопропилового спирта. После

20 ч стояния при комнатной температуре избыточный метилмеркаптан удаляют продуванием азота. Изопропанольный раствор смешивают с 1,3 г бензойной кислоты и затем добавляют 100 мл эфира. После отсасывания и сушки выпавшего осадка получают 2,9 г продукта с температурой плавления

155-157 С. Путем частичного концентрирования маточного раствора получают второй кристаллизат (0,8 г с т.пл. 155-156 С). В целом выход составляет 3.7 г (86Ъ от теории)

4-(2-окси-3(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси1-иидола.

Получение бензоата. 3,1 г (0,01 моль) 4- f2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси)-индола растворяют в 50 мл уксусного эфира и смешивают с эквивалентным количеством бензойной кислоты, растворенной в малом количестве уксусного эфира. Медленно выпадающий осадок после некоторого времени отсасывают и сушат. Получают 4,0 r (93Ъ от теории) 4- (2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси1-индол-бензоата с т.пл.

155 С.

Пример 2. Получение 4- (2-окси-3-(1-этилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси)-индола.

Смесь из 1,9 r 4-(2,3-эпоксипропокси)-индола и 3,5 мл 2,2-диметилазиридина оставляют на 3 дня при комнатной температуре. Избыточный

2,2-диметилазиридин удаляют в вакууме. Затем выпаривают в вакууме и остаток растворяют в эфире и небольшом количестве уксусного эфира.

После добавки 1,2 r бензойной кислоты, растворенной в 20 мл эфира, выпадает осадок. Этот осадок отсасывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают

2,4 r (54Ъ от теории) 4- (2-окси-3†(1-этилмеркапто-2-метилизопропил" амино)-пропокси1-индола в виде бензоата с т.пл. 161 С.

Пример 3. Получение 4- (2-окси-3-(1-изопропилмеркапто-2-метилиэокропиламино)-пропокси) — индола.

Смесь из 1,7 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-индола и 3 5 мл 2,2-диметил,азиридина оставляют на три дня при комнатной температуре. Избыточный

2,2-диметилаэиридин удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл изопропилмеркаптана и кипятят

20 ч. Затем выпаривают в вакууме и обрабатывают по примеру 2. Получают 1,5 r (34Ъ от теории) 4- (2-окси-3-(1-изопропилмеркапто-2-метилизопропиламино)пропокси)-индола в виде бензоата с т.пл. 132-133 С.

Пример 4. Получение 4- (2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизо791228

ОН !

Го-сн -сн- м 8-я

40 Д

45 пропиламино)-пропокси)-2-метил-индола.

Смесь из 5,1 r 4-(2,3-эпоксипропокси)-2-метилиндола и 5 мл 2,2-диметилазиридина выдерживают три дня при комнатной температуре. Избыточный 2,2-диметилазиридин отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл насыщенного при 0-5 С раствора метилмеркаптана в изопропкловом спирте.

Смесь выдерживают два дня при комнатной температуре и затем выпаривают.

Остаток растворяют в 30 мл уксусного эфира и раствор смешивают с 3,0 r ,бенэойной кислоты в 10 мл эфира.

Выпавший осадок отсасывают и перекристаллизовывают приблизительно иэ

30 мл изопропилового спирта. После отсасывания и сушки получают 2,0 r (18% от теории) 4- f2-окси-3-(1-метклмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси)-2-метилиндола в виде бенэоата с т.пл. 151-152 С.

Пример 5. Получение 4- (2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилиэопропиламино)-пропокси)-2-карбокскиндола.

2,7 г 4- (2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси)-2-этоксикарбонил-индола (см.пример 7) и 0,4 r гидроокиси калия растворяют в смеси, состоящей из 25 мл этилового спирта и 5 мл воды. Раствор выдерживают в течение 24 ч при. комнатной температуре и далее 3 ч при 50 С. Затем с помощью 2й соляной кислоты устанавливают рН примерно

3,5. Выделившееся при этом масло кристаллизуют при растирании с уксусным эфиром и н-бутанолом.. После отсасывания и сушки получают 1,6 r (65% от теории) 4- (2-окск-3-(1-ме- ъ тилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси)-2-карбоксииндолгидрата с т.пл. 163 С.

П р и м е .р б. Получение 4- (2-окси-3-(1-метклмеркапто-2-метилизо-. пропиламино)-пропокси -б-метилкндола.

Смесь из 2,8 г 4-(2,3-этокскпропокси)-6-метилиндола и 30 мл 2,2-дкметилазиридина хранят 2 дня при комнатной температуре. Избыточный

2,2-диметилазиридин удаляют в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве изопропклового спирта и затем смешивают с 50 мл насыщенного при О С раствора метилмеркаптана в изопропиловом спирте. После 2 дней выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 35 мл уксусного эфира.

После добавки раствора 1,7 г бенэойной кислоты в 10 мп эфира выпадает осадок, который отсасывают и перекристаллизовывают приблизительно из

50 м изопропилового спирта. Получают 3,0 г (50% от теории) 4- (2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси)-6-метилиндола в виде бензоата с т.пл. 174-175 0.

Аналогично получают следующие соединения:

4-(2-Окси-3)-1-метилмеркапто-2-метилиэопропиламино -(пропокси)-2-оксиметилиндол, т.пл. 124-126 С (бензоат).

4-(2-Окси-3) 1-метклмеркапто-2-метилизопропиламино-(пропокси)-2-пивалоилоксиметилиндол. Т.пл.,119121 С (бензоат) .

1б

4-(2-Окси-3)-1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино-(пропокси)-2-карбамоилиндол. Т.пл. 119-121 С (малекнат).

4-(2-Окси-3)-1-метилмеркапто-2-метилкзопропиламкно-(пропокси)-2- .

35 - -диметкламинокарбонилиндол. Т.пл.

114-116 С (бенэоат3.

4-(2-Окси-3)-1-метилмеркапто-2-

-метилкэопропиламино-(пропокск)-2-метоксиметилиндол. Т.пл. 104-107 С

Я (бензоат).

4-(2-Окси-3)-1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино-(пропокси)-2-этоксикарбонил-6-метклиндол. Т.пл.

114-116 С (бензоат).

25 4-(2-Окси-3)-1-метилмеркаптоизопропиламино-(пропокск)"2-этоксикар,бонил-6-метилиндол. Т.пл. 102-104 С (бенэоат).

4-(2-Окси-3)-1-метилмеркапто-2-метклкзопропиламино-(пропокск)-2,б-диметилиндол. Т.нл. 139-140 С (бензоат)., Формула изобретения

Способ получения производных аминопронанола общей формулы где R обозначает низшую алкилмеркапто-группу, R„ — водород, метил, карбоксил, оксиметил, пивалоилоксиметил, этоксикарбонил, карбамоил, дкметиламинокарбамоил, метоксиметил, R — водород, метил, В означает низшую алкиленовую группу, или кх солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, 4-(2,3-эпоксипропокск)индол обрабатывают 2,2-диметилаэкридкном при температуре от 15 С до кипения реакционной массы в среде инертного органического раствоЩ рителя с последующим взаимодействием с алкклмеркаптаном

3 где R 5 — низшая алкильная группа, 65 полученные при этом целевые продук791228

Составитель Н. Гозалова

Техред Т,Маточка Корректор H.Ãðèãoðóê

Редактор М.Ликович

Заказ 9109/72 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

IIo делам изобретений и открытий

113035, Москва, )Х-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ты омыляют в щелочной среде, в случае необходимости, и выделяют в свободном виде или в виде их солей.

Приоритет по признакам:

1б.11.74 при R — низшая алкилмеркапто-группа

R — водород, К2 — водород.

27.06.75 при R — низшая алкилмеркапто-группа

R — все значения заместителей, кроме водорода, R > — водород. источники инФормаиии, принятые во внимание при экспертизе

1.. Вейганг Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1961, с. 552.