Способ получения оптически активных производных имидазолидин-2-тионов

Патент 791231

Авторы

Классы МПК

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Союз Советских

Социалистических

Республик

« >791231 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 180477 (21) 2470213/23-04 (51)М, Кл.з (23) Г1риоритет вЂ” (32) 26 . 0 4 . 76

08.11.76

С 07 0 233/30//

A 61 К 31/47

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 2И280. Бюллетень ¹ 47 (53) УДК 547. 831 ° .7.07 (088.8) Дата опубликования описания 231280

Иностранцы

Сивараман Parxy (Индия) Артур Кентаро Хоффманн и Балвонт Сингх (США) (72) Авторы изобретения, Иностранная фирма

"Американ Цианамид Компани" (США) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ПРОИЗ ВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИДИН-2- THOHOB

Об

С 0 (R4, R) Изобретение относится к способу получения оптически активных производных имидазолидан-2-тионов (тетрамиэола) общей формулы в которой R представляет собой атом 15 водорода, алкильную группу С„-Сь фенильную группу или группу формуЪ где R представляет собой атом водоЬ рода, алкильную группу C -С6, 20 или фенильную группу, илй галоидсодеркащую алкильную группу С -С

R представляет собой фенильную группу или фенильную группу, 25 эамещенную 1-2 группами, состоящими из алкила С -С аль коксильной группы С -С, атома галоида или трифторметильной группы, R представляет собой алкил С. -( алкоксильную группу С -G6р феноксильную циклоалкильную группу СЕ С1о или QeHHëüHÓþ группу, обладающих биологической активностью.

Известен способ голучения тетрамизола иэ 1-(2-оксиэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-тиона и тионилхлорида 11j .

Недостатком этого способа является то, что в результате получают рацематы, которые затем подвергают разделению.

Цель изобретения вЂ” создание специфичности процесса.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения оптически активных производных имидаэолидин-2-тионов вышеуказанной формулы, заключающимся в том, что имидазолинон формулы

3 791231 4 в которой R«R> и R+ имеют. значения, .,укаэанные вйше, подвергают гидрированию в присутствии хирального катализатора в среде органического растворителя, преимущественно спиртов, ароматических углеводородов, кетонов или сложных этиловых эфиров кислот при температуре 25-30 С, с последующим гидролизом полученного соединения в присутствии гидроокиси в среде воды или в спирте, при температу- ® ре 70-100 С, с образованием оптичес0 ки активного имидазолидона общей формулы

15 в которой R„, R> и К,„имеют значения, щ указанные вьпае, и полученное соединение подвергают взаимодействию с пятисернистым фосфором или сероводородом в среде органического раствори1 о теля при температуре 80-100 С. В качестве хирального катализатора используют преимущественно (+) 2,3-иэопропилиден-2,3-диокси-1,4-бис(дифенилфосфино)-бутан-йЬСООС1, Пример 1. 1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-он. 30

60 r фенацилбромида в 200 мп метиленхлорида добавляют в течение

1 ч к 52 г 2-метоксиэтиламина в

100 мл метиленхлорида и охлаждают на ледяной бане. Смесь перемешивают в 35 течение 2 ч при ОоС. Добавляют

100 мл воды и органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают под разряжением от водоструйного насоса (при комнат-,щ ной температуре). Полученное в количестве 260 r вязкое масло растворяют в метаноле (200 мл), охлаждают до

0 С и добавляют 80 мя уксусной кислоты и 30 r цианата калия, Смесь нагревают с обратной перегонкой

90 мин, расФворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток сзывают

600 мл хлороформа, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия.

Хлороформенный слой просеивают, сушат 5@ над сульфатом натрия и выпаривают, получают полутвердое вещество. После растирания его с эфиром и фильтрования получают продукт в ниде желтых кристаллов с температурой плавления $5

152 153оС

Пример 2. 1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-он.

199 г фенацилбромида в 400 мл хлороформа добавляют в течение получаса ®» к смеси 82 г 2-метоксиэтиламина и

152 г триэтиламина в 200 мп хлс роформа при 00С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0-10вС. Добавляют

400 мл воды и .органический слой отделяют и промывают еще 400 мл воды.

Хлороформенный слой охлаждают до 0 С на ледяной бане и добавляют 72 r ледяной уксусной кислоты, 89 г цианистого калия и 100 мл метанола.

Смесь нагревают с обратной перегонкой 90 мин, охлаждают и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают до получения полутвердого продукта. После растирания с 300 мл эфира и фильтрования получают указанное в заголовке примера соединение в виде желтых кристаллов с температурой плавления

152-154 С.

Пример 3. 1-(2-метоксиэтил)вЂ”

-4-фенил-2-имидазолидон.

Около 10,9 r 1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-она и 1 r

10%-ного палладия на угле в 100 мл этанола гидрируют в приборе Парра при 30 фунт/кв.дюйм (2,1 атм) водорода 45 мин. Катализатор отфильтровывают, промывают этанолом, фильтрат сконцентрируют и получают укаэанное в заголовке примеру соединение в виде белого воскообразного твердого вещества с температурой плавления

82-83 С. Реакцию можно также нести с уксусной кислотой в качестве растворителя и при атмосферном давлении с любым растворителем.

Пример 4. 1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-имидазолидин-2-тион.

Около 1 г 1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-2-имидазолидона и 0,4 r пятисернистого фосфора кипятят с обратной перегонкой в толуоле в течение ночи (около 16 ч). Толуол отгоняют при пониженном давлении, оставшееся полутвердое вещество растворяют в растворе 50 мл хлороформа и 30 мл 20%ного едкого натрия. Органический слой отделяют, промывают, сушат и растворитель отгоняют, получают 1 г масла. Масло растворяют в 3 мл ацетона и через раствор в течение 2 мин пропускают безводный газообразный хлористый водород. Выпавший хлоргидрат тетрамизола отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси бенэола и циклогексана и получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с температурой плавления 76-78 С.

Пример 5. Получение хлоргидрата тетрамизола из 1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-имидазолидин-2-тиона.

Около 236 г 1-(2-метоксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона, 5 мп концентрированной соляной кислоты и 5 мп ацетона кипятят с обратной перегонкой 1 ч. Затем раствор выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток растирают с 2 мп этанола. Белый твердый осадок отфильтровывают.

79 31

Пример 6. Получение хлоргид рата тетрамизола из 1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-2-имидазолидона.

Около 4,4 r 1. вЂ (2-метоксизтил)-4вЂ”

-фенил-2-имидазолидона и 2 г пятисернистого фосфора нагревают с обратной перегонкой в 200 мл толуола 20 ч.

Толуол отгоняют при пониженном давлении и остаток омывают 100 мл хлоро-, форма и промывают 50 мл 204-ного раствора едкого натрия. Органический слой промывают водой, сушат и растворитель отгоняют, получают желтое масло. Это масло кипятят с обратной перегонкой 1 ч в растворе 10 мл кон центрированной соляной кислоты и

10 мл зтанола. Раствор выпаривают досуха, оставшееся полутвердое вещество растирают с 20 мл этанола, . фильтруют, сушат и получают указанное в заголовке примера соединение с температурой плавления 260-262оС. 20

Пример 7. 1-(2-оксиэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-он.

60 r фенацилбромида в 100 мл мети ленхлорида добавляют в течение

30 мин к 41 r моноэтаноламина в ме- д5 тиленхлориде 100 мл. Этот раствор охлаждают до 0 C на ледяной бане, перемешивают еще 90 мин при 0-5 С. о и затем добавляют 400 мл воды. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают при пониженном давлении при почти комнатной температуре. Оставшееся масло растворяют в 150 мл метанола, охлаждают и добавляют раствор 24 r цианистого натрия в 30 мл уксусной кислоты.

Смесь кипятят с обратной перегонкой

1 ч и затем охлаждают. Выпавший белый осадок отфильтровывают, промывают водой, метанолом и сушат, получают продукт с температурой плавления 4О

203-205 С.

П р и и е р 8. 1- (2-оксиэтил)-4-фенил-2-имидазолидон.

Суспензию 1-(2-оксиэтил)-4-фенил-имидазолин-2-она (10,2 r) и 1 г 45

104-ного палладия на угле в 200 мл этанола гидрируют в приборе Парра водородом при давлении около

30 фунт/кв.дюйм (2,1 атм) 1 ч. Затем катализатор отфильтровывают, промывают этанолом, объединенные фильтраты и промывки выпаривают до бесцветного масла, которое твердеет при стоянии получают соединение с температуI

Ь рой плавления 60-63 С.

Пример 9. Получение хлоргидрата тетрамизола из 1-(2-оксиэтил)-4-фенил-2-имидазолидона.

Смесь 4,1 r 1 вЂ (2-оксиэтил)-4-фенил-2-имидазолидона и 1,8 г пятисернистого фосфора в 25 мл толуола кипя- 60 тят с обратной перегонкой 20 ч. Толуол отгоняют при пониженном давЛении, остаток растворяют в растворе 50 мл хлороформа и 50 мЛ 20%-ного едкого натрия. Органический слой отделяют, промывают, сушат над сульфатом натрия и выпаривают до масла. Это масло кипятят с обратной перегонкой в растворе 10 мл этанола и 20 мл концентрированной соляной кислоты 1 ч. Раствор выпаривают досуха, остаток растирают с 20 мл этанола, фильтруют и получают соединение с температурой плавления 260ОС.

Пример 10. 1-(2-ацетоксиэтил)-4-фенил-2-имидазолидсн.

Около 9,2 г 1-(2-оксиэтил-4-фенил)-2-имидазолидона перемешивают с 25 мл уксусной и 200 мг п-толуолсульфоновой кислоты 4 ч, за это время имидазолидон полностью растворяется. Получают 100 мл раствора, нз которого выпадает белый осадок. Его экстрагируют 3 < 100 мл метиленхлорида, органический слой отделяют, сушат, растворитель отгоняют и получают бледно-желтое твердое вещество.

После перекристаллизации из эфира получают соединение в виде белого кристаллического твердого вещества с температурой плавления 88-90 С.

Пример 11. Получение хлоргидрата тетрамизола из 1-(2-ацетоксиэтил)-4-фенил-2-имидазолидона.

Около 5 г 1-(2-ацетоксиэтил)-4-фенил-2-имидазолидона и 1,8 г пятисернистого фосфора кипятят с обратной перегонкой в 20 мл толуола 20 ч.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в раствЂ” воре 100 мл хлороформа и 100 мл 20%ного едкого натрия. Затем органический слой отделяют, промывают, сушат над сульфатом натрия, обрабатывают углем, фильтруют и упаривают до масла. Это масло кипятят с обратной перегонкой в растворе 20 мл концентрированной соляной кислоты и 10 мл этакола 1 ч..Раствор упаривают досуха, остаток растирают с 20 ыл этанола, фильтруют и получают указанное в заголовке примера соединение с коричневатой окраской б температурой плавления 258-260 С.

Пример 12. 1-(2-ацетоксиэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-он.

Около 9 г 2-метилоксазолина и

20 r фенацилбромида кипятят с обратной перегонкой в 100 мл хлороформа

1 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении и к оставшемуся маслу добавляют 10 мл уксусной кислоты, 9 r цианистого калия и 100 мл метанола, смесь кипятят с обратной перегонкой 1 ч. Метанол отгоняют при пониженном давлении, остаток смывают 200 мл метиленхлорида и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат и выпаривают до полутвердого остатка.

После перекристаллизации из смеси бензола и цикЛогексана получают соединение с температурой плавления

120-122оС.

791231

П р и.м е р 13. Восстановление

1-(2-ацетоксиэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-Она.

Около 1 r 1-(2-ацетоксиэтил)-4-фенил-4-имндазолин-2-она и 250 мг

10%-ного палладия на угле в 100 мл этанола перемешивают в атмосфере водорода. Через 0,75 ч катализатор отфильтровывают и проьывают 20 мл этанола. Фильтрат и промывку упаривают н получают соединение в виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 86-88 С.

II р и м е р 14. 1-(2-метоксиэтил)-3-ацетил-4-фенил-4-имидазолин-?-он.

Около 21,8 r 1-(2-метоксиэтил) вЂ” tS

-4-Фенил-4-имидазолин-2-она в 120 мл уксусного ангидрида кипятят с обратной перегонкой 4 ч. Уксусный ангидрид отгоняют при пониженном давлении.

Оставшееся полутвердое вещество пе- 2О рекристаллизовывают из эфира и получают соединение в виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 73-75О С.

II р и м е р 15. Рацемический 1вЂ (2-метоксиэтил)-3-ацетил-4-фенил-2I

-имидазолидон.

Около 3,9 r 1-(2-метоксиэтил)-3-ацетил-4-фенил-4-имидазолин-2-оН и 400 мг 10%-ного палладия на угле в 30 мл этанола гидрируют в приборе

Парра при давлении водорода

30 фунт/кв.дюйм (2,1 атм). Через

1 ч катализатор отфильтрбвывают и промывают 50 мл этанола. Соединенные фнльтрат и про!ывку упаривают и получают соединение в виде бесцветного масла.

Пример 16. Гидролиз 1-(2-метоксиэтил)-3-ацетил-4-фенил-2-имидазолидона до 1-(2-метоксиэтил)-4- 40

-фенил-2-имидазолидона.

Около 2,6 r 3-ацетил-производного кипятят в 20 мл 10%-ного раствора едкого натрия 1 ч с обратной перегонкой.

Раствор охлаждают и экстрагируют 45

2 Н 20 мл хлороформом. Хлороформенные экстракты промывают, сушат над сульфатом натрия, упаривают и получают соединение в виде твердого вещества с температурой плавления 81-83 С.

Пример 17. 1-(2-метоксиэтил)-З-бензоил-4-фенил-4-имидазолин-2-он.

Около 4,36 г 1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-она, 3 r триэтиламина и 3 r бензоилхлорида кипятят с обратной перегонкой 3 ч в хлороформе. Раствор охлаждают, проьывают водой, сушат и отгоняют растворитель, получают масло, представляющее собой О-бензоильный эфир. Этот эфир кипятят 3 ч с обратной перегонкой ф! в 20 мл ксилола. Затем ксилол отгоняют при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из эфира получают соединение в виде светложелтого твердого вещества с температурой плавления 112-117 С.

Пример 18. 1-(2-метоксиэтил)-З-бензоил-4-фенил-4-имидазолин-2-он.

Около 21,8 г 1-(2-метокснэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-она, 14,5 r бензоилхлорида и 20 г три н-бутиламина нагревают с обратной перегонкой в 60 мл ксилола 16 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и оставшееся вязкое масло растворяют в 300 мл бензола. Бензольный раствор промывают водой (2 к 100 мл), сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют и получают полутвердое вещество. После перекристаллизации из эфира получают соединение в виде светло-желтого твердого вещества с температурой плавления 114-117 С.

Пример 19. Нижеследующие ацильные производные были получены по примеру 18 для й-бензольных производных о

1-(2-метоксиэтил)-3-циклогексанкарбонил-4-фенил-4-имидазолин-2-он

1-(2-метоксиэтил)-3-(и-трифторметилбензоил)-4-фенил-4-имидазолин-2-он}

1-(2-метоксиэтил)-3-(1-адамантанкарбонил)-4-фенил-4-имидазолин-2-он, 1-(2-метоксиэтил)-3-о-анизоил 4-Фенил-4-имидазолин-2-он;

1-(2-метоксиэтил)-3-(2-хлорбензоил)-4-фенил-4-имидазолин-2-он, 1-(2-метоксиэтил)-3-2,4-дихлорбензоил)-4-фенил-4-имидазолин-2-он, 1-(2-метоксиэтил)-3-(2-метилбензоил)-4-фенил-4-имидазолин-2-он.

Пример 20. Гидрирование

N-ацильных производных 1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-она с помощью каталиэатора (+) 010Rh СООС! и водорода.

Гидрирование ведут в приборе Парра или в футерованных стеклом автоклавах высокого давления. Продукты экстрагируют эфиром или смесью эфирбензол, выпаривают и гидролизуют кипячением с обратной перегонкой в

10%-ном растворе едкого натрия. Образующийся сы» ой 1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-2-имидазолндон экстрагируют метиленхлоридом, упаривают и анализируют на отношение энантиомеров ядерно-магнитным резонансом (ЯМР), применяя хиральный смешивающий реагент-трис-(3-трифторметилоксиметилен)-d-камфорато), производное европия (111). Еи(вас). Результаты гидрирования приведены в таблице.

791231

10 ок иоили опки ных, 9, 1,65:1,0 25

55 18

1,25:1,0 11,1

1000 6

1- (2-метоксиэтил )вЂ”

-3-циклогексанкарбонил-4-фенил-4-имидазолин-2-он ф Н-ETOH (1: 1) 25

1-(2-метоксиэтил)вЂ”

-3-п-трифторметилбензоил-4-фенил-4-имидазолин-2-он

Ф Н-ЕТ0Н (3: 1) 4 1,7:1,0 26

1000

Ф Н-КТОН (3: 1) 1000

4 1,2:1,0

9 1

1- (2-метоксиэтил)-3-о-анизол-4-фенил-4-имидазолин-2-он ф Н-ETOH (3: 1) 1,5:1,0

20,0

1000 - 4

1-(2-метоксиэтил)вЂ” 3-ацетил-4-фенил-4-имидазолин-2-он ф Н вЂ” ЬOR (3:й

2,0:1,0

500

1- (2-метоксиэтил)вЂ”

-3-бензоил-4-фенил- Ф Н-ЕТОН

-4-имидазолин-2-он (1: 1) 1-(2-метоксиэтил)-3-бензоил-4-фенил- ф Н-ЕТОН

-4-имидазолин-2-он (3: 1) 1- (2-метоксиэтил)вЂ” вЂ” 3- (1-адамантанкарбонил)-4-Фенил-4 -имидазолин-2-он

1 Фунт/кв.дюйм = 0,07 атм

Hp и м е р 21. Оптически активный левамизол из 1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-3-ацетил-4-имидазолин-2-она. 4

Около 5,2 r 1-(2-метоксиэтил)-4-ацетил-4-фенил-4-имидазолин-2-она, 250 мг димера циклооктадиенхлорида родия и 600 мг (+) 010Р, растворенных в атмосфере азота в

20 мл этанола и 30 мл бензола, гидрируют в приборе Парра при 40 С при давлении водорода 35 фунт/кв.дюйм (2,2 атм) 11 ч. Эатем раствор выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мл эфира и фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают масло коричневого цвета. Это масло растворяют в 20 мл этанола и до5авляют 40 мл 10%-ного раствора едко- Щ)

ro натрия. Смесь нагревают с обратной перегонкой 1 ч, охлаждают и зкстрагируют метиленхлоридом (2 х 50 мл).,Органические слои проживают, сушат, растворитель отгоняют

45 20 2,0:1,0 33 и получают оптически активный 1- (2-метоксиэтил) -4-фенил-2-имидазолидон в виде воскообразной массы. Установлено, что в этом веществе содержалось 243 избытка одного энантиомера, это было установлено с помощью хирального смешивающего реагента

Eu (t f cQ, упомянутого в примере 20.

Это вещество нагревают с обратной перегонкой с 2 г пятисернистого фосфора в толуоле 20 ч. Толуол отгоняют при пониженном давлении, остаток смывают 100 мл хлороформа и 100 мп

20%-ного раствора едкого натрия.

Органический слой отделяют, промывают, и упаривают, получают масло. Это масло растворяют в 20 мл концентрированной соляной кислоты и раствор нагревают с обратной перегонкой 1

Раствор охлаждают, фильтруют, фильт рат подщелачивают гидроокисью аммония. Смесь экстрагируют метиленхлоридом 2 м 50 мл. Соединенные экстракты промывают, сушат, растворитель oTrо791231

65 ;лют и получают масло, которое крис.т, ллизуют при стоянии.

Спектральные характеристики идентичны тетрамизолу, удельное вращение вещества (с .) = -17,7 (с = 7 в хлороформе), что соответствует 21%-ному знантиомерному избытку левамизола.

Пример 22. Оптически активный левамизол из 1-(2-метоксиэтил)вЂ”

-3-бензоил-4-фенил-4-имидазолин-2-она.

Около 6,4 r 1-(2-метоксиэтил)-3-бензоил-4-фенил-4-имидазолин-2-она, 250 мг димера циклооктадиен-хлорида родия и 550 мг (+) 010P, растворенные в 30 мл этанола и 30 мл бензола, гидрируют в приборе Парра при 40 С и 45 фунт/кв.дюйм (3 атм) водорода

18 ч. Затем раствор выпаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют эфиром (3 к 75 мп) . Эфирные экстракты соединяют, выпаривают и . получают 6,3 г масла. Это масло гидролизуют нагреванием с обратной перегонкой с 10Ъ-ным раствором едкого натрия и получают оптически активный 1-(2-метоксиэтил)-4-фенил-2-имидазолидон, как в примере 21. Установили, что в этом веществе содержится

26Ъ-ный избыток одного энантиомера.

Дальнейшее превращение этого вещества в левамизол, как в примере 21, дало оптически активный левамиэол с удельным вращением (А ) О = -17,9 (с = 10, в хлороформе), что соответ.ствует 223-ному избытку левамизола.

Пример 23. 1-(2-бутоксиэтил)-4- фенил-4-имидазолин-2-он.

10 r фенацилбромида в 50 мп хлороформа добавляют 20 минут к смеси 6 г

2-бутоксиэтиламина и 7 г триэтиламина в 50 мп хлороформа при 0 С. Смесь

О перемешивают 2 ч, затем добавляют

100 мл воды, органический слой отделяют, охлаждают до О С и добавляют

5 мл ледяной уксусной кислоты, 5 г цианистого калия и 20 мл метанола.

Смесь нагревают с обратной перегонкой 90 мин, охлаждают, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат, отгоняют растворитель и получают продукт.

Пример 24 ° 1-(2-бутоксиэтил)-4-фенил-2-имидазолидон.

Раствор 1-(2-бутоксиэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-она в этаноле с 103 палладия на угле восстанавливают в атмосфере водорода. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают и получают укаэанное соединение.

Пример 25. 1-(2-метоксиэтил)-4-(2-хлорфенил)-4-имидазолинвЂ” 2-он.

К раствору 23,4 г о-хлорфенйцилбромида в 100 мл хлороформа в течение 30 мин добавляют 20 r 2-метоксиэтиламина в 100 мл хлороформа, охлажденного на ледяной бане. Смесь перемешивают еще 1 ч при 0 С. Затем добавляют 200 мп воды и органический слой отделяют, охлаждают до О С на ледяной бане и добавляют 8 мл ледяной уксусной кислоты, цианистый калий и метанол. Смесь нагревают с обратной перегонкой 90 мин, охлаждают, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель и получают укаэанное соединение.

Пример 26. 1-(2-метоксиэтил)-4-(замещенный фенил)-4-имидазолин-2-оны.

По примеру 25 получены следующие

1-(2-метоксиэтил)-4-замещенный фенил)

-4-имидазолин-2-оны.

1-(2-метоксиэтил) -4- (2,4-дихлорфенил)-4-имидазолин-2-он, 20 1-(2-метоксиэтил)-4-(п-трифторметилфенил)-4-имидазолин -2-он.

Пример 27. Получение 1- (2-метоксиэтил)-4-(замещенный фенил)-2-имидазолидона.

g5 Раствор 1-(2-месоксиэтил)-4-4вЂ (замещенный фенил)-4-имидазолин-2-она в этаноле вместе с 10% палладия на угле восстанавливают при давлении водорода 15 (1,05) вЂ” 1000 фунт/кв.дюйм (70 атм). После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтр выпаривают и получают следующие 1-(2-метоксиэтил)-4-(замещенный фенил)-2-имидЗ5 азолидоны:

1-(2-метоксиэтил) -4-(м-трифторметил фенил)-2-имидазолидон;

1-(2-метоксиэтил)-4-(п-трифторметилфенил)-2-имидазолидон, 1-(2-метоксиэтил)-4-(м-метокси4О фенил)-2-имидаэолидон.

Пример 28. 1-(2-бензоилоксиэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-он.

Около 15 г 2-фенилоксаэолина и

20 r фенацилбромида нагревают с обратной перегонкой в 100 мл хлороформа 1 ч. Растворитель отгоняют при по-. ниженном давлении, добавляют 10 мл уксусной кислоты, 9 r цианистого калия и 100 мп метанола и смесь нагревают с обратной перегонкой еще в течение 1 ч. Метанол отгоняют при пониженном давлении, остаток смывают

200 мп метиленхлорида, раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат, выпаривают и получают указанное соединение.

Пример 29. Получение 1-(2-ацилоксиэтил)-4-фенил-имидазолин-2-онов.

По примеру 28 получают следующие

1-(2-ацилоксиэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-оны:

1-(2-пропионилокси-этил)-4-фенил-4-имидазолин-2-он, 791231

1- 2- (и-метилбензоилокси)-этил-1вЂ (2-(п-нитробензоилокси)-этил)-4-фенил-4-имидазолин-2-он;

1-(2 (и-трифторметилбензоилокси-этил)-4-фенил-4-имидазолин-2-он.

Пример 30. Получение 1-(2-ацилоксиэтил)-4-фенил-2-имидазолинов.

Каталитическим .восстановлением

1-(2-ацилоксиэтил)-4-фенил-4-имидазолин-2-онов по примеру 13 для 1-(2-ацетоксиэтил)-производных получают

t0 следующие 1-(2-ацилсцссиэтил)-4-фенил-2-имидазолидоны:

1-(2-бензоилоксиэтил)-4-фенил-2-имидазолидон, 1-(2-пропионилоксиэтил)-4-фенил-2-имидазолидон, 1- 2-п-метилбензоилоксиэтил)) 4-фенил-2-имидазолидон, 1-(2-и-метилбензоилоксиэтил)-4-фенил-2-имидазолидон," 20

1-(2-п-трифторметилбензоилоксиэтил)-этил .-4-фенил-2-имидазолидон.

Пример 31. Аьжнокетоны формулы A получают по реакции соответствующих производных этаноламинов или их солей присоединения кислот с соответствующими фенанилбромидами по примеру 2. вЂ” c-сН МКся К 30

С (О) ОСЬН4 (п-СН )

С (о) осбн „(o-сн 5)

С(О)ОСЬН„(п-ОСН )

С (О) СЬН5

С(О) Сб Н„,(п-СН )

С (О ) Сб Н 4(п- Сну ) 55

СЬН5

Сб Нб

С6Н5

С6Н5 с6 H5

С„Н5

Сб Н5

С6 Н5

С Н5

Сб Н5

С6Н5

M-ОСН -Са.Н

1 м-С1-С Н

Ь м" 8r-СЬ Н у м С1 С НФ

Ь 4 са Н5.

С6Н5

Са "5

СЬН5

Сан5

Санб

С2 Н5

С ЗН7- изо

СН СН С1

СаН5

С@НА (п СНЬ)

СаНА-(и-С1)

С6НА (и-ОСНОВ )

С6Н4" (м-ОСН 5)

С(о)С Н5

c(o)c+нв

С(О)ГСН

С(О)ОСЬН5

СН

СЬН5 м-Br-С-Н, м-С -С» Н м-СНЗ -Сб НФ

M-С1-С Н м-С -С Н

MC1 C H м Вг С Н

Приме азолиноны формулы В получены из аминокетонов, полученных по примеру 30 по реакции с цианистым калием (примеры 1 и 2).

С Н5

3Н7

СЙ

Сан5

С ан+(п- СН )

С Н+(п-С1)

С Н,,(п-ОСН )

С (О) С На;

С(О)С, НО

С(О)ОСН

С(О)ОС6НУ

С(О)ОС6Н (п-Сн )

С(О)ОС6Н4(-Гo )

С (О) ОС6Н+

С (О) СЬН5

С (О ) Са Н А (п- С Н )

С(0)С6К, (и-Оснз)

С (О) C&H (м-CF )

С(о)СЬН5

СН

С(0)сн

СЬН5

СН

С Н р 33. 3-замещенные чмидазолиноны формулы С получены по йримеру 18, исходя из соответствующих галоидкарбонилов или ангидридов и соответствукицих З-Н-имидазолинонов.

С6Н5

С,Н5

Са Н5 сан5

СЬН 5

С6Н5

Сбн5

С6Н5

Сбн5

СЬН 5

СЬН5

С6Н 5

Сбн 5

СбнБ еН 5

СЬН5

СЬН5 м-Вг-С Н+ м-С -С6Н4 м-СН -С Н4

6 4

M 0ÑÍ - С6 Н4 м-С1-С Н м- Вr-,С6Н+ м-с1-с н4 м-С1-СЬНА м-СГ -СЬН,„ и-CI-СЬНА м-Вг"С НА

Приме

С(О)С Н+ м-CF

С (О) С6Н5

СН

С6НS

С(0)ОСН

СН

СдН5 р 32. Следующие имид16

791231

g (c) с н5

С н, -иэо

СН СН Сl

C6Hs у„(п-сн ) сбн,,(11-с1)

С6HÄ(n-осн ) . с н,,(и-осн )

C(0)Cg,Н5 с(0)с4нд

С(0)ОСЬН5

С (0) ОСеН„(П-СН>) с(о) ос, н„(о-0CH )

С (О ) 0 С 6 Н, (11 - 0 С н ) с(о)свинь с (О) сьн4 (и сн ) с(о)с н (п-осн )

С(О)СеН (11-СС ) с (О) сбн5 сн сн сн с н4(п-сръ)

С6Н4(п"Снy) с н о

С 6Н4(0-Осн ) сн иэо-С Н 7, С6Н5

С6Н4(м С1)

Ь 4(3 с н„(п-сн>)о сн

С4Н ос (о)

СЬНз

Н с(о)сн с н5 с(о)осн. сн

С Н в нием. соответствующих 3-з амещенных имидазолинонов по примеру 13.

F1 р и м е р 34. 3-эамещенные имидазолидоны формулы 0 были получены каталитическим гидрировас,н5

Сь "5 с н5 с н5

С Н5

Cg "5 ° сь н

С6Н5

СьHS сьня сЬ н5 сьн5 сбнь сбн5 сбн5 с,н5

CgH5

С6Н5 м-Вг-С6Н4 м-CF -с н, м СНЪ «4, м-СН О- СЬ Н4 м-Сl-С- Н

M-Br-С Н, : ь

M.- C 1 - С Н 4 м-Cl-С6Н

4 м-CF -yÄÄ п-Сl-СЕН„ м-В г-Сбн 4 сн

С6Н5

СНН3

С6Н5 О сн, D сьн5

С Н5 сн3

6 + сзн

С ьн (2, 4-ди

СН3 с н с н50

1а

791231

0R о а

С=0

aq (g) CH

С6Н5

СНБО

С6Н5О

СН

С ЬН5

С Н5

С 6Н (п-СН )

СН

С Н5

C H>(2,4-ди-СН )

СН

СЪН7

С Н5О

C H (и-CF )

СЬН, О (n-ÑÍ )

С 6Н „(п-ОС Н )

Ъ изо-С Н3

Если соответствующие соединения ответствующих 3-незамещенных имидазоформулы С гидрируют в присутствии го- 45 линонов по примеру 3. могенного катализатора гидрирования, например, трис-(трифенилфосфино)-хло- OR ристый родий, то получают следующие соединения формулы D

S0 б

Br Сбн, С (О) С6Н5 CqHqO м-С1-СЬН, Н С6 Н5 55 м-Br-СЬН„ Н Сбн, (м-С ) м-С1-Сьн4 С (О) Сн СЬН, (п-СН 0)

С Н

C6,Í5 м-Cl -C&Hy СЬ Н СЬН4(п-СНЗ) О п С б Сьн4 СН3 С Н OC(O)

С Н5

M-Br-СЬ Н, CzH С6Н5

С6Н

С H„

Пример 35. Имидазолидоны

Ь формулы Е получают гидрированием со- gg СьНь. а

С,Н5

С Нт изо

СЬН5

С6Н4 (п-СНЗ )

С Н+(п-ОСНЗ)

С6 Н4 (M OÑÍ 3) С Н5

С,Н5

С6НК

С6 Н5

СЬН5

С Н5 сьн5

С6Н5

СьН5

СЬН5

С6Н5

Су Н5

С6Н5

СЬ Н5

С„Н5

СЬН5

С6Н5

СЬН5

M-СР СЬН+

3 м-СН ОСЬ Н4.

С ЗСЬ Н%

С,Н5

С 5Н -изо

С Н5

С Н,,(-СН,)

С,Н

С„Н4(п-OCH )

СЬН4(м-OCH )

С(О)С Н5

С (О) С4Н g

С (О) ОСНОВ., С (О) С6 Н

С (О) ОСЬН4(п-CH>)

С (О) Осен4(о-СН )

С (О) ОСЬН4 (п-ОСН )

С (О) Сь Н

С(О)С Н„(п-СН )

С(О)С Н (п-ОСН )

ЬН4(м 3)

СН>

СН ..

СН, С(О) ОСН

791231

С(О) С,Н

С (О) С„Н, С(О)ОСН

С (О) ОСЬН5

С (О) OC Н4 (п-СН )

С (О) OC H+(o-CH3)

С (0) СЬНЕ

С (О) СЬ Н+(п С" 3)

С(а)С Н+(п-ОСН )

С(О)СЬН, (м-СF+)

СН>

СНЪ

СН

САНЯ СЬН5

С Н

CgH

С Н

СЬНК

СЬH$,С Н ,с6Н5 м-CF =СЬН+

Ъ Ь Ф м-ОСН -Сьн> м-СГЗ-СЬН,1.

СЬН, (п-С1)

СН СН С1

С Н

СЬН м- CF -СЬН, м-СН -СЬН м-ОСН -Сь Н,1

Формула изобретения с=о

Rp ,в которой Й предст>вляет собой атом

25 водорода, алкильную группу С -C<>фенильную группу, или группу формулы

C0R, где R представляет собой атом водорода, алкильную группу C„-СЬ, галоидсодержащую алкильную группу

С„-С или фенильную группу; R - представляет собой фенильную групйу или фенильную группу, эамещенную 1-2 группами, состоящими из алкила С -С алкоксильной группы C Ñ6, атома галоида или трифторметильной группы, Ry представляет собой алкил С -СЬ, алкоксильную группу С -С, фейоксильную циклоалкильную группу С СЬ или фенильную группу, о-т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью создания специфичности процесса, восстанавливают имидаэолинон формулы

С= 0

I й4

$Q a которой R, R и R имеют значения, указанные вйше, путем его гидрирования в присутствии хирального катализатора в среде органического растворителя, при температуре 25-30еС, с последующим гидролизом полученного со.единения в присутствии гидроокиси в среде воды или в спирте, при температуре 70-100 С с образованием оптически активного имидаэолидона общей формулы

СЬН СЬН (П-C1)

С ЬНЯ СН СН С l м-В r- С<,н, С (О ) С> Нд

M-С1 "С Н

Ь 4

Н 35 м-Вr-С Н+

Н м-С1-СЬ Н, С (О) СН

Ь м-С1-C@Hq СЬН и-С1-СЬН4 Сн м-er-СЬН,„С Н

Пример 36.: Имидазолидин-2-тионы формулы E получают по примеру 4 иэ соответствующих 3-незамещенных имидазолилонов.

0 и jE) СЬН

cf,Hs

СЬ НЮ сьнв

СЬН5

С Н

3 7

СЬHI СЬН (п-СН ) C H (n-ОСН ) . Все вышеуказанные соединения и нижеследующие соединения можно получать,гидролизом соответствующих соединений формулы из примера 34.

1. Способ получения оптически активных производных имидаэолидин-2-тионов общей формулы

791231

Составитель Г.Жукова

Техред A. Ач Корректор.Н. Стец

Редак "op М.Ликович

Заказ 9109/72 Тираж 495 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35-, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород; ул. Проектная, 4 в которой R<, R . и R+ имеют значения, указанные вйше, и полученное соединение подвергают взаимодействию с пятнсернистым фосфором или сероводородом в среде органического растворителя при температуре 80-10С C.

2., Способ по п.1, о т л и ч Й.ю шийся тем, что в качестве орга,â€” нического растворителя используют спирт, ароматические углеводороды, кетоны или сложные этиловые эфиры кислот.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ювЂ” шийся тем, что в качестве хирального катализатора используют (+)

2,3-изопропилиден-2,3-диокси-1,4-бис(дифенилфосфино)-бутан-RhСООС1

Приоритет по признакам: от 26.04.76 R-атом водорода, алкил С -Сь, фенил или группа формулы

C0R>, где R> представляет собой атом водорода, алкил С -С, галоидсодержащую алкильную группу С -С или фенильную группу; R представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замешенную 1-2 группами, состоящими из алкила С -Св, алкоксильной группы С -С, атома галоида или трифторметильной группы, R+ представляет собой алкил С -C>, феноксильную циклоалкильную груйпу С -С или фенильную группу. от 08.11.76 R<- алкоксильная группа С -Сь °

Остальные радикалы имеют вышеуказанные значения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3726894, кл. 260-309.7, опублик. 1973.