Способ получения производных пиримидона-4

Способ получения производных пиримидона-4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

пвтвнтяе-ту.„ея, ®с

«сквя

Союз Советскии

Социалистических

Республик (6! ) Дополнительный х патенту (51) и. кл.з (22) Заявлено 291276 (21) 2434655/23-04

С 07 0 239/42//

A 61 К 31/505 (23) Приоритет — (32) 29.12. 75 (3! ) 53001/75 (33)Великобритания

Опубликовано 23.1280. Ь оллетень Йо 47

Дата опубликования описания 23.1280

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 853.

° 07 (088.8) (72) Авторы Иностранцы

p """ Генри Браун, Грэхэм Джон Дюрант и Чарон Робин Г (Великобритания) Иностранная фирма (71) Заявитель " Смит Клайн энд Френч Лабораториз Лимитед " (Великобритания) (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИИИДОНА-4

Изобретение относится к способ получения новых производных пири дона-4 формулы

2 с /Фа И Е

У найти применение в качестве биологимн— чески активных соединений.

Эта цель достигается способом по.лучения соединений формулы (I), ко торый заключается в том, что изоцитоэин формулы (!) нее — ca<-у -{сн -ин

СЦИНК

О (и) 10 где Het — 4-имидаэольное кольцо, возможно эамещенное С,1-С 4 — алкилом, 2-пиридильное кольцо, возможно замещенное низшим С4-С4 — алкилом, С1-С4. — алкоксигрупп или галогеном, или 2-тиазолильное кольцо, У вЂ” атом 15 серы или метиленовая группа, 7 атом водорода или С -C4 — алкил, Het - тиенил, пиридил или тиазолил, возможно замещенные низшим алкилом, низшей алкокси-группой илн сконден- 20 сированчые с бензольным кольцом, которые обладают биологической активностью.

Известен способ получения аминопроиэводных соединений пирииидина 25 взаимодействием хлорпиримидинов с аминосоединениями (1f .

Целью настоящего изобретения является способ получения новых производных пиримидона-4, которые могут где He t и 7 имеют значения, приведенные выше, Q — С,1-С вЂ” алкил-тио, бензилтиогруппа илй галоген, подвергают взаимодействию амином формулы йе -Ca,-e-(СИ,) -Pe, (!!j) где He t и У имеют значения, приведенные вьаие.

Процесс проводят преимущественно в растворителе, например в пиридине.

Пример 1. Хлоргидрат 2- f2- (5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино)-5-(4-пиридилметил)-пиримидона-4.

1) К перемешиваемой смеси натриевой проволоки (5,6 г) и сухого эфира (150 мл), охлаждаемой в бане со.f1<. >.lK> льда и соли, добавляют р (4-иирндил)-пропионат (43,45 г) и

:>тилформиат (19,6 г) 6 ч. Смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, и остаток обрабатывают тиомочевиной (18,45 г) и этанолом (130 мл) и кипятят с обратным холодильником 7 ч. Сме>-ь упаривают досуха, остаток растворяют в воде, и твердый продукт осаждают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 4. Белые твердые частицы промывают этанолом и получают 5-(4-пиридилметил)-2-тиоурацил, т.пл.

320-324 С с разл.) ., 2) Раствор 5-(4-риридилметил)-2-тиоурацила (11,0 г) йодистого метила

>(7,2 г) и гидроокиси натрия (2,1 г) в воде (50 мл) и этанола (100 мл) перемешивают при 60 >С 30 мин, постепенно охлаждают и фильтруют с получением 5-(4-пиридилметил)-. 2-метил- 20 тиопиримидона-4, т.пл. 179-182 С (этанол).

3) Тщательно перемешанную смесь

5-(4-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (5,9 г) и 2-(5-метил)-4-имидазолилметилтиоэтиламина (4,3 г) нагревают при 155-150 С 5 ч и постепенно охлаждают. Остаток растирают с водой и обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода с получением указанного в заготовке соединения, т.пл. 228-233 С.

Пример 2. Полугидрат трихлоргидрата 2- (2-(2-тиазолилметилтио)-этиламино)-5-(4-пиридилметил)—

-пиримидона-4.

Тщательно перемешанную смесь 5-(4-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (1,55 г) и 2-(2-тиазолилметилтио)—

-этиламина (1,16 г) нагревают при 4О

135-140 С при частом:помешивании.:

После охлаждения реакционную смесь растирают в воде, подкисляют разбавленным раствором хлористого водорода в этаноле, упаривают досуха, и оста- 4 ток перекристаллиэовывают из метанола с получением укаэанного соединения, т.пл. 190-195 C °

Пример 3. Дихлоргидрат 2- j2 †(3-бром-2-пиридилметилтио)-этиламино)-5-(4-пиридилметил)-пиримидона-4.

5-(4-Пиридилметил)-2-метилтиопиримидон-4 (1,1 r) вступает в реакцию с

2-(3-бром-2-пиридилметилтио)-этиламином (1,15 r) по примеру 2. Реакционную смесь растирают с горячей:водой, подкисляют разбавленным раствором хлористого водорода в этаноле, упаривают досуха, и остаток перекристаллизовывают иэ этанола с получением указанного соединения, т.пл. 211- g)

215 С (с разл.).

Пример 4. Дихлоргидрат 2-(2†(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина -5-(2-тиенилметил)-пиримидона-4. 65

1):->тип-2-тиенилпропионат (33, 3 r) этилформиат (14,1 r) и натрий (4,2 r) вступает в реакцию в среде эфира (120 мл) при охлаждении смеси н бане со смесью соли и льда. Эфир удаляют упариванием, и остаток кипятят с обратным холодильником с тиомочевиной(13,8 г) и этанолом (100 мл). Этанол удаляют упариванием, и остаток растворяют в воде, добавляют уксусную кислоту, что приводит к осаждению 5-(2-тиенилметил)-2-тиоурацила (38%), т.пл. 212-215ОС (этанол) .

2 ) 5- (2-тиенилметил ) -2 — тиоурацил (4,5) нагревают при 65 С со смесью йодистого метила (2, 8 г), гидроокиси натрия (0,8 н), воды (75 мл) и этанола (150 мл), что приводит к получению 5-(2-тиенилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (89%), т.пл. 170,5-171,5 С (этанол).

3) Тщательно перемешанную смесь

5-(2-тиенилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (1,43 r) и 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина (1,03 г) нагревают при 140 С 6 ч. Охлажденный остаток промывают зодой и обрабатывают разбавленным этанольным раствором хлористого водорода с получением указанного соединения с выходом

40Ъ, т.пл. 172-176 С (этанол-ацетонитрил). Дихлоргидрат пропускают сверху вниз через колонку с ионообменной смолой 1РА 400, элюируют 1 н раствором соляной кислоты, элюат упаривают досуха и перекристаллизовывают из смеси этанола с ацетонитрилом с получением соответствующего дибромгидрата, т.пл. 199-203 С.

Пример 5. Полугидрат трихлоргидрата 2- (2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино)-5-(2-пиридилметил)-пиримидона-4.

1) К перемешиваемой смеси натриевой проволоки (2,5 r) и сухого эфира (80 мл), охлажденной в бане, содержащей углекислоту, добавляют этил- -2-(пиридил)-пропионат (19,24 г) и этилформиат (8,5 r). Смесь перемешивают 21 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, остаток обрабатывают тиомочевиной (8,2 г) и этанолом (70 мл) и кипятят с обратным холодильником 7,5 ч. Смесь упаривают досуха, и остаток растворяют в воде, добавляют уксусную кислоту до рН 5. Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси воды с уксусной кислотой с получением 5-(2-пиридилметил)-2-тиоурацила, т.пл. -262-7 С о (с разлож. ) .

2) Раствор 5- (2-пиридилметил)-2-тиоурацила (б, б r) йодистого метила (4,3 г) и гидроокиси натрия (2,5 r) в воде (100 мп) и этаноле (100 мл) перемешивают при 70 С

30 мин, постепенно охлаждают и добавляют ледяную уксусную кислоту до

)91235 рН 5. Раствор частично упаривают и охлаждают на ледяной бане. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола с получением 5-(2-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона-4, т.пл. 195-197,5 С.

3) Тщательно перемешанную смесь

5-(2-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (4,7 г) и 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина (3,4 r) нагревают при 130-135 С 7 ч. Охлажденный остаток растирают с.разбавленным этанольным растнором хлористого водорода с получением указанного соединения, т.пл. 207-210ОС (водный этанол ).

Пример б. Трихлоргидрат

2-(2- (5-метил-4-имидазолилметилтио)—

-этиламино)-5-(3-пиридилметил)-пиримидона-4.

1) К перемешиваемой смеси натриевой проволоки (5,0 г) сухого эфира (150 мл), охлажденной на ледяной бане, добавляют н течение более

2,5 часов этил-(Э-пиридил)-пропионат (38,9 г) и этилформиат (17,0 r).

Смесь перемешивают 22 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, и остаток обрабатывают тиомочевиной (16,5 r) и этанолом (130 мл) и кипятят с обратным холодильником 8 ч.

Смеси упаривают досуха, остаток растворяют в воде и добавляют уксусную кислоту до рН 5, с получением 5-(3-пиридилметил)-2-тиоурацила, т.пл.

271 4 С (c разл., уксусная кислота— вода).

2) Раствор 5-(3-пиридилметил)-2-тиоурацила (11,0 r), йодистого метила (7,1 г) гидроокиси натрия (4,2 г) н воде (150 мл) и этанола (150 мл) перемешивают при 65 С

40 мин, постепенно охлаждают и добавляют уксусную кислоту до рН 5. Раствор частично упаринают, охлаждают и фильтруют с получением 5-(Э-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона-4, т.пл.

247-9 С (избыток этанола — уксусная кислота).

3) Тщательно перемешанную смесь

5-(3-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (6,55 г) и 2-(5-.метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина (4,8 r) нагревают при 130-135 С 7 ч. Холодную смесь растирают горячей водой и обрабаТывают разбавленным раствором хлористого водорода в этаноле с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 234-241 С (этанол о вода) .

Пример 7. Трибромгидрат

2- f2-(3-бром-2-пиридилметилтио)-зтиламино)-5-(2-пиридилметил)-пиримидсна-4.

Тщательно перемешанную смесь 5†(2-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (1,5 r) и 2-(3-бром-2-пиридилметилтио)-этиламина (1,6 г) нагревают при 130ОС б ч. После охлаждения

16

2Q

ЗО

4О

6S остаток растирают с горячей нодой и обрабатывают разбанленной бромистоводородной кислотой с получением указанного соединения с выходом (44,5%), т.пл, 225-230 С (с разл ., избыток метанола - вода}.

Пример 8. Трихлогидрат 2— (2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)—

-этиламино)-5-(2-тиазолилметил)-пиримидона-4.

1) Раствор 2-тиазолакриловой кислоты (26,76 г) и концентрированной серной кислоты (10 мл) в этаноле (150 мл) кипятят с обратным холодильником 18 ч. Растнор частично упаривают и растворяют н воде. Полученный раствор экстрагируют эфиром, а эфирные экстракты упаривают с получением этилоного эфира 2-тиазолакриловой кислоты.

2) Этил-2-тиазолакрилат (14,8 г) растворяют в этаноле (170 мл) и гидрируют при 40 С и под давлением

50 фунтон/кв.дюйм (3,51 кгс/см) с применением 10% палладированного угчто приводит к получению этил-2-тиазолиропионата.

3) К перемешинаемой смеси натриевой проволоки (1,8 r) и сухого эфира (65 мл), охлажденной на ледяной бане, добавляют этил-2-тиазолпропионат (14,2 r) и этилформиат (5,9 r) в течение более 2,5 ч. Смесь перемешивают 21 ч при комнатной температуре, упаринают досуха, остаток обрабатывают тиомочевиной (5,8 г) и этанолом (60 мл), и кипятят с обратным холодильником 9 ч. Получают твердый продукт по примеру 5 (1), что приводит к получению 5-(2-тиазолметил)-2-тиоурацила, т.пл. 275-280 С (с разл., изб. уксусной кислоты).

4) Раствор 5-(2 — тиазолметил)-2-тиоурацила (4,8 г)йодистого метила (3,0 r) и гидроокиси натрия (0,9 r) в воде (76 мл) и этаноле (150 мл) перемешивают при 70 С 30 мин. Получают твердый продукт по примеру 5(2), из которого получают 6-(2-тиазолметил)-2-метилтиопиримидон-4, т.пл.

181-282,5 С (избыток этанола).

5) Тщательно перемешанную смесь

5-(2-тиазолметил-2)-метилтиопиримидона-4 (1,4 г) и 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина (1,0 r) нагревают при 145-150 С 6 ч. ОхлажI денный остаток растирают с горячей водой и обрабатывают разбавленным этанольным раствором хлористого водорода с получением указанного соединения, т.пл. 208-211 С (избыток этанола-вода).

Пример 9. Трибромгидрат

2- (2-(2-тиазолилметилтио)-этиламино)-5-(3-пиридилметил )-пиримидона-4.

Проводят реакцию 5-(Э-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (1,74 г) с 2-(2-тиазолилметилтио) — этиламином (1,30 r) по примеру 2. Реакционную

791235 смесь растворяют в горячей воде и обрабатывают разбавленной бромистоводородной кислотой с получением указанного соединения, т.пл. 229233,5 С (избыток метанола-вода).

Пример 10. Трибромгидрат

2- (2-(3-бром-2-пиридилметилтио)5

-этиламино)-5-(3-пиридилметил)-пиримидона-4.

Проводят рвакцию 5-(3-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (1,27 r) с 2-(3-бром-2-ниридилметилтио)-этил- 1О амином (1,35 г) по примеру 2. Реакционную смесь растирают с горячей водой и обрабатывают разбавленной бромистоводородной кислотой с получением указанного соединения, т.пл.

217-220,5ОC (избыток метанола).

Найдено„Ъ: С 31,1, Н 3,2; М 10,2;

S 4,5; Br 47,5.

BrN60S HBr

Вычислено,Ъ (для С Н 6): С 32,0; щ

Н 3,1; и 10,4; S 4,8; Вг 47,4.

Пример 11. Вместо р-(4-пиридил)-пропионата по примеру 1 применяют этил- -(2-метокси-3-пиридил)- .

-пропионат, этил- Ь-(3-метокси-2-пи25 ридил)-пропионат, этил-Р-(3,4-диметокси-2-пиридил)-пропионат, этил- †(З-хинолил)-пропионат, этил- -(4-изохинолил)-пропионат, и получают, соответственно, 30

2- (2- (5-метил-4-имидаз олилметилтио)-этиламино)-5-(2-метокси-3-пиридилметил)-пиримидона-4, 2- (2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино)-5-(3-метокси-3-пири- 35 дилметил)-пиримидона-4, 2- j2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино1-5-(3,4-диметокси-2-пиридилметил)-пиримидона-4, 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметил-тио)-этиламино1-5-{3-хинолилметил)—

-пириглидона-4, 2- (2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино)-5-(4-изохинолилметил)-пиримидона-4.

Исходные соединения. можно получать из соответствующих альдегидов гетероциклических карбоновых кислот конденсацией их с малоновой кислотой с последующими процессами гидрирования и этерификации.

Пример 11а. Замена 2-(3-метокси-2-пиридилметилтио)-этиламина, 2-(3-хлор-2-пиридилметилтио)-этиламина, 2- (3-фтор-2-пиридилметил- 55 тио)-этиламина, 2-(3-йод-2-пиридилметилтио)-этиламина вместо 2-(5-метил-4-имидаэолилметилтио)-этиламина по примеру 6 приводит к получению

2- (2-(3-метокси-2-пиридилметилтио)-этиламино1-5-(3-пиридилметил)—

-пиримидона-4, т.пл. 155-156,5 :, 2- (2-(3-хлор-2-пиридилметилтио)—

-этиламино)-5-{3-пиридилметил)-пиримидона-4, т..пл. 134-135,5 С, 65

2- 12-(3-фтор-2-пиридилметилтио)—

-этиламино1-5-(3-пиридилметил)-пиримидона-4, т.пл. 107,5-109,5 С, 2- (2-(3-йод-2-пиридилметилтио)—

-vTvzaMHHof-5-,(3-пиридилметил)-пиримидона-4„ т.пл. 111,5-113,5ОС.

Пример 12. 1) Реакция 2-хлор-3-нитропиридина с диэтиловым эфиром 2-(2-цианоэтил)-малоновой кислоты и гидридом натрия в тетрагидрофуране приводит к получению 1†(З-нитро-2-пиридил)-1,1-бис-(карбатокси)-бутиронитрила, т.пл. 93,594,5 С, который после гидролиза в щелочной среде и подкисления образует хлоргидрат 2-(3-цианопропил)-3-нитропиридина, т.пл. 142-145,5 С.

Восстановление водородом в присутствии палладированного угля приводит к получению 3-амино-2-(3-цианопропил)-пиридина, а обработка последнего нитратом натрия и серной кислотой с последующим нагреванием приводит к получению 2-(3-цианопропил)-3-оксипиридина.

Метилирование йудистым метилом и этилатом натрия в диметилсульфоксиде и последующее восстановление алюмогидридом лития приводит к получению

4-(3-метокси-2-пиридил)-бутиламина.

Восстановление 3-амино-2-(цианопропил)-3-оксипиридина алюмогидридом лития приводит к получению 4-(3-амино-2-пиридил)-бутиламина. Диазотирование 4-(3-амино-2-пиридил)-бутиламина при рН 1 и обработка хлористой или бромистой медью приводит к получению, соответственно, 4-(3-хлор-2-пиридил)-бутиламина и 4-(3-бром-2-пиридил)-бутиламина.

2) Замена 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина в примере б на

4-(4-имидазолил)-бутиламин и 4-(3-метокси-2-пиридил)-бутиламин приводит к получению

2- (4-(4-имидазолил)-бутиламино1-5-(3-пиридилметил)-пиримидона-4, т пл 144-145оС, 2- (4-(3-метокси-2-йиридил)-бутиламино1-5-(3-пиридилметил)-пиримидона-4, т.пл. 117-118 С.

Пример 13. Реакция этилового эфира ацетоуксусной кислоты и

3- {хлорметил)-пиридина приводит к получению этилового эфира с{-(3-пиридилметил)-ацетоуксусной кислоты, которая образует 5- {3-пиридил-метил)—

-б-метил-2-тиоурацил, т.пл. 332335 С, при обработке тиомочевиной и этилатом натрия. Замена 5-(3-пиридилметил)-б-метил-2-тиоурацила на 5-(4-пиридилметил)-2-тиоурацил по примеру 1 приводит к получению

2- (2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино)-5-(3-пиридилметил)-6-метилпиримидона-4, т.пл. 128-131 С, 6

5- (3-пи ридилметил ) — б -метил- 2-метилтиопиримидон-4, т.пл. 208-211 С.

79"-235

Пример 14. Трихлогидрат

2- j2- (5-метил-4-имидазолилметилтио )—

-этиламино)-5- (3-хинолилметил) -пиримидона-4.

1) Раствор 3-хинолилакриловой кислоты (63,71) и концентрированной серной кислоты (25 мл) в этаноле (350 мл) кипятят с обратным холодильником 18 ч. Продукт, полученный по примеру 8(1), дает этиловый эфир

3-хинолилакриловой кислоты, т.пл.

86,5-88 С (из смеси этанола и воды).

Найдено,Ъ: С 73,8; Н 5,,8; и 6,2.

С)4 Н N02

Вычислено,%: С 74,0; Н 5,8; М 6,2.

2) 3-Хинолилакрилат (51,68 г} растворяют в этаноле (170 мл) и гидрируют при 37 С и под давлением

50 фунтов/кв.дюйм (3,5 кгс/см2) с применением 10% палладированного угля и получают этиловый эфир 3-хинолинпропионовой кислоты.

3) К перемешиваемой смеси натриевой проволоки (4,8 r) и сухого эфира (150 мл) при охлаждении льдом добавляют в течение более 3 ч этиловый эфир 3-хинолинпропионовой кислоты (47,99 r) и этилформиат (16,3 г) .

Смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, и остаток обрабатывают тиомочевиной (15,9 г) и этанолом (130 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь упаривают досуха, и остаток растворяют в воде и уксусной кислоте, добавляемой до рН 4. Смесь фильтруют с получением 5-(3-хинолилметил)-2-тиоурацила, т.пл. 281286 С (разл., из смеси уксусной кислоты и воды).

4) Раствор 5-(3-хинолилметил)-2-

-тиоурацила (17,51 г) йодистого метйла (9,2 г) и гидрокиси натрия {5,4 г) в воде (200 мл) и этанола (200 мл) перемешивают при 75 С 1 ч, постепенно охлаждают и добавляют уксусную кислоту до рН 4 с получением 5-(3-хинолилметил}-2-метилтиопиримидона-4, т.пл.

215,5-218 С (из этанола).

5) Тщательно перемешанную смесь

5-(3-хинолилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (2,1 г) и 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина (1,3 г) нагревают при 150-155 С б ч. Охлажденную смесь растирают с горячей водой и обрабатывают разбавленным этанольным раствором хлористого водорода с получением указанного соединения, т .пл. 184-189 С (из смеси этанола и воды).

Пример 15. Трихлоргидрат

2- 12-(2-тиазолилметилтио)-этиламино1-5-(3-хинолилметил)-пиримидона-4.

Тщательно перемешанную смесь 5†(3-хинолилметил)-2-метилтио-4-пиримидона (2,0 r) и 2-(2-тиазолилметилтио)-этиламина (1,2 г) нагревают при 145 С 4 ч. После охлаждения остаток растирают с горячей водой и обра5 (Q

5S

60 б5 батывают разбавленным этанольным раствором хлористого водорода с получением укаэанного в заголовке соединения, т.пл. 217,5-221,5 С (из смеси этанола и воды).

Найдено Ъ: С 45 9, Н 4 3; N 13 3, 5 2,2; CI 19,7.

CZ0 Нл9 НЪ 052 ЗНС1

Вычислено,%: С 46,3 Н 4,3;

Ц 13,5; S 12,4; Cl 20,5

Пример 16. 1) 2-(б-Метил-3-пиридил)-акриловая кислота, т.пл.

213-213,5О С получена конденсацией б-метилпиридин-2-карбоксальдегида с малоновой кислотой в пиридине с пиперидиновым катализатором, и преобразована в соответствующий этиловый эфир, т.пл. 36-37, который восстановлен с получением этил-3-(б-метил-3-пиридил)-пропионата (масло).

2) Обработка этил-3-(б-метил-3-пиридил) пропионата натоием и этилформиатом по примеру 1 дает 5-(6-метил-3-пиридилметил)-2-тиоурацил, т.пл.240-241 С,который йреобразовывают в 5- (б-метил-3-пиридилметил)-2-метилтио-4-пиримидон,т.пл.197-198,5ОС по примеру 1.

3) Обработка 5-(6-метил-3-пиридилметил)-2-метилтио-4-пиримидона 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламином, 2-(2-тиазолилметилтио)-этиламином, 2-(3-бром-2-пиридилметилтио)-этиламином, 4-(5-метил-4-имидазолил) бутиламином, 4-(3-метокси-2-пнридил )— бутиламиноМ, 4-(3-хлор-2-пиридил )бутиламином, 4-(2-пиридил)бутиламином, 4-(3-этокси-2-пиридил )бутиламином в соответствии с примером 1 дает

2 — (2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино)-5-(б-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона тригидрохлорид, т.пл . 210-214 С, 2- (2-(2-тиазолилметилтио)этиламино)-5-(6-метил-3-пиридилметил)—

-4-пиримндона тригидрохлорид, т.пл.

187-190 С, 2- 12-(3-бром-2-пиридилметилтио)этиламино -5-(6-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона -тригидрохлорид, т. пл. 193-196 С, 2- (4- (5-метил-4-имидазолил ) бутиламино $5- (б-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона тригидрохлорид, т.пл.

189-190 С, 2 (4-(3-метокси-2-пиридил)бутиламино)-5-(6-метил-3-пиридилметил)—

-4-пиримидона тригидрохлорид, т.пл..

20д 210 оС, 2- (4-(3-хлор-2-пиридил)бутиламино1-5-(б-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидон, выделенный в виде свободного основания, т.пл. 132-133 С, о

2- (4- (2-пиридил) бутиламино 1-5— (б-метил- 3-пиридилметил ) — 4- пиримидон, выделенный.в виде свободного основания, т.пл. 156,5-157,5 С, 2-14-{3-этокси-2-пиридил)бутиламино)-5-(6-метил-3-пиридилметил)-4791235

-пиримидон, выделенный в виде свободного основания, т.пл. 104-105оС.

П р и и е .р 17. 1) Смесь этилформиата (111 г) и 2-бутанона (108 г) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси гидрида натрия в масле (50 вес.Ъ, 72 г) и смесь выдерживают в течение ночи. Добавляют эфир (800 мл) и отфильтроэыва ".т твердое вещество (101 r). К твердому веществу добавляют цианоацетамид (69,5 г), пиперидина ацетат, полученный добавлением пиперидина к уксусной кислоте (7 мл) и воде (18 мл) до тех пор, пока смесь не становилась щелочной, и смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч с по- 15 следующим охлаждением. Смесь подкисляют уксусной кислотой и высадившееся твердое вещество перекристаллизовывают из водного этанола с получением

З-циано-5,б-диметил-2-гидроксипириди- 2О на (43 5 г).

2) Тонкоизмельченную смесь 3-циано-5,б-диметил-2-гидроксипиридина (42 r) и пятихлористого фосфора (81 r) нагревают 2 ч при 140-160 С.

Фосфорилхлорид удаляют дистилляцией

25 при пониженном давлении и к остатку добавляют. ледяную воду (500 r).

Смесь доводят до рН 7 водной гидроокисью натрия и экстрагируют эфиром.

Эфирные экстракты упаривают до масла, которое крнсталлизуют из петролейного эфира (т.кип. 60-80 С) с получением

2-хлор-3-циано-5,6-диметилпиридина (25,3 r), т.пл. 83-87ОС.

3) Смесь 2-хлор-3-циано-5,6-диметилпиридина (21,5 г), семикарбазида гидрохлорида (24,0 r), ацетата натрия (42,3 г), воды (225 мл) и метанола (475 мл) подвергают гидрогенизации при 50 фунт/кв.дюйм (3,52 кгс/см ) 49 температуре 50 С с применением скелетного никелевого катализатора Рэнея (5 г). Смесь добавляют к воде (750 мл) и фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество суспендируют в воде (130 мл), добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (70 мл) и смесь нагревают при 100 С о

1 ч, добавляют формалин (40 вес.В, 120 мл) и смесь нагревают при 100 С

1/2 ч, а затем дают ей возможность охлаждаться. Добавляют ацетат натрия (95 г) и воду (250 мл), смесь экстрагируют эфиром и экстракты промывают 5%-ным водным карбонатом калия с последующим упариванием, что дает 2-хлор-5,б-диметил-пиридинкарбоксальдегид (13,24 г, 60%), т.пл.

69-70 С.

4) Смесь 2-хлор-5,б-диметил-3-пиридинкарбоксальдегида (16,85 r), ма- у) лоновой кислоты (11,45 r) пипеуидина (10 мл) и пиридина (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и упаривают до маслообразного продукта. Это масло растворяют д ь 2 н. растворе гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом (отбрасывают). Водную фазу подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты промывают водой и упаривают с получением 3-(2-хлор-5,6-диметил-3-пиридила)акриловой кислоты (18,3 r, 87%), т.пл. 150-1580С. Эту кислоту этерифицируют этанолом и серной кислотой с получением этилового эфира, т.пл. 85-88 С.

5) Этил-3-(2-хлор-5,б-диметил-3-пиридил)акрилат (32,7 r) в этаноле (500 мл) подвергают гидрогенизации при 25-30 С и 50 фунт/кв.дюйм (3,52 кгс/см ) с применением в качестве катализатора палладия на древесном угле (5Ъ, 3 г). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают до масла, которое распределяют между хлороформом и 2 н хлористоводородной кислотой. Водную фазу подщелачивают водной гидроокисью натрия, экстрагируют хлороформом и хлороформные экстракты упаривают с получением этил-3>-(5,б-диметил-3-пиридил)пропионата (21,8 r, 80%) в виде масла.

6 ) Реакция этил-3- (5, 6-диметил-3-пиридил ) -пропионата с этилформиатом и гидридом натрия в диметоксиэтане по примеру 14 дает 2-(5,б-диметил-З-пиридил)-2-формилпропионат, т.пл.

148-149ОC. Последовательная обработка этого сложного эфира тиомочевиной и метилиодидом по примеру 1 дает

5-(5,6-диметил-3-пиридилметил)-2-метилтио-4-пиримидон, а реакция этого соединения с 2-(3-бром-2-пиридилметилтио)этиламином при 140 С в течение б ч дает 2- (2-(3-бром-2-пиридилметилтио)этиламино)-5-(5,б-диметил-3-пиридилметил)-4-пиримидон, т.пл. 105-107 С.

Пример 18. 1) Смесь 2-метокси-5-цианопиридина (61,26 r), семикарбазида гидрохлорида (76,4 г), ацетата натрия (74,92 г), этанола (1300 мл) и воды (400 мл) подвергают гидрогенизации при 50 фунт/кв.дюйм (3,52 кгс/см<) а применением скелетного никелевого катализатора Рэнея (1,0 г). Смесь упаривают до объема

500 мл, добавляют воду (1000 мл) и смесь выдерживают в течение ночи .при 0 . Смесь фильтруют, твердое вещество промывают водой и растворяют

s 10%-ной хлористоводородной кислоте (1000 мл). Добавляют раствор формальдегида (36%, 450 мл), смесь подогревают 15 мин, охлаждают и добавляют к раствору ацетата натрия (298,5 r) в воде (900 мл). Эту смесь экстрагируют эфиром (3 500 мл), скомбинированные экстракты последовательно проьывают водным карбонатом калия и водой, осушают и упаривают с получением 6-метоксипиридин-37 >1235

-карбоксальдегида (31,5 г, 60%), т. пл. 48-490 С.

2 ) Смесь 6-метоксипиридин-3-карбоксальдегида (2, 34 г), моноэтилмалоната (4, 51 r ), пиридина (12 мл ) и пиперидина (6 капель) нагревают с обратным холодильником 5 ч и упаривают до маслообразного продукта.

Масло распределяют между эфиром и разбавленным водным аммиаком. Эфирный слой промывают водой и упаривают до масла, которое кристаллизуют отстаиванием с получением этил-3†.(б-метокси-3-пиридил)акрилата (2,8 r, 79%), т.пл. 49-52 С.

3) Этил-3-(6-метокси-3-пиридил)— акрилат (32,33 г) в этаноле (160 мл) 5 гидрогенизуют при 50 фунт/кв.дюйм (3,52 кгс/см ) и 40 С с применением катализатора — палладия на угле (5%, 0,2 r). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением этил-3-(6- 2О

-метокси-3-пиридил)пропионата (32,7 г) в .виде масла.

4) Смесь этил-3-(б-метокси-3-пиридил)пропионата (32,74 г) и этилформиата (17,22 r) каплями добавляют на протяжении 1,5 ч к перемешиваемой суспензии гидрида натрия в масле (50%, 9,38 r) и 1,2-диметоксиэтане (50 мл), охлаждаемом до -2ОС, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и выливают на лед.

Смесь экстрагируют эфиром (отбрасывают) и водную фазу доводят до рН 6 добавлением 2 н серной кислоты. Масло высаживают и кристаллизуют при выстаивании с получением этил-2-формил-3†(б-метокси-3-пиридил)пропионата (25,9 r 70%), т.пл. 91,5-94 С. Перекристаллизованный из водного этанола о образец имеет т.пл. 93-94 С.

Последовательная обработка этого 40 сложного эфира тиомочевиной и метилиодидом по примеру 1 дает 5-(6-метокси-3-пиридилметил)-2-метилтио-4-пиримидон, а реакция этого соединения при 140 С в течение 6 ч с 2-(5-метил-

-4-имидазолилметилтио)этиламином, 2-(2-тиазолилметилтио)этиламином, дает 2- (2-(5 †мет-4-имидазолилметилтио)-этиламино)-5-(б-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидона тригидрохлорид, т.пл. 205-209 С, 2- (2-(2-тиазолилметилтио)этилтио)-5-(6-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 95-97О С.

Пример 19. 1) Натрий (20,8 г) растворяют в метаноле (285 мл), добавляют раствор 2-хлор-4-цианопиридин (115,53 r) в метаноле/диоксане (1:1, 850 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником

2,5 ч, а затем дают ей возможность ц охлаждаться. Смесь фильтруют, объем фильтрата уменьшают упариванием до

200 мл и добавляют воду (400 мл).

Высадившееся твердое вещество отфильтровывают с получением 2-метокси- g5

-4-цианопиридина (57,2 г, 51%), т.пл. 93-95,5 С.

2) Смесь 2-метокси-4-цианопиридина (57,2 г), семикарбазида гидрохлорида (71,25 r), ацетата натрия (69,86 г), этанола (1200 мл) и воды (370 мл) гидрогенизуют при

50 фунт/кв.дюйм (3,52 кгс/см ) с применением скелетного никелевого катализатора (1,0 г). Смесь упаривают до

450 мл, добавляют воду (900 мл) к смеси дают отстояться в течение ночи при Ос . Смесь фильтруют, твердое вещество промываю и растворяют в

10%-ной хлористоводородной кислоте (950 мл). Добавляют раствор формальдегида (36|, 420 мл), смесь подогревают 30 мин, дают возможность ей остывать и добавляют к раствору ацетата натрия (280 r) в,воде (840 мл).

Смесь экстрагируют эфиром (3 . 500 мл( скомбинированные экстракты последовательно промывают водным карбонатом калия и водой, осушают и упаривают с получением 2-метоксипиридин-4-карбоксальдегида (20,53 г, 35%), т.пл. 33-35 С. Перекристаллиэованный из петролейного эфира образец имеет т.пл. 33-35 С.

3) Замена 2-метоксипиридин-4-карбоксальдегида íà 6-метоксипиридин-3-карбоксальдегид по примеру 18(2) и

18(4) дает этил-2-формил(2-метокси-4-пиридил)пропионат в виде масла.

Последовательная обработка этого сложного эфира тиомочевиной и метилиодидом по примеру 1 дает 5-(2-метокси-4-пиридилметил)-2-метилтио-4-пиримидон, а реакция этого соединения в течение б часов при 140 С 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этил-. амином, 2-(2-тиазолилметилтио)этиламином дает

2- (2-(5-метил-4-имидазолилметил тио)этиламино)-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон, т.пл. 177178 С, 2- (2-(2-тиазолилметилтио)этиламино)-5-(2-метокси-4-пиридилметил)—

-4-пиримидон, т.пл. 105,5-106,5"С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиримидона-4 общей формулы

Е (, 8« где He t. — 4-имидаэолильное кольцо, возможно замещенное С„-С,(-алкилом, 2-пиридильное кольцо, возможно замещенное низшим С4 -C алкилом, С -С4 алкоксигруппой или галогеном, или

2-тиазолильное кольцо, у — атом серы или метиленовая- группа, Z

791235

15 атом водорода или С4-С, -алкил, Het - тиенил, пиридил или тиаэолил, возможно замешенные низшим алкилом, низшей алкокси-группой или сконденснрованные с бензольным кольцом, отличающийся тем, что изоцитозин формулы

Составитель T.ßêóíèíà

Техред М,Петко Корректор М.Демчик

Редактор М.Ликович

Заказ 9109/72 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

j зилтиогруппа или галоген, подвергают взаимодействию с амином формулы

Не3 -СНр-Ч-(4h>J -NH>, где Het u Y имеют значения, приведенные выае.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю .шийся тем, что процесс проводят нн си и ф в растворителе, например, в пиридине.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе н 1. Эльдерфилд Р. Гетероцикличесгде Het и 2 имеют значения, приведен- кие соединения. Изд. Иностранная линые выше, Q - -C4-С4,-алкилтио-, бен- тература, М., 1960, т. б, с. 220.