Способ получения производных тиазол-2-оксамовой кислоты или их солей

Способ получения производных тиазол-2-оксамовой кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

< >79123? (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 200679 (2!) 2776204/23-04 (23) Приоритет- (32) 27.06.78 (31) P 2828091. 3 (33)

Опубликовано 231280. Бюллетень Мо 47

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 231280

Иностранцы

Фридрих Карл Гесс, Петрик Брайэн Стюарт и Джеймс Томас Оливер (Канада) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"К. Х. Берингер Зон" (ФРГ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛ-2—

-ОКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ рогруппу или один из радикалов R, R или R < — морфоли новый, пи периди новый или фенильный радикал, или их солей.

Эти соединения обладают противоаллергическим действием.

Известен способ получения этил(3-ци ано-4, 5-диметил-2-пирролил ) -секс амата формулы м

NV-СО-СООТГ

10 сн си

МН-CO- CDOC, Н

1 где R

A который заключается в том, что 2-амина-3-циано-4, 5-диметилпиррол подвергают взаимодействию с этилоксалилхлоридом в инертном растворителе, таком как этилацетат, тетрагидрофуран или эфир, в присутствии триэтнламнна при пониженной температуре (1) .

Это соединение обладает противоаллергическим действием.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живай организм.

Поставленная цель дости гается основанным на известной реакции насто20

Изобретение относится к способу получения новых соединений, конкретно к способу получения производных тиазол-2-оксамовой кислоты общей формулы 5 атом водорода или алкил с

1-4 атомами углерода, атом водорода, метил или карбок си группа, 15 пиридиновый радикал, бензодиоксаниловый радикал или радикал, КЗ где R 8 н R — одинаковые или различ- 25

3> " 5 ные и оз начают атом водорода, оксигруппу, алкоксигруппу с 1-2 атомами углерода, метил, атом фтора, карбоксиалкильную группу с 1-2 атомами угле иода в цепи, диметил амина группу, нит-3р Я)М. Кл.>

С 07 0 277/46

С 07 D 407/04

С 07 D 417/04

С 07 0 4 17/10//

А 61 К 31/425 (53) УДК 547.789.1. .07 (088.8) 791237 ящим способом получения соединения общей формулы 1 или их солей, который заключается в том, что 2-аминотиазол общей формулы II где Rz и А имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с производным щавелевой кислоты. формулы 111 Я где R — алкил с 1-4 атомами углеро-1 да, R . — алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или атом хлора, с последующим, в случае необходимос- о ти, омылением получаемого сложного эфира, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Исходное соединение общей формулы ?I или его кислотно-аддитивную 2S соль растворяют в инертном растворителе или суспендируют и каплями добавляют к производному (давелевой кислоты. В качестве растворителя, соот-ветственно, суспендирующего средства, щ применяют бензол, толуол, ксилол, спирт или тетрагидрофуран, которые инертны по отношению к реагирующим соединениям. Для связывания образующейся кислоты добавляют органическое д основание, например, пиридин или триэтиламин. Так как реакция сильно экзотермична, производное щавелевой кислоты добавляют медленно, в случае необходимости при охлаждении, реакция завершается за 30-180 мин. Так как почти все тиазоловые соединения трудно растворимы, рекомендуется до разделения реакционную смесь при перемешивании оставлять стоять, например, в течение ночи. 45

Разделение осуществляют известным способом — путем выпаривания растворителя, экстракции остатка подходящим растворителем или смесью растворителей, например, простым эфи- ® ром, уксусным эфиром, хлороформом или гексаном, очистки экстракта, упаривания растворителя и перекристаллиэации. В некоторых случаях очистку производят с помощью хроматографии 55 на колонке.

Если необходимо получить целевой продукт общей формулы Т, где R„ атом водорода, то эфирную групйу отщепляют о".ыпением. Это осуществляют путем гидролиза в присутствии катализатора — основного или кислого средства, например, сильного основания, такого как гидроокись натрия или.калия, или минеральной кислоты, такой как соляная, серная или фосфорная.

Соединения общей формулы I, где

R< — атом водорода, в случае необходимости можно переводить в их соли

Для Этой цели кислоту растворяют в воде или суспендируют и добавляют необходимое основание до получения значения рН-7.

Получение производных тиазол-2-оксамовой кислоты иллюстрируют примеры.

Пример .1. Этиловый эфир-4-(2(-метоксифенил)-тиазол-2-оксамовой кислоты.

К суспенэии из 6 г гидройодида

2-амина-4-(2 -метоксифенил) -тиазола в пиридине прикапывают 2,9 г этилоксалилхлорида и смесь в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. После упаривания реакционной смеси досуха. остаток обрабатывают раствором бикарбоната натрия и несколько раз экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают три раза водой и один раз насыщенным солевым раствором.и затем сушат над MgS04

После упаривания досуха и перекристаллиз ации из эт анола получают указ анное соединение с выходом 4, 2 r (703 ) .

Т.пл. 118-122 С.

Используемый в качестве исходного продукта гидройодид 2-амино-4-(2 -меГ токсифенил)-тиазола получают следующим образом.

15 г о-метоксиацетофенона и 15,2 r тиомочевины тщательно перемешивают в колбе из искусственной смолы. К этой смеси небольшими порциями добавляют

27,7 r йода. По окончании добавления реакционную смесь в течение ночи нагревают на масляной бане до 100 С.

После охлаждения добавляют 50 мп метанола, затем от 400 до 500 мл воды, твердую массу измельчают в ступке, суспензию фильтруют, промывают водой, небольшим количеством этилового спирта и простым эфиром и затем высушивают.

Получают 27,7 г (83Ъ) указанного соединения, которое без дальнейшей очистки используют в качестве исходного продукта.

Пример 2. Этиловый эфир 4(, — (2, 5 — диметоксифенил ) -ти аз ол-2-оксамовой кислоты; (I

К раствору 3 г 2- ами но-4- (2, 5-диметоксифенил)-тиазола в сухом пиридине каплями добавляют 2 r хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты в 35 мл сухого пиридина. По окончании добавления перемешивают в течение 2,5 ч и в течение этого времени наблюдают ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии. По окончании реакции смесь выливают в ледяную воду, образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации иэ этанола

191237 и н-гексана/хлороформа получают 2,9r указанного соединения с т.пл. 143144 С.

Пример 3. Этиловый эфир 4-Япиридил- (2 ) -тиазол-2-оксамовой кислоты.

Раствор 1 r 2-амино-4- пиридил/ — (2 )J -тиазола в 25 мл диэтилоксалата в течение 20 ч нагревают до о

125 С ° Смесь охлаждают, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола и затем из гексана/хлороформа.

Выход 0,5 r (64Ъ), т.пл. 141-144 С.

Пример 4. Этиловый эфир 4-(2-метоксифенил)-тиазол-2-оксамовсй кислоты.

Суспензию 2 r этилового эфира 4— (2-метоксифенил ) -тиазол-2-оксамовой

I кислоты в 30 мл 1 н гидроокиси натрия нагревают при интенсивном перемешивании до получения прозрачного раст- 20 вора. Путем подкисления 2 н соляной кислотой получают осадок, который после охлаждения смеси и разбавления водой отфильтровывают. Остаток вэмучивают два раза водой (100 мл), отфильт- д ровывают и промывают этанолом. Кислоту очищают путем перекристаллизации из диметилформамида/этанола. Выход

1 г (55Ъ), т.пл. 195-197 С.

Аналогично получены соединения формулы I, пред "тавленные в табл.1.

Соединения формулы 1 или их соли обладают противоаллергическим действием. По отношению к известному противоаллергическому средству, такому, как 1, 3-бис- (2-карбоксихромон-5-илокси ) — 2-оксипропан, имеют то преимущество, что они эффективны и при оральном введении. Кроме того, тормозящее действие в отношении аллерги- 40 ческих реакций наступает при значительно меньшей дозировке и длится дольше.

Противоаллергическое действие определяли на крысах в так называе- 4 мом ПКА-тесте (тест пассивной кожной анафилаксии) . При этом кожу крысы сенсибилизируют посредством внутри- кожного впрыскивания яично-альбуминовой антисыворотки различных разбавлений (неразбавленно и в разбавлении

1: 3, 1: 9, 1: 27 и т.д. ) . На другой день жи вот ным вводят в нутрив ен но яичный альбумин в синем растворе Эвенса.

Путем измерения степени посинения определяли ПКА-титр. Подлежащие исследованию соединения в различных концентрациях внутривенно или перорально вводят вместе с синим раствором Эвенса.Каждой крысе вводят 5 мг яичного альбумина,растворенного в 1 мл 0,25% красителя Эвенса в стерильном солевом растворе.

Через 25-30 мин после введения красителя и исследуемого вещества животных умерщвляют и измеряют посинение внутренней поверхности кожи в мм . IIKA-титр является обрат2 ным по величине значением того разбавления сыворотки, при котором можно определять. посинение в диаметре, по меньшей мере в 5 мм. Сокращение

IIKA-титра является мерой для торможения аллергических реакций, в данном случае против яичного альбумина.

В табл. 2 показано оральное или внутривенное антиаллергическое действие некоторых соединений формулы I или их солей.

Соединения формулы 1 и их соли применяют при лечении аллергической астмы, сенной лихорадки, крапивницы, Ькземы, атопических дерматитов и

Других аллергических заболеваний.

Для лечебных целей соединения формулы 1 могут. быть смешаны с обычными фармацевтическими наполнителями или носителями, желирующими, связывающими, смазывающими средствами, загустителями или разбавителями, растворителями или средствами для достижения пролангированного действия, которые можно применять как энтерально, так и парентерально.

В к ачес тв е ф армацев тически х пр епаратов пригодны, например, таблетки, драже, пилюли, капсулы, растворы, суспензии, мази, порошки, настой- . ки, растворы для инъекции или аэрозоли, причем кроме соединений форму- . лы 1 добавляют консервирующие или стабилизирующие средства, эмульгаторы, буферные вещества и т.д.

Фармацевтические препараты для парентерального применения и для ингаляции в общем составляют 5-50 мг на кандую дозу и при оральном введении

50-500 мг.

791237

-? 11 с н

226-.228

249-251

Саню

C "s

227-22.9 с н

164-165

207-209

С Н5 с н

209-211

166-169

Cg H$

221-223

131-133 и 5

133-136 с н

203-207 с н5 мЧ-c0-pygmy

А

Таблица

7912 37

10 о пл., C к=н д

Пример ю но ©

230-233

С Н5 сно з

18 CH30

214-217

Осн

cx,o — ф20

190-1

НО

231-2 35 с н

211-215

"/> CH0H

247-250

24

164-168 с н сн30 а,о-Щ167-170 с н с н5

189-195

27

210-213

141-144

+Í5

173-176 с,н, Ъ сто

3 и-COOПродолжение т анл .

)200 (раэл

791237.

А

Т. пл., С

204-207

31

34

35 со,сн, 139 — 140

36 с н5

38 сн,о сн„снр,e

184-185 с н

40

209-211 н-бутил

175-177

Пример, й, * Н

М т з--„©

3 ско сно

СН30

CH

- «О)сно

" O)СН CHОС сн,сн2о,с-©Продолжение табл. 1

7 220 (разл.) 158-161 (этанолами новая соль) 195-197 (этаноламиновая соль) 177-180 (эт анол ами нов ая соль) 225 (разл,) 179 †1 (этаноламиновая соль) 160-162 (этаноламиновая соль ) 791237

13

Т. ал.,С

185-187

170-174

СН3

45

47167-170

С Н5

212-215

Н

51

С Н5

164-167

53

Лример, Р

- o

ПРодолжение табл. 1

186-190 (э т анол ами нов ая соль) 147-150 (этаноламиновая соль ) 230-233 (э т анол ами нов ая соль) 215-219 (этаноламиновая соль) 207-208

, ýтанолами новая соль) 203-206 (этаноламиновая соль) 167-176 (эт анол ами нов ая соль) 791237

Продолжение табл.

Пример, М я=н г

F-CОoO220-22 3

С Н5

54 у-©55

195-197 (этаноламиновая соль) Н

197-199 аблица2

Соеди нение

Ед о> мг/кг в венно ед о мг/кг орально (4- (4-диметиламинофенил ) -тиазол.-2-оксамовая кислота

0,02

0,02

0,34

4-(бензодиоксанил) -тиазол-2-оксамовая кислота, этаноламиновая соль

4- (пиридил- (4 ) -тиазол-2-оксамовая кислота, этаноламиновая соль этиловый эфир 4-(3,4 -диметоксифенил ) -тиазол-2-оксамовой кислоты

4- (3, 4-диметоксифенил ) -тиазол-2-оксамовая кислота

Ф

4 — (3-метоксифенил ) -ти азол-2 -оксамовая кислота

4-(пиридил-(3))-тиазол-2-оксамовая кислота, этаноламиновая соль

0,7

0,05

0,12

0,13

0,16

2,0

0,16

4-фенил-5-метил-тиазол-2-оксамовая кислота, этаноламиновая соль

0,19

2,04 4-(3-днметиламинофенил)-тиазол-2оксамовая кислота, этаноламиновая соль

° 4-(2,4 -диметоксифенил) -тиазол-2-оксамовая кислота

1., 6

0,34

0,39

4- (2, 5 — диметоксифенил ) -тиазол-2-oKcBMoE, LH кислота, этаноламиновая соль

0,4

4-(2-метоксифенил)-тиазол-2-оксамовая кислота

1,08

791237

Продолжение табл. 2

I этиловый эфир 4- (пиридил- (4 ) ) -тиаэол -2- оксамовой кислоты

1,2 метиловый эфир 4-(3,4-диметоксифенил)-тиазол-2-оксамовой кислоты

1,2

I этиловый эфир 4-(4-этоксифенил)-тиазол-2-оксамовой кислоты

2,07

I I этиловый эфир 4-(3-метил-4-оксифенил) -тиаэол-2-оксамовой кислоты

2,1

Формула изобретения тем, что, с целью получения новых соединений, расширяющих арсенал

Способ получения производных средств воздействия на живой оргатиазол-2-оксамовой кислоты общей фор- низм, 2-амннотиазол общей формулы 11 мулы 1 20 н ни-со-сОж„ ь

25 где R

R

A атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода, атом водорода, метил или карбоксигруппа; пиридиновый радикал, бензодиоксаниловый радикал или радикал

35

Составитель Н; Капитанова

Техред Н,Ковалева . Корректор Г. Решетник

Редактор Е.Шишкин

Заказ 9110/73 Тираж 495

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R>, R+ и RS — одинаковые или различные и означают атом водорода, ок- 4р сигруппу, алкоксигруппу с 1-2 атомами углерода, метил, атом фтора, карбоксиалкильную группу с 1-2 атомами углерода в цепи, диметиламиногруппу, нитрогруппу или один из радикалов R R или и — морфоли новый, пипери- 45 3 У ( диновый или фенильный радикал, .или их солей, отличающийся где Я и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию- с производным щавелевой кислоты общей формулы и

О, С-0-R

1 1

C-%

О

I где R — алкил с 1-4 атомами углерода;

R — алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или атом хлора, с последующим, в случае необходимости, омилением получаемого сложного эфира и выделением целевого продукта в.свободном виде или в виде соли.

Источники. информации принятые во внимание при экспертизе

1. Fredda H. Briggs, William Т.

PelIetler, С. 0e Witt Вlanton 1ã.

Ру rroIе, Furan and Thiophene 0xama tes

as Potential Antiallergy Agents, I. of

Pharmaceutical Sciences", 1978, v.67, р. 735 °