Способ получения производных 2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 ) декана или их солей
Патент 791242
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных 2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 ) декана или их солей
Иллюстрации
Реферат
О П И C А""Й и - М
Союз Советских
Социалистических
Республик
< >791242
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Ф л ф (61) Дополнительный к пвтеиту{22) Заявлено 210277 (21)2455502/23-04 (51) рА. КЛ.3
С 07 D 493/08//
А 61 К 31/335
{23) Приоритет — (32) 2102.76 (ЗФ) P 2607106. 7 (33) ФРГ
Государственный комитет
СССР ио делам изобретений и открытий
Опублмковаио23.1280. Бюллетень Мо 47
Дата опубликования описания 23.1280 (53) УДК 547 841..07(088.8) Иностранцы
Петер Виллиброрд Тис (ФРГ), Акийи Азаи (Япония), и Самуэль Давид (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Кали-Хеми Фарма ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) CfIOCOB ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2, 9-ДИОКСАТРИЦИКЛО(4, 3, 1, 0 )цЕКАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1 (y) о
СН вЂ” R
Изобретение относится к способу получения новых соединений производных 2, 9-диоксатрицикло j4, 3, 10 )декана формулы 5
-ва где: R — остаток амина формулы -и
1 к9 где R u R — одинаковые или раэлич- 2()
g ные, алкил с числом углеродных атомов 1 — 6 или бенэил, или R„ — остаток амина формулы,- З > где R„о — связь, одинарный или двойнри мостик с числом углеродных ато- 25 мов 1-2 в случае одинарного мостика и 2 углеродных атомов на каждый мостик в случае двойного мостика, или атом кислорода, или иминогруппа формулы и — я1, р Где R „алкил с 3р
1-4 углеродными атомами, uf -окси-, в -ацилокси- или uD -карбамоилокси-алкильный остаток с 1-4 углеродными атомами, фенил, пиридил или галобенз гидрил, или R -1-индолинил, R -водород, а и -оксигруппа, ацилоксйгруппа с алкйльным остатком с 1-4 углеродными атомами или фейильным остатком или карбамоилоксигруппа с алкильным остатком с 1-4 углеродными атомами или с аллильным остатком, или с фенильным остатком, или оба R u R > вместе означают кислород, один иэ R„H R5= водород, другой — алкоксигруппа с числом углеродных атомов от 1 до 4,10, 11 — двойная связь может быть гидрирована, или их солей, Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами.
Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия хлорпроизводного, например
1-фенил-3-хлоралкилизохроманом, с вторичным амином при нагревании с последующим получением аминопроизводцого хромана (1) .
Целью изоБретения является получения новых производных 2,9-диоксатри791242 цикло (4, 3, 1, У цекана формулы (1), обладающих биологической активностью.
Это достигается тем, что 2,9-диоксатрицикло- f4,3,1,0 )цекан формулы (, Н -Х
H R1, (Д где R„имеет вышеуказанные значения, :при нагревании в среде органического растворителя и при желании связь 10;
11 гидрируют и/или соединение формулы (1), где и -оксигруппа и
R - водород, ацилируют или окисляют до соединения формулы (1), где !! и R — образуют кислород, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
Предпочтительно процесс проводят при температуре кипения реакционной среды в присутствии основания, например бикарбоната калия или натрия.
Процесс предпочтительно проводят в среде апротонного растворителя, такого, как диметилформамид, или диметилсульфоксид или триамид гексаметилфосфорной кислоты.
Соли соединений формулы (1)полу-„ чают взаимодействием соединений формулы (1)с кислотой, преимущественно малеиновой или винной, в среде органического растворителя, такого как метанол, этанол, изопропанол, этиловый эфир или их смеси.
В табл. 1-6 величины вращения определены для солей в воде и для индивидуальных веществ в метаноле.
Пример 1, Получение 3-пиперидинометил-4 -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 -j
Я7
-декана (1ч) из 3-иодметил-4 р --ацетокси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 ) екана (Я )
190 r (V) вместе с 250 г бикарбоната натр>;я суспендируют в 500 мп пиперидина. Смесь нагревают 4 ч. при
150 С на масляной бане, с обратным холодильником и при интенсивном перемешивании, затем охлаждают до ком.натиой температуры. Добавляют 1,5 л
3- (4-Метил-1-пиперазинилметил)-4 Р
-окси-8-метокси- 0-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4,3,1,0" декан (V! )
3g 3-Пирролидинометил-4 (-окси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диокс атрицикло (4, 3, 1,Р цекан (Vill)
3-Пирролидинометил-4 Р -окси-8 d метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло
4,3,1,0 )цекан (IX)
3-(4-Фенил-1-пиперазинилметил)-4,р
-окси-3-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )цекан(Х)
М
3- (4-пк "иэтил-1-пиперазинилметил )—
-4 Р -скси-8-метокси-10-метилен-2, 9$7
4О -диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 )цекан (Х )
3- (N, N, и -Триэтилэтиленди аминометил) -4 ф -окси-8-метокси-10-ретилен-4, 9-диоксатрицикло 14, 3, 1, 0 цекан (X I 1 )
3- (N-Бензил-N-метиламинометил )—
45 -4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 (цекан
1 (XI I 1)
3- (й, N-Дибензиламинометил ) -4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатриЩ цикло(4,3, 1,0 )декан (XIV)
3-ГЕксаметилениминометил-4 Р -окси-8-метокси-10-мятилен-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 декан (XV)
3- (1-И ндоли нометил ) -4 ) -окси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диокс атрицикло (4, 3, 1, О цекан (Х V I )
3-Пиперидинометил-4-оксо-8-метокси- 10р етиле н-2, 9-диокс атрици кло- 14, 3, 1, 0 ) пекан (X V l I )
3- (й, N. -Диэтиламиноэтил ) -4 р -ок4 О си-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3,1, У декан (XVII!)
3-(4-(2-Пиридил)-1-пиперазиннлметил)-4 Р-окси-8-метокси-10-летилен17
-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 (пекан
65 (XIX). (3 где Х вЂ” иод, бром или хлор)
R — водород, R - окси- или ацетоксигруппа .и Кли Rg имеют вышеуказанные зна31 чения, подвергают взаимодействию с амином
Формулы эфира, cMecb растворяют в 1 л воды, затем смешивают с 200 мл 40Ъ-ного раствора едкого натра и встряхчвают.
После отделения эфирной фазы водную фазу экстрагируют еще 3 раза по
500 мп эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и осветляют активированным углем. Отсасывают на нутч-фильтре через Теорит и промывают эфиром, фильтрат выпаривают при 50 С в вакууме водоструйного насоса и затем при
100 С в вакууме масляного насоса в
0 роторном исдарителе, причем получают
180 r маслянистого продукта формулы (I V) . Его используют без дальней1$ шей очистки для получения соединения формулы (13)
С,6!1,й О„
Мол.в. 295,38; Щ +41,6 (в метаноле).
Щ Аналогично примеру 1 получают соединения частично представленные в табл. 1.
3-Морфолинометил-4 Р -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 «цекан (Ч ) 791242
Пример 2. Получение 3-морфолинометил-4 5 -окси-8-метокси-10-ме. 7 тилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, о )декана (У I ) из соединения формулы (Ч) .
38 г соединения формулы (V) вместе с 50 г иодистого натрия суспендируют в 100 мл морфолина. Смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч,затем охлаждают до комнатной темпер".òóðû. После выпаривания растворителя смесь смешивают с 200 мл 2н.соляной кислоты, за- ( тем с небольшим количеством метанола для растворения. Реакционный раствор дважды экстрагируют эфиром 100 -мл.
Водную фазу смешивают с 200 мл 2н. раствора едкого натра, насыщают хлористым натрием и затем экстрагируют 1F
5 раз эфиром (100 мл). Эфирную вытяжку сушат над сульфатом натрия, осветляют активированным углем и отсасывают на нутч-фильтре через Теорит.Концентрируют в вакууме, получают 17,92г gg маслянистого продукта, 61Ъ от теории.
С., К2У 06
Мол.в. 297. 35; (д) +42 (в метаноле, L
Пример 3. Получение 3 — l4 (2пиридил) -1-пиперазинилметил)-4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2, 0 — диоксатрицикло (4, 3, 1,0 )декана (X I Х) из соединения формулы Ч
38 r соединения формулы V вместе с 39 г 1 †(2-пиридил)-пиперазина и
50 г бикарбоната натрия суспендируют в 100 мл диметилформамида и затем кипятят с обратным холодильником 8 ч, после отсасывают на нутч-фильтре че35 рех Теорит и промывают метанолом, фильтрат концентрируют в вакууме.
Остаток после выпаринания растворяют в 200 мл метанола и смешивают с раствором 8 г гидроксинатрия в 10 мл воды, затем оставляют на 10 мин при комнатной температуре, нейтрализуют разбавленной соляной кислотой и растворитель выпаривают, остаток подщелачивают 2н. раствором едкого натра и экстрагируют хлороформом. Объ- 4 единенные эфирные экстракты обрабатывают сульфатом натрия и осветляют активированным углем, отсасывают на нутч-фильтре через Теорит. Очищают хроматографией на силикагеле элюентом (50%-ным эфиром в гексане). После концентрирования элюата и растирания остатка н метаноле продукт кристаллизуется.. Отсасывают и промывают метанолом, получают 29,0 r белого кристаллического продукта, 77,73 от теории.
Nd 22930++
Мол. в. 373,45; т.пл. 130-132 С;: (д.) 0 (в метаноле), Пример 4. Получение 3-(N N-диэтиламинометил)-4 Р -окси-8-меток- 40 си-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,, 1,0 )цекана (XX) из соединения формулы (V).
38 г соединения формулы (V) вместе с 50 r бикарбоната натрия суспендируютб5 в 200 мл диэтиламина. Сме" b в тугоплавкой трубке выдерживают 6 ч. при
150 С в масляной бане, затем охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 4 r гидроокисинатрия. в 10 мл воды и 100 мл метанола. Выстаивают 10 мин при комнатной температуре, к смеси добавляют 6 мт уксусной кислоты . Растворитель упаривают, смешивают с 10 мл эфира, смесь растворяют в 100 мл воды, смешивают с 40 мл 30Ъ-ного раствора едкого натра и встряхивают. После отделения эфирной фазы водную фазу экстрагируют трижды по 100 мл эфира. Объединенные эфирные фазы высушивают над сульфатом натрия и осветляют активированным углем. Отсасывают на нутч-фильтре через Теорит, промывают эфиром, фильтрат выпаривают сначала при
50вС в вакууме водоструйного насоса и затем при 100 С н вакууме масляного насоса в роторном испарителе, получают 32 г маслянистого продукта.
С 1.25 04- 2
Мол.в. 283,37; 9,) +48 (в метаноле).
Аналогично примеру 4 получают следующие в е -лестн а:
3- (N, N -диэтиламинометил) -4-оксо.-8-метокси-10-метилен-2, 9-диокс атрициклс 14, 3, 1, 0 (декан (X X I ) из 3-иод 7 метил-4-оксо-8-метокси-10-nI„qxvлен-2, 9 — диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 )декана (XX!)
С 582 И 04
Мол.в. 281. 34.
3-(М, N -диэтиламинометил j -4 Р -ок— си-S -метокси-10-метил ен-2, 9-диокс атрицикло (4,3,1,У декан (ХХАХ!) из 3-иодметил-4 -окси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 /де к кана (XXII).
Q5825N 0
Мол. в. 283,:36.
Пример 5. Получение 3-пиперицинометил-4 Р -окси-8-метокси-) 0-метил-2,9-диоксатрицикпо (4, 3, 1,0 (дека)г на из (I V) .
Аппаратуру для гидрирования продувают 10 мин азотом и 10 мин водороaом. Затем заполняют водородом.
В колбе для гидрирования 100 r влажного никеля Ренея ополаскивают метанолом и при перемешивании и при незначительном избыточном давлечии предварительно гидрируют примерно 2мин при комнатной температуре. После введения раствора 180 r соединения формулы I V в 250 мл метанола в колбу для гидрирования раствор промывают
20 r гидроокиси натрия, растворяют в небольшом количестве воды и охлаждают до комнатной температуры, затем розбавляют 5-кратно метанолом и охлаждают до комнатной температуры. При паремешивании и незначительном и: быточном давлении смесь гидрируют 30 ми.. при комнатной температуре. Посл. пракра791242 щения поглощения водорода смесь отфильтровывают на нутч-фильтре через
Теорит и промывают метанолов .
Добавляют 30 мп уксусной кислоты и выпаривают при 60 С, охлаждают до комнатной температуры, остаток обрабатывают эфиром и растирают с
250 мл силикагеля (размер частиц
0,2-0,5 мм) . После выпаривания растворителя при 50 С, остаток растворяют в н. гексане и концентрируют при
60 С. Остаток фильтруют 500 r силикагеля в колонне (размер частиц 0,2 0,5 мм) сначала с 1 л н.-гексана, затем с 1,5% диэтиламина в н.гексане . Фильтрат выпаривают при 60 С, получают 150 r маслянистого продукта формулы II
«- 6 йф7й 4 в
Мол.в. 297, 399; f4 ) 0 (в метаноле) .
Аналогично получают соединения, представленные в табл. 2 °
3-Морфолинометил-4 ф -окси-8-метокси-10-метил-2, 9-диоксатрицикло— (4, 3, 1, Р текана (Х Х ! ), 3- (4-Метил-1-пиперазинилметил)-4 Р> -окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3, 1, й)цекан (ХХIV)
Ьч
3-Пирролидинометил-4 р -окси-84,—
-метокси-10 d, -метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 7декан (ХХН)
3- (4-Фенил-1-пиперазинилметил )—
-4 р -окси- 8-метокси-10-«)«етил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 1декан (XXV )
3- (4-Оксиэтил" 1-пиперазинилметил)
-4 р -окси-8-метокси-10-метил-2,,9.-диоксатрицикло (4, 3, 1, У)декан (Х ХН I
3;(й й,N-ЖриэтилэтилендиаминомеI тил)-4 -окси-8-метокси-10-метилЯ
-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 7декан (XXVI l 1)
3- (й-Бензил-й-метиламинометил)—
-4 -окси-8-метокси-10-метил-2,9М
-диоксатрицикло (4, 3, 1, о 7декан (ХХ X)
3- (N,N-Дибутиламинометил )-4 pi— окси- 8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1, У)цекан (ХХХ)
3-Гексаметилениминометил-4 Р -окси-8-метокси-10- летил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 ) декан (ХХХ«)
3-(3-Индолинометил)-4 р -окси-8-ме токси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3,1,0 ф екан (ХХХ I )
3- (4- (2-Пиридил) -1-пиперазинилметил)-4 р -окси-8-метокси„-10-метил-2,9
-диоксатрицикло(4,3,1,0 Ъ«екан (XXXII
3-Пирролидинометил-4 ) -окси-8-метокси-Щ-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, (У декан (X X X I V )
3-Пиперидинометил-4 В -окси-8-метокси-10-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, У декан (XХXV)
3- (N, -Дибу THJ«BMHHQMBTHJI-4
-окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, У7декан (XXXV I )
3-(N,N-Диэтиламинометил)-4 в -окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, У7декан (XXXV I I ) Пример. б. Получение 3-(N-метиламинометил)-4 -окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 j ,декан-моногидрата (ХХХНI!!)
16 9 г 3 (N бензил N-метиламино метил)-4) -окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0)декана растворяют в этаноле, гидрируют с помощью водорода при использовании 5,0 r окиси палладия. Продолжительность гидрирования 2 ч. После прекращения поглощения водорода смесь фильтруют на нутч-фильтре .через Теорит и промывают. затем этанолом. Выпаривают фильтрат, кристаллизуют из смеси хлороформа с эфи3Я ром 11 г дебензилированного соединения (84% от теории). Кристаллы промывают эфиром и высушивают на
Сан2 и04+ Hgо
Мол. в. 261, 30; т. пл. 161-164,С, ;щ fd) -25 (в метаноле) .
Пример 7. Получение 3-пипериD динометил-4 (-фенилкарбамоилокси8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3, 1,0 7декана (ХXХ!Х).
Ъ7
5, 0 г соединения формулы (Н ) растворяют в 10 мл хлористого метилена, смешивают с 3 мл фенилизоцианата и
680 мг фенилртутьацетата в качестве катализатора, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1-2 ч.
30 Добавляют 5 мл метанола, смесь выпаривают. Остаток растворяют в эфире и обрабатывают сульфатом натрия и активированным углем. Отфильтровывают, промывают эфиром, выпаривают, полу35 чают 6,27 г кристаллического фенилкаобамата (90Ъ от теории).
C23HЬЛ05 О
Мол. в. 416,52; т. пл. 81-86 С.
Аналогично получают вещества представленные в табл. 3.
40 3-Гексаметилениминометил-4(-этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, У декан (XL )
3- (4 — (и -Хлорбенз гидрил) -1-пиперазинилметил -4 -этилкарбамоил-8-ме45 токси- 10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0")декан (ХL )
3- (4-Метил-1-пиперазинилметил)—
-4 -фенилкарбамоилокси-8-метокси-103, и
-метилен-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0
50 декан (X L I )
3-(4-(2-Этилкарбамоилоксиэтил)—
-1-пиперазинилметил)-4! -этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло- (4,3,1,0 7-декан (XLIII)
3- (4-Пиридил-2-(1-пиперазинилметил)-4 pl -этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 «цекан (XL I V)
3- (4-Метил-1-пиперааинилметил )—
-4 (-этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 7 декан (XLIV)
3-(й,N,й-Триэтилендиаминометил)-4(-этилкарбамоил-8-метокси-1« -метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 J де5. )
65 кан (XLVI) 791242
С ЗН31?4 0
Мол.в. 116,09; т.пл. 99-102 C.
3 — (4 — (2-Бензонлоксиэтил) -1-пипераЗи нилметил -4 4? -бензоилокси-8-метокси3,7
-10-метил-2, 9-диокс атрицикло (4, 3, 1, 0 J> декан (Су! )
С31Н3 4д Ор
3-Пирролидинометип-4 (3 -изопропилкарбамоипокси-8-мет?кси-10-метилен-2,9-диоксатрицикпо (4,3,1,0 )декан (XLVI I )
3-Пиперидинометил-4 d, -аллилкарбамо илокси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 декан (xLv I I I )
3-Пиперидинометил-4 d. -изопропилкарбамоилокси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 декан
3 (XLIX)
3-Пиперидинометил-4 (-этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2,9-ди-. оксатрицикло (4, 3, 1, У декан (L )
3-Пиперидинометил-4 Р -изопропилкарбамоилокси-8-метокси-10- аетиле н-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 декан 15 (L!)
3-(Н,N-диэтиламиноэтил) -4(3 -аллилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен.Ь?
-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, o )äåêàí (LII) 20
3- Пипериди нометил-4 !3 -аллилк ар бамоилокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 декан ? г (С! !)
Пример 8. Получение 3-морфолинометил P -áåнзоилокси-8-метокси-.".О-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 @esca!4a (L I V)
3,73 г соединения формулы (Н) растворяют в 15 мл пиридина, смешивают с 7,05 r бензойного ангидрида и кипятят 2 ч с обратным холодильником. Добавляют хлороформ, смесь встряхивают с 2 н. раствором соды. Органическую фазу промывают водой и водные фазы по отдельности дважды экстра-З5 гируют хлороформом. Органические экстракты обрабатывают сульфатом натрия и активированным углем и фильтруют на нутч-фильтре через Творит. Фильтрат выпаривают, остаток хроматографичес- 40 ки на силикагеле 50%-ным эфиром в н.гексане в качестве элюирующего средства. После выпаривания элюата 2,9 r бензоата кристаллизуют из изопропанола, что составляет 57% от теории. 45
CL! II N Q
Мол. в. 403, 45; т. пл. 120-121 С, f4 j +60 (в метаноле).
Аналогично примеру 8 получают:
3- (4 — Пиридил-2 ) -1-пиперазинилметил) -4 pi -бензоилокси-8-метокси- 0—
50 метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, Qeкан (!Л)
С27 31 3 5
Мол.в. 477,54.
3-(4-Метил-1-пиперазинилметил)—
-4 р --бензоилокси-8-метокси-10-метипен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, !Т)декан ,7 (LVI) Мол в. 550, б 3.
Пример 9. Получение 3-гексаметилениминометил-4 (3 -ацетокси-8-метокси-1() -метил-2, 9-диоксатрицик— ло (4, 3, 1,0 )декана (LV I I I ) из 3-гексаметилениминометил-4 I3 -окси -8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, О" цех ана.
Зг 3-гексаметилениминометил-4 Pi—
-окси-8-метокси-1,()-метил-2,9-диоксатрицикло-(4,3,1,0 !декана растворяют в б мп уксусного ангидрида и смесь оставляют на 30 мин при комнатной температуре. После добавки хлороформа смесь .встряхивают с 2н. содовым раствором. Органическую фазу промывают один раз водой. Обе водные фазы по отдельности экстрагируют дважды хлороформом. Объединенные органические экстракты обрабатывают сульфатом натрия и активированным углем. Остаток после отсасывания и выпаривания очищают хроматографически на окиси алюминия с помощью 50Ъ— ным эфиром в н.гексаФз, затем эфиром и, наконец, 10%-ным метанолом в эфире. После упаривания элюата получают 2,2 г маслянистого ацетата: что составляет 67,8Ъ от теории.
С!9 Н3 4 05 21 ?
Мол. в. 337,44; (d) +О С (в метаноле) .
Пример 10. Получение 3-гексаметилениминометил-4 !3 -пропионилокси-8-метокси-10- !етил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 )декана (L X ) .
2, 74 r 3-гексаметилениминометил-4 )b -окси-8-метокси-10-метил-2, 9диоксатрицикло (4, 3, 1, О декана растворяют в б мл пропионового ангидрида и выдерживают 30 мин при комнатной температуре. После добавки хлороформа смесь встряхивают с 2н. содовым раствором. Органическую фазу обрабатывают сульфатом натрия и активированным углем. После отфильтровывания и упаривания органической фазы получают 950 мг пропионата, который кристаллизуют из изопропанола, что составляет 29,4% от теории.
С? Н !4 05
Мол.в. 367,47, т.пл. 52-54 C
Щ +О (в метаноле).
Аналогично примеру 10 получают следующие вещества.
3-(4-(и-Хлорбензгидрил)-1-пиперазинилметил -4I3 -пропионилокси-8—
-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицик. ло (4, 3, 1, У дядек ан (L Х ) .
С31Н37!4 С 0
Мол.в. 552,78.
Пример 11. Получение 3-пиперидинометил-4 Р --окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3,1,0 )декангидрохлорида (LX!).
5 г соединения формулы (ц) растворяют в 50 мл эфира. Через раствор пропускают сухой газообразный НС1 до тех пор, пока не будет образовы791242
60 ватьСя осадок. После удаЛения эфира, путем дек ант ации, ос адо к обр аб атыв ают не содержащим НСЗ эфиром и растирают. После отсасывания, промывки эфиром и высушивания получают 5,4 r кристаллического гидрохлорида, что
3 составляет 97% от теории.
Н NCgo+
Мол.в. 333 86," т.пл. 182-188 С, Je) .— 18 (в метаноле) .
%налогично получают вещества, представленные в табл. 4.
3-Пирролиди нометил-4 р -окси-8-метокси-10- метил-2, 9-диоксатрицикло(4, 3,1,д)цекангидрохлорид (LXII)
3-Морфолинометил-4(i -окси-8-меток". си- О-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, И
1, У цекангидрохлорид (LX I I ) .
3-(4-Фенил-1-пиперазинилметил)-4 jb -окси-8-метокси-Ц -метил-2,9-ди оксатрицикло-(4,3,1,0 декандигидрохлорид (LXIV) Яо
3-Гексаметилениминометил-4 р -окси-8-метокси-10-ацетилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0"1декангидрохлорид (LXV)
3-Пиперидинометил-4 р -фенилкарбамоилонси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло-(4,3,1,0 1цекангидрохлорид (I XVI)
3-Гексаметилениминометил-46-окси-8-метокси-1)-метил-2,9-диоксатрицикло- (4,3,1,0 )цекангидрохлорид (LXVI!)
3-(1-Индолинометил| -4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 1цекангидрохлорид (LXV!I!)
3-(1-Индолинометил3 -4 Р -окси-8- З5 метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло
, 3, 1, О екангидрохлорид (LX! Х)
3- (4- (n-хлорбенз гидрил ) -1-пиперазинилметил) -4 5 --этил-карбамоилокси-З-метокси-10-метилен-2,9-диоксатри- 4() цикло (4,3,1,0 1цекандигидрохлорид Ь (! ХХ)
Пример 12. Получение 3-пирролидинометил-4 Р -окси-8-метокси-10г 4 метилен-2, 9-диоксатрицикло I4, 3, 1, О 1де 4 кангидромалеинат (! ХХ() .
3, 3 г соединения формулы (I V) растворяют в 20 мл эфира и смешивают с раствором 1,4 r малеиновой кислоты в эфире. После удаления растворителя декантацией остаток обрабатывают эфиром и растирают. Отсасывают, промывают эфиром и высушивают, получают
4,4 г малеината (IV), что составляет 90,2В от теории.
С„q N08 ., О
Мол. в. 397, 4 3; т. пл. 155-157 С, (d,, +8 (в метаноле) .
Аналогично получают соединения ,приведенные в табл. 5.
3- (4-Метил-1-пиперазинилметил)—
-4 и -окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1, У1декандигидромалеинат (LXXI!)
3-Пирролидинометил-4 Р -окси-S-метокси-"О-метил-2. 9-диоксатрицикло
65 (4, 3, 1, О 1декангидромалеинат (LХХ I ! ) 3- (4- (п -Хлорбенз гидрил ) -1-пипера- зинилметил).-4 р этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, У 1цеканди гидромалеинат (LXX I V)
3- Е4-Метил-1-пи пер аз и нилметил7—
"4 -фенилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 !екандигидромалеинат (!.ХХЧ)
3- Е4- (2 -оксиэтил ) -1-пиперазинилметил) -4 Pi -окси-8-метокси-1Ц-метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )декандигидромалеинат (LXXVI).
Пример 13. Получение 3-пиперидинометил-4 -окси-8-метокси-10—
3,7
-метил-2, 9-диоксатрици кло Е 4, 3, 1, 0 1 декангидротартрат (LXXV ! )
150 г соединения формулы (1!) растворяют в 150 мл этанола, смешивают с 75,0 г gw/
50 С. о
При выпаривании раствора при 60 С выкрист алли зовыв ают гидрот арт арат .
Упаривают кристаллы, обрабатывают эфиром, отсасывают на нутч-фильтре и промывают эфиром. Сушат в вакууме при 50 С, получают 203, 6 г продукта белого кристаллического гидротартрата общей формулы (й), что составляет 91% от теории.
С20! З Н 01 1
Мол.в. 4Я.46; т.пл. 178 С (по кофлер у ), Е ц уев в оде) .
Аналогично получают сл едующие соединения приведенные в табл. б.
3- (4- (и-Хлорбенз гидрил ) -1-пиперазинилметил) -4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло j4, 3, 1, О цекандегидрот артрат (L X Х V ! I )
3- (4- (и -Хлорбенз гидрил ) -1-пиперазинилметил1 -4 р-ýòèëêàðáàìoèëoêcu-8-метокси-10-„метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, О")декандигидротартрат (LXXIX)
3- (4-(n-Хлорбензгидрил)-1-ииперазинилметил -4 Ь -пропионилокси—
-8-метокси-10-метилен-2 9-диоксатриI цикло Е4, 3, 1, О /декандигидротартрат (LXXX)
3-(4-(2-Пиридил)-1-пиперазинилметил)-4 р -бензоилокси-8-метокси-10—
-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 7 декантригидротартрат (LXXX )
3-(4-Метил- 1-пиперазинилметил)—
-4 Р-бензоилокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, О 1декандигидротартрат (LXXX I ) 3- f4-(2-этилкарбамоилоксиэтил)-1-пиперазинилметил -4 -этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метил-2, 9-диоксатрицикло f4, 3, 1, О декандигидротартрат (LxxxII!)
3-(N,N, ×.-триэтилэтилендиаминометил)-, ъ -этилкарбамоилокси-8-метокси-10-когтил-2,9-диоксатрицикло(4,3, 1,0 1декандигидротартрат (LХХX!V) 13
791242
3-пиперидинометил-4 jjl,-oKcH-8-Метокси-1Я-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1, У цекангидротартрат (LXXXV)
З-пиперидинометил-.4 -изопропилкарбамоилокси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло f4,3,1,0 1декангидро 7 тартрат (LXXXV! )
З-N, N: -диэтиламинометил-4 -окси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, д декангидротартрат (LXXXVII)
3-пиперидинометил-4 -аллилкарба- © моилокси-8-метокси- 0-метил-2 9-диQ7
l оксатрицикло (4,3,1, У)декангидротартрат (LXXXVIII)
3-N,N-диэтйламинометил-4 -аллилкарбамоилокси-8-метокси-10-.метилен- 15
-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, У)декангидротартрат (LXXXIX)
3-N,N --дизтиламинометил-4-оксо-8-мегокси-10-метилен-2,9-дисксатрицикло (4,3,1,0 екангидротартрат (ХС}, Щ)
3,7.
3 -морфолинометил-4 j -окси-8-метокси-10-метил вЂ,.9-диоксатрицикло (4,3, 1,0>7)декангидротартрат (ХСI) ,3-пирролидинометил-4 -окси-8-меток си-10-метилен-2,9-диоксатрицикло 25 (4, 3, 1, 0 )декангидротартрат (ХС I I }
3-пиперидинометил-41.-окси-8-метоктокси-10-метил-2 9-диоксатрицикло — А7 !
14, 3, 1, 0" )декангидротартрат (ХС! i. I )
3-N, N -дибутиламинометил-4 -окси-8 — метокси-10-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 )декангидротартрат. (ХС I V)
37
Пример 14. Получение 3-аминометил-4) -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0з )декана (ХСIV) 35 а) Получение 3-азидометил-4 Pi -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 )декана (Х С Н ) из
3-иодметил-4 Р -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 40
1,0 )декана (V), 14 г соединения формулы (V I 3 I ) растворяют в 100 мл триамидгексаметилфосфорной кислоты и смешивают с
30 г азида натрия. При сильном пере- 4 мешивании нагревают 4 ч при 1000С.
К раствору добавляют 600 мл эфира и органическую фазу промывают 5 раз по
150 мл воды. Объединенные водные фа- . зы встряхивают с эфиром. Затем объе- 0 циненные органические фазы высушивают над сульфатом натрия. Отфильтровывают и промывают эфиром, фильтрат сгущают в роторном испарителе при
50 С. Получают 11,5 г продукта в виде бесцветного масла.
С,„Н 70 "3 0 0
Мол.в. 295, 33," &3>-57 (в метаноле) б) Получение 3-азйдометил-4 Р -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксагрициклоf4,3,1.,0"7)декана (XCVI) из щ
3-азидометил-4 Р -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3, 1,0 )декана.
10,55 г 3-азидометил-4 Р -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2,9-диокса- 65 трицикло (4, 3, 1, У декана растворяют в
250 мл эфира и смешивают с раствором
1,5 г гидроокиси натрия в 70 мл метанола, Раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем ледяной уксусной кислотой доводят до рН 7, упаривают в вакууме водоструйного насоса. Остаток обрабатывают водой, водную фазу высаливают с помощью сульфата аммония и экстрагируют эфиром.
Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в роторном испарителе при 50 С. Получают 7,9 г продукта в виде бесцветного масла, что соответствует 87,2Ъ от теорий.
С,.(Н,ф 0.„
Ф
Most. в. 253, 26; Гф-10 (в метаноле) в) Получение 3-амйнометил-4 р-окси-8-метокси-10-,метилен-2,9-диоксатри» цикло (4,3,1,У) декана (XCVI 1) из
3- азидометил-4 Р-окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 ) декана
17,7 г 3 -азидометил-4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )декана растворяют в
700 мл метанола и смешивают с 35 мл
80Ъ-ного гидразингидрата. Затем добавляют 1 г никеля Ренея и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение часа. Катализатор отсасывают через асбест и фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса при
50 С. Остаток растворяют в бензоле, фильтруют и после отгонки растворителя перекристаллизовывают из эфира.
Получают 15,3 r продукта в виде бесцветных кристаллов, что составляет 94,6Ъ от теории.
С 1$zN0а
Мол. в. 227,62, т.пл. 108-109 С
-37 (в метаноле) .
Пример 15. Получение 3-аминометил-4 Р --окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )-дека57 на. а). Получение 3-иодметил-4 Ijj -окси-8-метокси-10-ацетилен-2,9-диоксатрицикло (4, 3,1,0 ) декана (XCV(I I ) из 3-иодметил-4 Р> -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 7)декана (Ч), 38 г соединения формулы (ч III) в 250 мл метанола смешивают с 4 r гидроокиси натрия в 50 мп метанола и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Добавляют 500 мл воды, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, смешивают с сульфатом аммония до насыщения и экстрагируют эфиром.
Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и промывают эфиром, объединенные органические фазы упаривают в вакууме при 50 С. Получают 36,64 г продукта в виде бесцветного масла, что составляет 94,5Ъ от теории. ъ "1ьОя3
791242
Мол. в. 338, 15", (Ц "+13 (в метаноле). б) Получение 3-иодметил-4 jb -окси -8-метокси-10-метил-2, 9-диока атрицикло (4,3,1,0 j декана (XC I Х) из 3-иодметил-4 -окси-8-метокси-10-у4етилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 декана. ... Д
75 r 3-йодметил-4 -окси-8-метокси- 0 - метилен-2, 9-диоксатрицикло f4 3, 1,0 !декана в 250 мл этанола смешивают с 6 r окиси платины (I V) в
100 мл этанола и гидрируют при комнатной температуре (поглощение водорода 5 л) . Катализатор отсасывают, раствор упаривают в роторном исцарителе при 50 С. Остаток очищают на силиКагеле смесью и.гексана с эфиром и перекристаллизовывают из смеси н.гексана с эфиром. Выход 69,9 г, что составляет 92,8% от теории.
С й,„О.З 4ол.в. 340,166 т.пл.. 92-93 С, (41 -35, Зо в метаноле,. в ) Получение 3-иодметил-4 -ацетокси-8-метокси-10-метил-2, 9-диокс атрицикло !.4, 3, 1, УДекана (C) .
20 г 3-иодметил-4 P -oRcH8-меток си-10-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 1декана растворяют в 20 мл пири.дина и 10 мл уксусного ангидрида и выдерживают в течение часа при КоМ натной. температуре. Затем реакционную смесь несколько раз выпаривают досуха с этанолом. Очищают через силикагель смесью н. гексана с эфиром получают 15,4 rвещества,,что составляет 68, 53 от теории.
Ср Н.юг 3
Мол. в. 332, 202; T. пл. 120-123 Cg (ЗЯЪ24,80 (в метаноле) . г) Получение 3-азидометил-4 -ацетокси-8-метокси- О-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, !Р1цекана (С )
15,4 г 3-иодметил-4 -ацетокси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 1 декана растворяют в 100 мл триамидгексаметилфосфорной кислоты и смешивают с 31 r азида нат рия. Смесь перемешивают в течение часа при 100 С. Добавляют 600 мл эфира и встряхивают 5 раз с .150 мл воды. Водные фазы встряхивают 2 раза с эфиром и объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия., фильтруют и концентрируют в вакууме при 50 С. Получают 12 г продукта бесцветного масла (что соответствует 100В от теории)
С ЭН1ЗО МЗ
Мол. в. 297, 32;. Щ +31 (в метаноЭ ле). д) Получение 3-азидометил-4 ф—
-окси-8-метокси- 0-метил-2, 9-диокс атрицикло (4, 3, 1, 0 декана (С I I ) .
К 12 г 3-азидометил-4 !э -ацетокси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4. 3,1,0 7)декана в 200 мл эфира добавляют 1, 5 г гидроокиси натрия в 20 мл метанола. Раствор перемешивают 10 мин при комнатной температч.—
16
rS
2S
SS
65 ре, затем BbUIHBBI0T в 200 MII ледяной воды, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и смешивают с сульфатом аммония до насыщения. Экстрагируют эфиром,.объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Получают 10,7 г продукта в виде бесцветного масла, что соответствует
100% от теории.
C<
10,6 r 3-азидометил-4ф -окси-8-метокси-10-метил-2, 9-диокс атрицикло
4,3,1,0 >)декана в 200 мл метанола смешивают с 32 мл 80%-ного гидразингидрата. Добавляют 1 r никеля Ренея в 100 мл метанола перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток в воде раств оряют, раств ор подщелачивают гидроокисью натрия и затем экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные фазы высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме при 40 С. Получают 9,1 г продукта в виде бесцветного масла, что составляет 94,3Ъ от теории.
Сицлй 04 1х
Мол.в. 229,28, (<Ц1;9 (в метаноле) .
Пример 16. Получение 3-N, М-диметил ами нометил-4 Р -окси -8-метокси-10-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 ъекана (С Ч)
800 мг 3-аминометил-4 Р -окси-8-метокси-10-метил-2, 9-диокс атрицикло (4,3,1,0 1декана в 5 мл метаноЭ,7 ла. смешивают с 5 мл 37Ъ-ного растВора формалина и перемешивают 10мин при комнатной температуре. Добавляют на кончике штапеля никеля Ренея, гид- . рируют при комнатной температуре. По окончании поглощения водорода отфильтровывают от катализатора и выпаривают в вакууме досуха. Очищают хроматографией на силикагеле с помощью смеси хлороформа с метанолом. Получают
780 мг продукта, что составляет
86,9% от теории.
C»I O+ n
bio>I.в. 267, 332, т. пл. 85-86 С;
Мzl -32,5 (в метаноле) .
Пример 17. Получение 3- (1.-азабицикло (3,2,2) нонанил) -метил-4!э
-окси.-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 Ъ!екангидротартрата (CV).
7,6 r соединения формулы V вместе с 10 г бикарбоната натрия суспендируют в 100 мл диметилформамида, затем смешивают с 7,5 r З.-азабицикло (3,2,2)нонана. Смесь кипятят 6 час при 170 С на масляной бане, затем охлаждают до комнатной температуры.
791242
Смесь упаривают, остаток смешивают с 40 мл воды и 8 мл 30%-ного раствора едкого натра, затем экстрагируют 3 раза по 20 мл эфира. После выпаривания эфирных экс рантов получают. 5,8 г 3- f1-азабицикло(3,2,2)нонанил)-метил-4 Р -окси-8-метокси-103,7
-метилен-2, 9-диоксатрицикло- 4, 3, 1,0 декана (С!Х)
5 S r соединения формулы (СIХ) растворяют в метаноле, добавляют 4 г никеля Ренея и 0,8 r гидроокиси натрия гидрируют водороцом. После прекращения поглощения водорода смесь отсасывают на нутч-фильтре через Теорит и промывают метанолом.
К фильтрату добавляют 1,2 мл ук- 13 сусной кислоты и упаривают, остаток растворяют в эфире и очищают хроматографией на силикагеле (размер частиц 0,2-0,5 мм).
Элюируют н.гексаном с 1,5 диэтиламина. Элюат выпаривают, получают
4,4 r кристаллического 3-(1-азабицнкло-(3,2,2)нонанил) -метил-4 pi -окси-8-MeToKcQ-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 декана.
4-г соединения формулы (CiV) растворяют в 8 мл этанола, за ем смешивают с 1,94 r L (+)-винной кислоты, которые растворены в 13,6 мл этанола.
После упаривания растворителя,и высушивания получают 5,7 г кристаллического (CV)
СЫ О о
Мол в . 487, 55," т пл. 78-81 С, Qj rr +7,7 (в метаноле).
791242
2О! д
Ъ3
Вф
1 ь (Ч
CD
Г1Ъ
+.Ю ч
Ю
1 I
1 I
1 J l ! 1 о
Й1
<Ч
М
Ю
° !1
РЪ
° -1 !1
М
° -! ! Ъ
Р Ъ
CD
tA
Ю
Ю
С1Ъ ф цр
РЪ (1Ъ
М кЧ
Ф щ. !
Ч (Ч
CD
1 3
Ю
1-1
РЪ
0Ъ
РЪ
М !
О\ Ч
Ю
IA Ф
Л" X
<-) E) Еп
Ю л
Т1
I (К
Ф
19. 1
Ы с4
X: (Ъ
И
X:
С.Э
1
1
1Ф
X:
EJ
Ю ф\ т
4>
1Ф) (-Э
CD е х
<.Э
Ю х
Ы
Ю е
Х ()
1
Ф I
CC.
Ф ! с
1 ,!
1 сС
13
I г
CD х
CD г
Ю т
CD х
1 Ф
1 а
1 ) х х °
1 01
1 но
1 1! g I ! Ф 1
I й!!!1
I !1Ц 1
I п3 „" 1
3а! О I
ue I
I
1 - — --
1 ее 1
I аС 1
1 I!
<й 1 .l.,!
\- 1
1Ч
СЧ !Ч Д Д
°;!1 CV
+ + о ! т
%3 !
l )
Щ
Ч)
C% ./ сч сЗ
ЧЪ
C1I
Э
CO (Ю ч о ч
ci
Ю
С )
Ch
Сч н
IA
1 ь С!
С0 3
Оъ
< Ъ
Г Ъ
ЮЧ о
И
Р о
ЮФ л
ССЪ т
С9 о
СС т о
С4 т о
<Сь т о
a+ т о о фЪ т
М
Ю т о т
Ю т
C) т
Ю х
) х
СЦ СЯ
Г
791242
1+ + о Ф ср .
Ъ
Ch Ch
Ю СЧ
Сс) ч! о . ю ф С! о ОС
Cl СС
X X о о
ССЭ
X. о о о о
X X
1 I
) х х
Ch т X!.
Сд
x/ а
Ю I., 1
Ю СЧ р1 Г ч-! -С 1
1
I л 1 с 1 с
t 1, СП 1
Ю„, 1 R
СС т 1
Д 1
I
X о 1
t
1,съ 1 т 1 о 1
Ю I
° f
1
1
1
1 т (Э т I
I !
1
1
1 х х 1 гз
Р ( С(» Ф
%-!
Ю ч
%-! (»
СЧ
%-( м г м
М (Х)
СЧ
СО Ф
° (» (М ( м
М
ОЪ
Оъ
СЧ м с(М и м
Р)
СС» с
С » о 4 о ие
»С о т ,1.» т
»л
Р(1( о г
С ( т
С»1
1 Э
»Ю т т
Ml
Ч
О»
ftl т
О»
<Е» т
ОЭ
Р» т
О»
»С» т
f»» т о
»С» т
О
С»
»Ю
X:
ОЭ
С»
»l1 т о
О
C) т
»С\ т
О
Ю т
D т
D т
С» т о
X о т о т о а
1
1 г I
a !
I (I
С 4
Х ч т и-3 ! () С,) ) х х
) х х
) х х х х х
) .х х х х х х х. (! ! !.1, !
Р(д !»-», I
1 !
1 3 (\ (° u
С. О
1 ° о
1 ф !
I ((((1 1! ° 1
I (((!
I о
С») f (СС
1 — — 1 !
I д
1 cr
1
1 !
1 СС
»в
1 (1 ф
1 (C
1 — — »
I с»»
I с
1 е(!
1 1
I (» I
1 и ! (» !,791242
О С»
»С» +
C(;(Ю,(z
С( т т о
ОС u"I
»Р»С» т
О О т z
1Р <С»
z z о о о о
z z о ч !
С»(D о
С»( ч
/ (25
Ю о о о
Ill t ч < о ч
Ю
D ч!
° ф Ф ж
М и и л
z z сиз р о ие (Cl х
СЭ
«О
X:
4Э ссС
СЗ сс1 х
С-) l т т
С Э о
Х о х
X
Х
X X х х х х х х х х х х. .x ..
Ц о а ч с4
-у (-Л
Ц
:о
Е (Ч Ф
° с с-1 сЧ
gA т ()
791242 с-с
«Ф с с с
С Ъ
Р ) с«Ъ
Ф.Э о. Ф о
Э сс т ссЪ х
4Э
РЪ
CO
Р3
) х х х
О\
Р1
М (Ch
CV с« ° т
С) о
) х х х
° Ф
«
t4 с с
О1
«й с-с
«Ф
M ф.
Ю
Ж
tn ссъ
X: (Э о
27.791242 28
I! +
«О
Р )
+ (!I
Р3
° . в
1
И
0 ! о, се
3х3
ЕЮ (33 (0 (-((-1 ь
Ю
О (! (Г(М Ф
«0
° 3! и (33 I
Я 1
Х
СО ю
Ol
Р) (! (О ((!
«О (!