Гидразиды/4-метил-6-диалкиламино-2- пиримидинилтио/- уксусных кислот,обладающие гиполипемической активностью, и способ их получения
Иллюстрации
Показать всеРеферат
3ф
:.,и г г. г.
1(1 .. с киото
Союз Советских
Социалистических
Республик
О ггг>791746
ПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительнсге к авт. свид-ву(22) Заявлено 12.01.79 (21) 2702900/23-04 с присоединением заявки №(23) ПриоритетОпублиновано 30,1280, Бюллетень ¹ 48
Дата опубликования описания 30.1280 (5))М К 3
Г 07 D 213/02
С 07 С 109/06
A 61 К 31 (13
Государственный комитет
СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК547.233. .07 088.8
П. И. Вайнилавичюс. М.-N.Â. Бурбулене, В.С. Лаучис, В. -С.М. Рочка, Н.-Д.И. Лауцювене, Г. П. Полукордас (72) Авторы изобретения (7 ) ) Заявитель
Вильнюсский ордена Трудового Красного .Знамени государственный университет им. В. Капсукаса (84) ГИДРАЗИДЫ (4-МЕТИЛ-б-ДИАЛКИЛАМИНО-2-ПИРИМИДИНИЛТИО)—
УКСУСНЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАНИЕ ГИПОЛИПЕМИЧЕСКО 1
АКТИВНОСТЬЮ, и СГОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
R SCH СО НггН, СН, г
З ЗСН2С2
Изобретение относится к новым производным ряда пиримидина, которые могут найти применение в медицине.
Известно, что гидразиды (2-пиримицинилтио) уксусных кислот общей формугы где R-2, 3-ксилидино- или и-хлорбензиламино-группа, понижают содержа- 5 ние холестерина в крови теплокровных животных. Синтезируют названные гидразиды, исходя из тиобарбитуровой кислоты.
При взаимодействии этилового эфира хлоруксусной кислоты с тиобарбитуровой кислотой в присутствии углекислого калия образуется этиловый эфир {4,6-диокси-2-пиримидинилтио)уксусной кислоты. Последний под дейст- 25 вием хлорокиси фосфора или пятихло-ристого фосфора в присутствии диэтиланилина превращается в соответствующее 4,6-дихлорпроизводное. При кипячении последнего с 2,3-ксилидином 3Р или п-хлорбензиламином образуются соответствующие аминопроизводные, из которых при помощи гидразингидрата синтезируют указанные гидразиды, И1, Недостатком этого способа является образование продуктов осмоления на стадии образования дихлорпроизводного, что приводит к потерям основного вещества.
Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.
Достигается это новыми соединениями — гидразидами (4-метил-б-диалкиламино-2-пиримидинилтио )уксусных кислот общей формулы где R — диметиламино, диэтиламино-, дибутиламино-, пиперидино- или морфолиногруппа и способом их получения, обладающими гиполипемической акти вностью.
791746 ж,К Н,0
НЗ СНрСООСН„(С,Н,) Р
ЯСН2СООСН ск,comm>> где R имеет указанные значения. Исходными соединениями служат 2-хлорпиримидины (Й ), которые получают с хорошими выходами из 4-метилурацила.
При кипячении с метиловым эфиром.тиогликолевой кислоты в среде триэтиламина(он связывает выделяющийся хлористый водород и служит растворителем )легко и с высокими выходами образуются соответствующие сложные эфиры 11. Гидразиды 1 получают действием гидразингидрата на 11 при комнатной температуре (15- 20 C) в среде этанола. Превышать температуру данной реакции не рекомендуется, так как сложные эфиры 11 являются многофункциональными соединениями, имеющими три группы, чувствительные к нуклеофилам 25 (кроме метоксильной, метилентио- и диалкиламиногруппы). Поэтому при более высоких температурах возможно образование побочных веществ, приводящих к потере целевых продуктов.
Выбор оптимальных условий получения 11 и 1, а также чистота получен— ных соединений контролировалась методом тонкослойной хроматографии. Строение полученных продуктов подтверждено спектрами ПМР.
Та блица 1
Метиловые эфиры (4-метил-б-диалкиламино-2-пиримидинилтио)—
С„ Н )М3 015 53,50 7,32 15,67 10,70
53,51 7, 11 15,60 11,90 (с н ) и
42-43 89
Петролейный эфир
82 С Н27Н301S 59,21 8,43 12,93 9,43
9„05 8,36 12,91 9,85 (С4Н ) N
38-39
Петролейный эфир
6,71 14,88 11,13
6,81 14,93 . 11,40
С H N g0@S 55, 48
55,49
87.,5-88 86
Пиперидино
Этилацетат
14,54 11,62
С H )Ng0g 5 50,24 6,00
120 5-121 „5 89
Морфолпно
50,87 6,05 14,82 11,32
Этилацетат
Описываемые гидразиды f4-Måòèë-б—
-диалкиламино-2-пиримидинилтио) ук- сусных кислот (1)синтезируют по следующей схеме:
Пример A. Метиловый эфир (4-метил-6-диметиламино-2-пиримидинилтио) уксусной кислоты, В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 8,5г
2-хлор-4-метил-6-диметиламинопиримидина, 7,6 г триэтиламина и 5,3 r метилового эфира тиогликолевой кислоты, Смесь кипятят 3 ч, охлаждают, разбавляют 50 мл воды, экстрагируют эфиром, сушат, отгоняют растворитель, остаток перекристаллизовывают из пентана, получают 11,0 г{выход 91%)вещества с т.пл. 83-84 С.
ПИР-спектр, относительно гексаметилдисилоксана в СГ3 СООН, е: 2,00 с,ЗН,СН3)
2,87(с,бН,(СНg)1N), 3,46 (с,3H,СН О), 3,71 (c, 2Н, CH
Найдено,В: С 50,06,Н 6,39, N 17,28
S 12,82
С о Н qq Н S0Z S
Вычислено, Ъ: С 49,77, Н 6,29, N 17,41 S 13,29.
Остальные метиловые эфиры (4-метил„б-диалкиламино-2-пиримиди нилтио)уксусных кислот получены аналогично.
Результаты приведены в табл. 1.
791746
ПМР-спектр, отн метилдисилоксана в (с. ЗН, СН ) 2,87 (3,90 (с. 2Н,CН 5), Найдено, -oo: С 45
N 29 осительно гекса3 с .6Н,. (С11 ) < N), 5,96(с, 1Н,СН . ,14, Н 6,30, CgHI5 Ny0S
Вычислено, oo: С 45, 80, H
Ц 79,02 6
Остальные гидр азиды (4-ме
-диалкилами:-:о-2-пирилидинил сусных кислот получены анал
Данные приведены в табл.
6,27, 13,79 тн тио — ук.1 огично °
Табл иuа 2
Гидразиды 4-метил-6-диалкиламино-2-пиримидинилтио уксусных кислот
Брутто формул
26,12 11„3»
95,5-96,5 85
Вода
62-63 80 (С Н5) 14
С Н 4605 49, 33 6,92
4 05 7 11 26,00 11,90
С H>ggOS 55,99 8,06
21,23 9,42 (C H9)> 14
55,35 8,36 21,,25 9 „85
Метанолвода с- - - ) 24,34 11„70
С„Н N@0@S 46,50 5,91
1395-140 91
Вода
Пиперидино
46,63 6,05 24, 72 11, 3?
C) H qNS0S 51,64 6,80 24,73
107-108 87
10, 86
Морфолино
Врда
51,22 6,81 24,89 11,40
Б. Гидразид (4 — метил-6-диметиламино-2-пиримидинилтио) уксусной кислоты. Смесь, состоящую из 6,03 г метилового эфира (4-метил-б-диметиламино-2-пиримидинилтио) уксусной кислоты, 5,0 r 99Ъ-ного гидразингидрата и
15 мл этанола, оставляют стоять 3 ч в закрытом сосуде при комнатной температуре 15-20ОС. Выпавший осадок отфильтровывают и перекГисталлизовывают из этанола. Получают 5,85 г (выход 97Ъ) вещества с т. пл. 147—
148 С.
По сравнению с известным способом получения аналогичных гидразидов описываемый обладает тем преиму- 43 ществом, что он на всех стадиях проводимых синтезов исключает протекание побочных реакций и обеспечивает высокую степень чистоты и хорошие выходы целевых продуктов. 5О
Описываемые гидразиды проявили гиполипемическую активность при наз начении белым крысам гиперхолестери новой диеты (экзогенная модель). Со держание холестерина в крови уменьшалось на 22,9-65Ъ, фосфолипидов на 22,8-40,2Ъ Р --липопротеидов — на
44-75,2Ъ и общих липидов — на 21,253,9Ъ.
Применявшееся в качестве стандарта лекарство мисклерон(клофибрейт 60 в тех же условиях уменьшает количество холостерина на 40,2Ъ фосфолипидов — на 31,3Ъ, ф -липопротеидов на 6 3,2Ъ, общих липидов — íà 33,0Ъ.
Гидразиды(4-л етил-6-диметиламино- и
4-метил-б-диэтиламино-2-пиримиди нилтио) уксусных кислот проявили гиполипемическую активность на модели тритоновой гиперхолестеринемии(эндогенна модель) у белых крыс, в то время, как MHcKJlppoH на данной модели не активен.
Острая токсичность соединения изучалась на белых мышах массой в 1823 r при пероральном или подкожном введении препаратов. Гиполипемическая активность изучалась на моделях экзогенной и эндогенной гиперхолестеринемии на белых крысах самцах массой от 150 до 270 г. В сыворотке крови крыс определяли содержание холестерина, общих липидов, J -липопротеидов, общих фосфолипидов и триглицеридов основываясь на унифицированных клинических лабораторных методах исследований.
Результаты испытаний предс.тавлены в табл. 3.
791746 м х! ц ох ха и
Х хо
Х И и е х
Хх 3 о о
С4
Но Х е х х
0 е и е
« о
Х
0 е
И х и о х о а
I и ц х п5
gÆ
С4 ч
1 и е х ох
Х С4
Ю к 1 -! к о
1 I х х х е х
01 lA к
Р1 ф
LA Ф
2 е ц
oz со о
% с г1
M Р )
I 1
Ch <Ч
М щ,-! (V (Ч
1 (! з : у
С:! о еж
О иo н о е а
« к г Р
I к х х х (! гч к (Л CO г- а
I х х х Х о г
% с
01 Г
lA 1О
I I
Ю к CP Ф
I х ф о
z х
С4
1ч и е
Ц о
Х
С4
И ж
Гч
I и ц о х ех х х х х
СО Г > к (Ч с-!
N () 1 I
1-! и ц х ох
Г к к
Ю Ю к к
Ю ct
\О Ю
« к к
О <«) (Ч с с (ч o!
Ч сР Ф
1 1
"!Г) к г и
1 I е юх дю
0,И Н
I XOX
О чхЦ Ф о о гч ю
Cl т!
Ф о с
О1 И1
П! Ф о о я) M с2 f
QQ 4
° е " х
U u и (3 тЧ н
1 I
Ю Е
Х 1
1 О
05 х х х
Х 2 ь х и ъ 0o
Х Х и», л
Й х я а х х и ч и си
О хо х и 1 х е
0Z н х
Ci P
f4 Х н Ц
O I о
1 х х н
W Е
«ъ I
& Ц ю х
Оа
2"
0 Х ох н х о е
Х х
И 009
2 и
0 х Х
Х 1
Я 9
Ц е ц
Ц х и
m o ох Е и х х о х
С4 4 о m
2 Ц
o0Е и е
Я а о хха, х
Е!00 кох
С4 еои
Ц и ооя ихх цх
g Й х х
Б
А К х е е ц
Е 6
«ь Н
О!
Q9 ! с-! 1= ID
ы о
I ЦХ Х ))Ф
Ех в01ЦЦД сп
%-! о к о о о <л
I I о о к ч о
Г! <Ч О О О O
1 о о к к Ф СЧ о o o o
1 1
o o o o
« к х х к к к х х
<Ч (Ч О с-! к к к к ю г- LA co сУ Г ) (Ч СЧ
1 1 х сч ч а Ы О и
Д е
Е Е Е
Х С4 х
6$ е.1 х » 0 ц е им о
Х Н л и х о
A Ц
5х
Н Х
o o о е
Ф ж х (ч
° ф
Н х о х е ц е
6 Ц а о х С4
3 х
00 х х
М о о
Ц C о с х х х х 0) 0, ф
1" 0
791746
Формула изобретения
Я SCH COIKNH z
Составитель Л. Иоффе
Редактор A. Соловьева Техред Е.Гаврилешко Корректор Н. Бабинец
Заказ 9394/24
Тираж 495 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035 Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5
Филиал ППЛ Патент", г. уигорол, ул. Проектиак, Установлено, что острая токсичность исследуемых соединений для белых мышей варьирует от 160 до 460мг/кг
Картина отравления токсическими или смертельными дозами изучений соединений сходна в общих чертах и выражалась возникновением клоникотонических судорог, сильным урежением дыхания и гибелью мышей из-за остановки дыхания.
Как показано в табл. 3, исследованные соединения проявили гиполипемическую активность при назначении крысам гиперхолестериновой диеты. Со держание холестерина в крови уменьшилось на 22,9-65Ъ, фосфолипидов на 22,8-40,2Ъ f -липопротеидов — на 15
44-75,2Ъ и общих липидов — на 21,253,9 o-. Применявшийся в качестве стандарта препарат мисклерон (клофибрейт) в тех же условиях уменьшал количество холестерина на 40,2%, фосфолипидов на 31,34, Й -липопротеидов — на 63,2%, общих липидов -на 33, ОЪ. Два соединения (Б-12 и M-A1) проявили гиполипемическую активность на модели тритоновой гиперхолостеринемии у белых крыс, в то время, как мисклерон на данной экспериментальной модели не активен (незначительно уменьшает количество триглицеридов).
Таким образом, среди гидразидов (4-метил-б-диалкиламино-2-пиримиди— нилтио.) уксусных кислот обнаружены соединения, обладающие выраженной гиполипемической активностью в экспериментах на белых крысах на моделях экзогенной и эндогеннои гиперхолестеринемии и данные соединения представляют собой большой интерес в качестве потенциальных гипохолестеринемических средств.
1. Гидразиды 4-метил-б-диалкиламино-2-пиримидинчлтио)-уксусных кислот общей формулы где R — диметиламино-, диэтиламино-, дибутиламино-, пиперидино- или морфолиногруппы, обладающие гиполипемической активностью.
2. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что 2-хлор-4-метил-6-диалкиламинопиримидины подвергают взаимодействию с метиловым эфиром тиогликолевой кислоты в присутствии тризтиламина при температуре кипения его с последующей обработкой полученных эфиров гидразингидратом в среде этанола.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент США М 3901887, %л. 260-256, опублик. 1976.