Способ получения -бис/тетрагидрофурил-2/-5-фторурацила

Способ получения -бис/тетрагидрофурил-2/-5-фторурацила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Совеуских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

79 1 753 (61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) 3аявлено 24 . 06 . 77 (21) 2529775/23-04 (51)м. Кл.

С 07 0 405, 14

С 07 0 239/55 с присоединением заявки ¹Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) ПриоритетОпубликовано 30128Q Бюллетень ¹ 48

Дата опубликования описания (53) УДК 547 854 .4.07(088.8) (72) Авторы . изобретения

M. Я. Карпейский, С. Н. Иихайлов, К. Ю. Лидак, P. А. Жук, Л. Т. Каулиня и Г. М. Гринберг г,>

Институт органического синтеза АН Латвийской"ССР " :, и Институт молекулярнои биологии P,Н СССР (71) Баявители (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N „, N g - з iC (ТЕТРИС ГИДРО4>УРИЛ-2 ) — 5-ФТОРУ Р? .ЦИЛЬ

Изобретение относится к улучшенному способу получения N4,Ng-бис(тетрагидробурил-2)-5-фторурацила, который обладает противоопухолевой активностью, а также может быть использо- 5 ван как промежуточный продукт для синтеза известного противоопухолевого препарата Фторафур.

Известен способ получения N<,N3—

-бис(тетрагидрофурил-2)-5-Фторураци- 10 ла взаимодействием 5-фторурацила с

2-галогентетрагидрофураном в присутствии основания, рН которого, измеренная.в воде выше 6. Недостатком этого метода является низкий выход 15 целевого продукта (наибольший выход, указанный в примерах заявки, 72,2Ъ).

Другим недостатком указанного метода является применение качестве растворителя диметилацетамида, диме- 2О тилформамида, тетрагидрофура, диоксана или триэтиламина (в примерах указаны только диметилацетамид и триэтиламин (1f .

Димети. ацетамид и диметилформамид 25 являются высококипящими растворителями(165-и 152оC соответственно), удаление которых требует отгонки в вакууме, тетрагидрофурач и диоксан требуют предварительной очистки от 3Q перекисных соединений. Применение избытка триэтиламина в качестве растворителя снижает выход целевого продукта до 30,1, (пример 4).

Еще одним недостатком укаэанного метода является сложность выделения целевого продукта с помощью колончатой хроматографии на силикагеле,что требует применения большого количества растворителей и делает процесс нетехнологичным.

Такая очистка требуется ввиду того, что образующийся в реакции

N1-бис;(тетрагидрофурил-2) — 5-фторурацил хроматографи ески неоднороден и содержит примеси 5-фторурацила и й(†(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацила.

Целью предлагаемого изобретения является упроцение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается описываемым способом N, Ng-био(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацила, заключаюцийся в том, что 5-фторурацил подвергают взаимодействию с 2-хлортетрагидрофураном в среде галогеналканов в гетерогенной среде, в присутствии триэтиламина.

791753 акцию 5-фторурацил

В качестве галогеналканов предпочтительно используют хлористый метилен.

Отличительными признаками способа являются проведение процесса в гетерогенной среДе в среде галогеналканов.

При этом образующийся М„,N -бис (тетрагидрофурил-2)-5-фторурацил переходит в раствор.

Для осуществления данного способа

5-фторурацил суспендируют в галоген алкане (например, хлористом метилене), добавляют триэтиламин и раствор

2-хлортетрагидрофурана в том же га-. логеналкане для создания гетерогенной среды. Гетерогенная среда обеспечивает максимальный избыток 2-хлортетрагидрофурана над 5-фторурацилом в жидкой фазе и создает наилучшие условия для образования 1,3-бис(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацила.

Проведение реакции в гетерогенной среде дало возмох<ность упростить технологический процесс и увеличить выход с 72,2 до 92>.

Реакцию проводят н течение- 2-3 ч при комнатной температуре. По окончании реакции отсасывают осадок солянокислой соли триэтиламина. Галогеналкан, будучи легколетучим веществом, легко отгоняется, 1,3-бис(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацил получается хроматографически однородным и не требует о|истки с помощью колончатой хроматографии.

Используемый в данном методе 2-хлортетрагидрофуран может быть получен из 2,3-дигидрофурана и хлористого водорода хлорированием тетрагидрофурана или любьм другим известным методом.

Предпочтительно использовать в реакции соотношение 5-фторурацил-2-хлортетрагидрофуран-триэтиламин

1:3:6.

Для создания гетерогенной среды в качестве галогеналкана предпочтительно использовать хлористый метилен, так как он является легколетучим веществом (т.кип.40 С), легко отгоняется, в результате оставшийся целевой продукт не разрушается,как это имеет место при длительном нагревании, необходимым для отгонки диметилацетамида. В хлористом метилене при хранении не накапливаются перекисные соединения, и поэтому он не требует очистки перед употреблением. Хлористый метилен не горючь и менее токсичен, чем тетрагидрофуран и диоксан.

Полученн тй по данному методу N, N -бис-(тетрагидрофурил- 2)-5-фторурацил в виде масла (без кристаллизации легко может быть превращен в

1-(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацил), противораковый препарат. фторафур) fQ

3S

6Î путем нагревания в течение 2 ч с водным этанолом, содержащим 20о воды.. Таким путем можно получить 1†(тетрагидрофурил-?)-5-фторурацил с выходом 80о, считая на взятый в реДля лучшего понимания предлагаемого изобретения приводятся следующие примеры.

Пример 1. К суспензии 3,25 (0,025 моль) 5-фторурацила в 100 мл сухого хлористого метилена приливают

7,6 r (0,075 моль, 10,4 мл) триэтиламина и медленно добавляют раствор

8,0 г (0,075 моль, 6,8 мл) 2-хлортетрагидрофурана в 15 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, в течение которых она из гетерогенной превращается в гомогенную. За ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ-этанол 9:1. Пятно 5-фторурацила на хроматограмме исчезает (R =0,10) и появляется пятно N,M -бис(тетрагидрофурил-2) -5-фторацила (R =0,90), По окончании реакции выпавший осадок солянокислой соли триэтиламина отсасывают, промывают на фильтре хлористым метиленом. Маточный раствор промывают водой(два раза по 50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия.

Раствор отфильтровывают, раствори— тель отгоняют, к оставшемуся маслу добавляют 10 мл абсолютного этанола и выдерживают в течение 3-5 ч при

О< С для полной кристаллизации. Полученные кристаллы отсасывают, промывают 1 мл холодного абсолютного этанола и сушат над Р 0 . Получают 6,2 г (92Ъ) хроматографически чистого М.(, Н - бис(тетрагидрофурил-2)- 5-фторурацила в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 87-89ОС; Ry=0,90.

Найдено, :: С 53,50; Н 5,59;

N 10,25.

Вычислено, :: С 53,50; H 5,59

N 10,36.

УФ спектр Х„ с,„с 277 нм(1=8700); . н 241 нм.

ПИР (ДИСО): 7,86 (9,1,6-й 1 р

=7,0 гц); 6,46 (м,1,1" -H);5 92(м, 1,1 -Н); 4,30-3,70 (м,4,4 -Н,4 - h);

2, 40-1,80 (м, 8,2 -Н, 2"-Н, 3i -H, 3 -Н) .

Пример 2. К суспензии 3,25г (0,0?5 моль)5-фторурацила в 100 мл сухого дихлорэтана приливают 25 г (0,25 моль 17,3 мл) триэтиламина и добавляют раствор 13,3 (0,125 мол, 11,2мл) 2-хлортетрагидрофурана. Реакцию проводят как в примере 1. Голучают 6,1 r (90Ъ) М <,Ng-бис(тетрагидрофурил-2)-5 †. фторурацила.

Пример 3. К суспензии 3,25г (0,025 моль)5-фторурацила в 100 мл четыреххлористого углерода приливают 13,8 г (О, 075 моль)трибутиламина и добавляют 8,0 г(0,075 моль, 791753

Формула изобретения

Составитель В. Навина

Редактор Л. Герасимова ТехредЕ.Гаврилешко Корректор,Е. Папп

Заказ 9394 24 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )K-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП"Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

6,8 мл)2-хлортетрагидрофурана. Реакцию проводят как в примере 1.Получают 5,9 г (87В)Н,N -бис(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацила.

1. Способ получения N<,N -бис— (тетрагидрофурил-2)-5-фтбрурацила взаимодействием 5-фторурацила с 2-хлортетрагидрофураном в присутствии триэтиламина, о т л и ч а ю щ и й-, с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода конечного продукта, реакцию проводят в гетерогенной среде, н среде галогеналканов.

2. Способ по п. 1 и 2, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве галогеналкана используют хлористый метилен.

Источники информации, йринятые во внимание при эксгертизе

1. Выложенная заявка Японии

9 33682, кл. С 07 D 405/14, опублик.

14.03.77.