Способ получения производных алкилендиамина или их кислотноаддитивных солей

Способ получения производных алкилендиамина или их кислотноаддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 150578 (21) 2614700/23-04 (51) М. КЛ.

3 (32) 16. 05. 77 (33) Люксембург (23) Приоритет (31) 77339

С 07 0 233/40

С 07 D 233/44

Государственный комите

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 3012,80. Бюллетень ¹ 48

Дата опубликования описания 301280 (53) УДК 547.855,5 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Томас Раабе, Отто Грзвингер, Иосеф Шольтхольт, Экхард щравен (ФРГ) Иностранная фирма

"Кассела АГ" (ФРГ) (71) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКИЛЕНДИАМИНА ;:" "I р

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

-: л "133 (Lt 1ОР г (54) Изобретение относится к способу получения производных алкилендиамина общей формулы !

1

-nr - 11-CZ-Ù1 И 1- ! г 0Ц Rü (n10 где R< и R> независимо друг от друга означают водород, галоген, трифторметил, нитро, гидроксил, фенил, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 3 или 4 атомами углерода, алки- (5 нил с 3 и 4 атомами углерода, циклоалкил с числом атомов углерода в кольце 5 или б, циклоалкенил с числом атомом углерода в кольце 5 или 6, алкокси с 1-8 атомами углерода, цик- 2() лоалкокси с числом атомов углерода в кольце 5 или б, алкенилокси с 3—

4 атомами углерода, алкинилокси с 3 или 4 атомами углерода, фенэтилокси, V бензилокси, алканоил с 1-6 атомами 25 углерода, алкоксиалкокси с 3-8 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-6 атомами углерода, оксиалкокси с 2-6 атомами углерода,. остаток -NH-СО-Н8, причем В8 означает морфолино, пиперидино или 1-пирролидинил, алканоиламино с числом атомов углерода до 11 в алканоиловом остатке, уреидо, уреидо в положении 3 монозамещенное циклоалкилом с 5 или б атомами углерода, уреидо в положении 3 моно- или дизамещенное алкилом с 1-6 атомами углерода и/или алкенилом с 3 или 4 атомами углерода;

Rz — водород или алкил с 1-4 атомами углерода, n — число 2 или 3, или их кислотно-аддитивных солей.

Производные алкилендиамина могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известна реакция присоединения азотсодержащих соединений к карбонильным соединениям протекающая обычно с отщеплением воды. Только в сравнительно немногих случаях первичные продукты присоединения настолько стабильны, что обычное отщепление воды не происходит. Так при реакции хлораля с ряпом аминов образуются аминоспирты (1).

Целью настоящего изобретения является получение новых производных алкилендиаминов, которые могут найти

793389 применение в фармацевтической промыишенности.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения произнодных алкилендиамина общей формулы или их кислотно-аддитивных солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы II

О-СН - Z й, П2 где й,! и R> имеют одно из вышеназванных значейий и Z

-СН-СН -Сн-Сн -Hae, 2 или 2

0 ОН а HaC — галоген,,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы I !

О

Pi

>)» ЖМ.-» „ @

Y где Y — водород, бензил или карбобензокси;

В и и имеют вышеуказанные зна3 чения, с последующим или выделением целевого продукта н снободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли в случае, когда Y — водород, или в случае, когда Y — бензил или карбобенокси, полученное соединение подвергают каталитическому гидрогенолизу водородом в среде органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Соединения общей формулы I имеют асимметрический атом С в боковой алканоламиноной цепи и поэтому может быть в оптически активных формах.

В объеме настоящего изобретения под соединениями общей формулы 1 можно подразумевать возможные стереоизомеры и оптически активные соединения и их смеси, в особенности, рацемат.

Для получения кислотно-аддитивных солей с соединениями общей формулы пригодны неорганические и органические кислоты. Пригодными кислотами являются, например, хлористый водород, бромистый водород, нафталиндисульфоновая кислота (1,5), фосфорная, азотная, серная, .щанеленая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, муравьиная, пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, яблочная, сульфаминовая, фенилпропионовая, глюконовая, аскорбиновая изоникотиновая, метансульфоновая, п-тоЛуолсульфоновая, лимонная и адипиновая кислоты. Кислотно-адди- ивные соли можно получить, как обычно, соединением компонентов, целесообразно в подходящем разбавителе или диспергаторе.

Реакцию соединений общих формул

II u III проводят в пригодном растворителе или диспергаторе, в котором реакционные компоненты растворяются или суспендируются. Такие растворители или диспергаторы выбраны из группы вода, ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон; галогенированные углеводороды, например хлороформ, тетрахлорметан, xJIopбензол, метиленхлорид, простые эфиры, 15 например тетрагидрофуран и диоксан

У сульфоксиды, как, например, диметилсульфоксид; трет-кислотные амиды, например диметилформамид, и N-метилпирролидон. B качестве растворителя, 2Q н частности, используют полярные растнорители, например спирты. Подходящие спирты представляют собой, например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т.д. Спирты, имеющие 1-4 атома углерода предпочитают. Реакцию проводят при температурах от 20 С до температуры део флегмации используемого растворителя или диспергатора. Реакция часто протекает при температурах от 60 до

100 С. Может быть целесообразным использовать исходные соединения общей формулы II в молярном избытке, 10-кратном или, возможно, больше.

При реакции соединений общих формул II u III при условии, что в общей формуле I!I Y означает бензилили карбобензоксиостаток, сначала получают соединения общей форм пы 1а;

А и

О-СН вЂ” СН-СН N-(Cl-I )„-gg (Хс!)

) 3 где Y обозначают бензил или карбобензокси., Перевод соединений общей формулы 1а или их гидрогалогенидов в соединейиях общей формулы происходят отщеплением остатка Y по известным приемам. При этом растворяют или суспендируют соединение общей формулы 1а или их гидрогалогенид в пригодном растворителе, например, таком как алканол, простой эфир или углеводород, например, такой как этанол, диоксан, толуол, ксилол и

55 т.д., и целесообразно обрабатывают водородом в присутствии пригодного катализатора, например, такого как палладий/уголь, при температурах от комнатной температуры (20 С) до температуры дефлегмации используемого растворителя. После отсасывания катализатора можно выделить соединение общей формулы

Пример 1. 4,5 r 2-н-бутоксифенилглицидового эфира вместе с 5,8 r

793389

N-бензил-N- Ü, З-диметил-2, 4-диоксопиримидил (6)) -этилендиамина в 150 мл этанола нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем охлаждают и раствор концентрируют в вакууме. Остается смолистый остаток, который растворяют в 150 мл диоксана без дальнейшей очистки с последующим гидрированием с EI в присутствии Pd /С в течение 10 ч при 20оC Затем отсасывают, фильтрат концентрируют и остаток один раз перекристаллизовывают иэ толуола. Таким образом получают

N- (3-(о-бутоксифенокси)-2-оксипропил)-.

-й — (1,3-диметил-2,4-диоксопиримидилвЂ(6) ) -этилендиамин, т.пл. 129 С.

Найдено, Ъ: С 59 8, Н 7 7; N 13 1. (С, Н з2М4 0 ).

Вычислено,Ъ: С 60,0; Н 7,6;

N 13,3.

Выход 74Ъ от теоретического.

Используемый в качестве исходного 20 продукта N-бензил-N -(1,3-диметил/

-2,4-диоксопиримидил(6)) -этилендиамин можно получить путем взаимодействия 1,3-диметил-б-хлорпиримидиндиона (2,4) с N-бензилэтилендиамином 25 в кипящем толуоле, причем N-бензил-N - (1,3-диметил-2,4-диоксопиримидил— (6)) -этилендиамин выделяется в виде гидрохлорида (т.пл. 250 C c разложео нием). Из гидрохлорида можно получить при помощи водного содового раствора свободное основание; т.пл. 112 С.

Пример 2. 4,5 г 2-п-бутоксифенилглицидового эфира вместе с 6,7 г

N-карбобензокси-й - (1,3-диметил-2,4-диоксопиримидил(6)) -этилендиамина в 150 мл этанола нагревают в течение

2 ч с обратным холодильником. Затем охлаждают и раствор концентрируют в вакууме. Остается смолистый остаток, растворяют в 150 мл диоксана без 40 дальнейшей очистки с последующим гидрированием с Н в присутствии Pd/С в течение 10 часов при 20 С. Затем отсасывают, фильтрат концентрируют и остаток один раз перекристаллизо- д5 вывают из толуола. Таким образом получают N- (3-(о-бутоксифенокси)-2-!

-оксипропил)-N — (1, З-диметил-2,4-диоксопиримидил(6)) -этилендиамин; т. пл. 129 С. 5О

Найдено, Ъ: С 59,7; H 7,7; N 13,2.

С21 Н32 М4-05.

Вычислено,Ъ: С 60,0; Н 7,6;N 13,3.

Выход 75Ъ от теоретического.

Пример 3. 4,5 г 2-п-бутоксифенилглицидового эфира вместе с

5.8 г й-бензил-й-(1-3-диметил-2,4-диоксопиримидил(б)g-этилендиамина в 150 мл этанола нагревают в течение 2 часов с обратным холодильником.

Затем охлаждают и раствор концентри- 60 руют в вакууме. Оставшийся остаток растворяют в 150 мп метанола с последующим гидрированием с 50 ат Н ,в присутствии никеля Ренея в течение

5 ч при 5О С. Затем отсасывают, фильт-45 рат концентрируют и остаток один раз перекристиллизовывают из толуола. Таким образом получают й- (3-(о-бутоксифенокси)-2-оксипропил)-k — (1,3-диметил-2,4-диоксопиримидил(6)) -этилендиамин; т.пл. 129 С.

Найдено,Ъ: С 59,8; Н 7,5; и 13,2.

С21 Н 32М4 09

Вычислено,Ъ: С 60,0; Н 7,6;

N 13,3.

Выход 71Ъ от теоретического.

Если гидрирование осуществляется в одном из нижеприведенных раствори.телей, получают следующие выходы, от теоретического

Этанол 78

Толуол 68

Гликолмонометиловый эфир 68

Пример 4. 4,2 r 2,3-диметоксифенилглицидового эфира вместе с

5,8 г N-бензил — N — L1 З-диметил-2,4—

-диоксопиримидил(6)) этилендиамина в 150 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем охлаждают и раствор концентрируют в вакууме. Оставшийся остаток растворяют в 150 мл метанола с последующим гидрированием с Н2 в присутствии

Pd/С в течение 3 ч с обратным холодильником при температуре кипения.

После этого отсасывают, фильтрат концентрируют и остаток один раз перекристаллизовывают из толуола.

Таким образом получают й- (3-(2,3-диметоксифенокси)-2-оксипрогил)-N — (1,3-диметил-2,4-диоксопиримидил(6)1-этилендиамин; т. пл. 146 С.

Найдено,Ъ: С 55,8; H 6,8,. N 13,5.

С19 Н28 М4 06

Вычислено,Ъ: C 55,9; Н 6,9;

N 13,7.

Выход 76Ъ от теоретического.

Если гидрирование осуществляют при 70 С в этаноле или при 40-50 С в толуоле, то получают выходы 73 или 70Ъ от теоретического.

Пример 5. Раствор из 4,5 г

2-п-бутоксифенилглицидового эфира в 100 мл этанола вливают в течение

5 ч равномерно в кипящей с обратным холодильником раствор из 5,7 r N— (1,3-диметил-2,4-диоксопиримидил(6))-этилендиамина в 150 мл этанола и затем еще один час нагревают с обратным холодильником. После этого охлаждают и раствор концентрируют в вакууме. Оставшийся остаток два раза перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получают N- (3-(о-бутоксифенокси)-2-оксипропил)-М вЂ” (1,3-диметил-2,4-диоксопиримидил(6)).

-этилендиамин; т.пл. 129ОC.

Найдено,Ъ: С 59,9; H 7,6, и 13,4.

С Нз М4 0

Вычислено,Ъ: С 60,0; Н 7,6, Я 13i3.

Выход 80Ъ от теоретического.

793389

Т.пл, С. Пример

R3

2-OC Н

4-ОСН СН СН2С Н

4-ОСН СН ОСН С Н

112

СН

СН

СН

3

-СН

СН

3 ба

131

140-141

98(тартрат) 143

3 СН

2 СН

2 СН.

2 СН

2 СН3

СН3

2 СН3

2 СНз

4-ОСН СН СН С 11

4-ОСН3

130-131

138-139

126-127

4-ОСНгс Н

4-ОСН2СН С Н

4-ОСН СВЕОН

3-ОСН 3

4-С2 Н5

2-ОСН, 2-СС

118

156

119

175 (гидрохлорид)

191 (гидрохлорид) 17

4-СН СН=СН

18

227

215 (гидрохлорид)

146

20 4-ОН

21 . 2-Ct.

22 2-ОСН3

СН

СН

С Н и-С4Н

" CCçНН7 б-CC

3-ОСН3

141

3-СР3

2-СН3

164

4-СН3

133

2-О-СН -СН-СН а

26 2 Н

183 (гдрох„орид)

151

2 С2Н

СНз

27 2-О-СН„-C=CH

Пример 6. 4,5 r 2-и-бутокси фенилглицидового эфира вместе с

15,0 г N-(1,3-диметил-2,4-диоксопиримидил(б)) -этилендиамина в 150 мл этанола нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Оставшийся остаток три раза перекристаллизовывают по фракциям из толуола.

Таким образом получают N- (3-(о-бутоксифенокси)-2-оксипропил)-N

-(1,3-диметил-2,4-диоксопиримидил(6)1- ц

-этилендиамин, т.пл. 127-128ОC.

Найдено,Ъ: C 59,7; Н 7,4, N 13,7.

С2„Н 3 й4 0 .

Вычислено,Ъ: С 60,0; Н 7,6;

N 13,3.

Выход 614 от теоретического. 15

Хроматографией на колонне можно вещество настолько очистить, чтобы т.пл. достигла 129 С.

Пример 7. 3,9 r 2-этоксифенилглицидового эфира вместе с 20

5,8 г й-бензил-й — (1,3-диметил-2,4-диоксопиримидил(б)}-этилендиамина в 150 мл толуола нагревают в течение

2 ч до 90оС Затем охлаждают и раствор концентрируют в вакууме. Остается 25

9 4-ОСН2СН2СН С Н Н,смолистый остаток, который растворяют . в 150 мл диоксана с последующим гидрированием с Н> в присутствии Pd/C в течение 10 ч при 20 С. Затем отсасывают, фильтрат концентрируют и остаток один раз перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получают й-j3;(о-этоксифенокси)-2-оксипропил 1-N — (1,3-диметил-2,4-диоксопиримидил(6)1 -этилендиамин; т.пл. 129ОC.

Найдено,%: С 58 0; Н 7 0; N 14 3.

С19 Н В й40 . .Вычислено,В: С 58,2; Н 7,1; N 14,3.

Выход 78% от теоретического.

Если вместо диоксана применяют при гидрировании один из нижеследующих растворителей, то вышеприведенные выходы получают,Ъ от теоретического:

Метанол 74

Этанол 79

Толуол 71

Ксилол 69

Гликолмонометиловый эфир 68

Результаты соединений и номера примеров даны в таблице.

2 CH

167 (нафталиндисульфонат) 793389

T.ïë., С

Нг

Пример

28 2 О

2 1-С Н

112

3 С Н

117 зо

6-ОСН

2 СН

3 СН з сн

i-с нт

189

З1

139

32 зз

162

3 СгН, 191

118

СН.

СНЗ

ЗН7

154

177 з сн 182

2 СН

186

40 2

41

42 2-СН 3

3 п-С4 Н9 111

145

З СН3

163

4-СЕ Н

Ч-сн

ОИ3

43 2-СГ

3 СН3

171 з сн

4-СР

168

122

147

166

49 2-Br

161

4-ОСН

Н

127

3 -с,н, 3 -СН

3 -с,н

-СНз

55

142

-Cg Hg

Сгн

-СН

58

199

4-F

-СН 9

Н3

4- -Offal а, 2-ОСН

4-NH-CO-CH

2-СО-CH

4-СН г-О-С Н

4-СН О-Снз

2.

Н

4-NH-CO-NH-С Н Н

2 5

4 — NH — CO — NH — CH СН= Н

=СНг

38 4 — NH-CO-NH p H

39 4 1ЧН вЂ” СО-М О

Г 1, (-НЗ

44 Z CÈ (. Н

4-NO

2-СН -С=СН

4-Снг-О-Сг Н

4 — F

4-сан„, 2-СН -СН=CH

2 2

4-СН -СН=СН-Снз г

2 Q

4-С8 I1 о

СН - СН2- О

4-СН - (СН ) -СО4

4-СН -О-С Н -О3 г 4

4-С Н О-СН -СН-О6 13 2 2

4-с4 н90-сн -сн г

2-Г

СН

3 7

3

С4Н9

Сгн5

СН1

Продолжение таблицы

187 (гидрохлорид) 2 3 3 (гидро хлорид )

1 98 (гидрохлорид )

220 (гидрохлорид) 176 (гидрохлорид)

118

249 (гидрохлорид)

181

793389

Продолжение таблицы

Т.пл., С

Пример

61 2-Br

62 2-ОСН

3 -С Н

-СН

134

177

119

-СН

Э

-С Н

2 5

-СН.

С2Н 6

203

121

186

67

3 -СН

Э

2 Н

249 (гидрохлорид)

135

3 -СНЭ

288 (гидрохлорид) 71 4 Ж вЂ” С О- ХН

311 {гидрохлорид) Э

3 -СН

Э

2 -СН

4 — >-<0-34Н

СО-NH

222

163

74 4

3 -С2Н

264 (гидрохлорид) 3

191

4-(С Н )=N-C0-NH- Н

4-С„Н -СН-NH-CO-ИН» Н

5 я

4 П1 (.Н 3Щ- СО ЖИ

2 . 2

Снэ

213

-СН

-СН Э

227

296 (гидрохлорид) Сгнив

79 4-(СН=СН-СН-)-N-СО-NH Н

2 2

2 СЭН7

312 (гидрохлорид) Формула изобретения

Способ получения производных алкилендиамина — общей формулы I

) (", — Нг И1-СНг (CHг);,МИ О

О и (т) 5 где Р4 и R 2 независимо друг от друга означают водород, галоген,трифторметил, нитро, гидроксил, фенил, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 3 и 4 атомами углерода, алкинил с 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с числом атомов углерода в кольце 5 или 6, циклоалкенил с числом атомов углерода в кольце 5 или б алкокси с 1-8 атомами углерода, цикло- go алкокси с числом атомов углерода в кольце 5 или 6, алкенилокси с 3-4 атомами углерода, алкинилокси с 3 или 4 атомами углерода, фензтилькси, бензилокси, алканоил с 1-6 ато- д о-сн -z в, 4-С Н 0

3-С Н -0-С Н 03 7 2 4.

3-СН 0-С Н 0Э 24

2-С2Н5

2-CH

Э

4-QC< H <

СНэ- (СНг) > — СН— !

10 ОН

75 4-CHg-{СН )-С0-) Н

4-Br

4 — Нг с С 1 "

1 нз

3С4Н0

2-С- Н 0-С Н-03 7 2 4

3-сн 0-слн 04-СН 0-СН2Ъ

4-С Н 0-С Н,„4 9 2 4

Н мами углерода, алкоксиалкокси с 3-8 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-6 атомами углерода, оксиалкокси с 2-6 атомами углерода, остаток -NH — CО-К причем К8 означает морфолино, пиперидино или 1-пирролидинил, алканоиламино с числом атомов углерода до 11 в алканоиловом остатке, уреидо, уреидо в положении 3 монозамещенное циклоалкилом с 5 или б атомами углерода, уреидо в положении 3 моно- или дизамещенное алкилом с 1-6 атомами углерода и/или алкенилом с 3 или 4 атомами углерода, КЭ вЂ” водород или алкил с 1-4 атомами углерода, n — числа 2 или 3, или их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

793389

-СН- СН -СН-СН -НаР, /, или о ОН

Составитель Т. Раевская

Редактор Л. Герасимова Техред Н. Ковалева Корректор И. Муска

Заказ 9635/68

Тираж 495 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Rq и R2 имеют одно из вышеназваиных значений и 1

Н à 8 — галоге н, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III к ,Ам лн-(н,). — ън „ - О Л г й, где У вЂ” водород, бензил или карбобензокси, R> и и имеют вышеуказанные значения, с последующим или выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли в случае, когда Y — водород, или в случае, когда Y — бензил или карбобензокси, полученное соединение подвергают каталитическому гидрогенолизу водородом в среде органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., "Химия", 1968, с. 378.