Способ получения производных винциновой кислоты или их солей или их четвертичных солей

Способ получения производных винциновой кислоты или их солей или их четвертичных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (u>793404 (61) Дополнительный. к патенту (22) Заявлено 26. 07. 78 (21) 2640249/23-04 (23) Приоритет— (32) 27.07.77 (31) R 1-642 (33) ВНР

Опубликовано 301280. Бюллетень М 48 (51)М. Кл.

С 07 1-) 519/04//

A 61 К 31/475

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК547. 94..07(088.8) Дата опубликования описания 01.0181

Иностранцы (72) А р

72 Авторы

Чаба Лоринц, Кальман Сас, Ласло Спорни и Эгон Карпати изобретения (ВНР) Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Р.Т." (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНЦИНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ

СОЛЕЙ бн,о

1

Изобретение относится к способу получения новых синтетических производных класса алкалоидов vinca, а именно производных винциновой кислоты общей формулы 1. 5

Eg CgMg где и — этил, 5 -оксиэтил, R q — гидроксильная группа и и водород, если R — lb --оксиэтил,15

Ry и й2вместе образуют углерод-углеродную связь, или их солей, или их четвертичных солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Использование известного метода 2р этерификации карбоновых кислот алкилгалогенидами или алифатическими спиртами в присутствии водоотнимающих средств (!) позволяет получать новые производные винциновой кислоты, об- 25 ладающие фармакологической активностью(Л.

Цель изобретения — расширение ассортимента синтетических производных винкаминовых алкалоидов, обладающих 3р ценными фармакологическими свойствами.

Цель достигается описываемым способом получения производных винциновой кислоты формулы 1 или их солей, или четвертичных солей, заключающимся в том, что винциновую кислоту подвергают взаимодействию с этиленгалоидгидрином или с этиловым спиртом в присутствии водоотнимающих средств, предпочтительно серной или уксусной кислоты или уксусного ангидрида, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде, в виде солей или четвертичных солей известными методами. ..П р и М е р 1. Винциновая кислота

1 г (0,0026 моль> винцина растворяют в 50 мл безводного метанола и раствор перемешивают с 0,56 r (0,01 моля)гидроокиси калия. Смесь в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают до 2025 С и с помощью ледяной уксусной кислоты доводят до рН 6-7, после чего винциновая кислота сразу же начинает выделяться в виде кристаллов. Смесь с целью достижения полной кристаллизации продукта выдерживают в течение ,8-10 ч при 0-2 С, затем кристалличес793404 кий продукт отфильтровывают, промывают с 10 мл метанола и сушат. Таким образом получают 0,95 r хроматографически гомогенной винциновой кислоты (98%), т.пл. 214оС.

Вычислено,%: С 68,09, Н 7,07, N 7,56.

СИНЫ 04

Найдено,%: С 68,01, H 7,49, о

jd) - 0 (О 1 н) — NaOH, с = 1) .

Rg (на силикагеле, растворитель: б:б:20:11 смесь этилацетата, ледяной уксусной кислоты, пиридина и воды)

0,31.

ИК-спектр: 3700-3200 см " (VOH), 3100-2880 см (У СН2СН3 ), 1630 см (V =C-С), 781, 738 см < (g СН).

Пример 2. Винциновая кислота — ф-гидроксиэтилэфир. 4 г (0,01 моля) винциновой кислоты перемешивают с..0,48 r (0,012 моля) твердой гидроокиси натрия и 40 мл этиленхлоргидрина и смесь. кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Течение реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии -(адсорбент: силикагель растворитель смесь:этилацетат:ледяная уксусная кислота:пиридин:вода = 60:б:20:11.

После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до 20-25 С, перемео шивают со 100 мл 2%-ного водного раст вора серной кислоты, затем для достижения РН 8-9 добавляют 20%-ный водный раствор. едкого натра. Из содержащего осадок раствора продукт экстрагируют с хлороформом 3 х 50 мл, экстракты хлороформа соединяют, сушат над безводным карбонатом калия, фильт руют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, Остаток после выпаривания растворяют в 15 мл смеси бензол:этанол = 95:5 и раствор хроматографируют на колонне, содержащей 30-кратное количество силикагеля по отношению к весу продукта выпаривания (размер частиц силикагеля

0,05-0,2 мм ). Отбирают фракции элюата по 200 мл каждая. Для фракции с 1 по 7 в качестве элюата применяют смесь бензола и этанола 95:5 и для фракции с 8 по 15 применяют смесь бенэола и этанола 90:10. Отдельные фракции идентифицируют с помощью тонкослойной хроматографии, фракции с с 7 по 15, содержащие необходимый

В-гидраксиэтилэфир винциновой кислоты, соединяют и выпаривают при по,ниженном давлении. Остаток после вы паривания.кристаллизуют из 15 мл эфира. Таким образом получают 2,2 г ф-оксиэтилэфира винциновой кислоты (49% 1, 166-168 с.

Й - "0,5 (на силикагеле, растворитель: 60 6:20:11 смесь этилацетата, ледяной уксусной кислоты, пиридина и воды

1<Щ = 63,9 (С = 1, в пиридине).

ИК: 3700-3000 см- (V ОН, g СН ароматическая, 3000-2800 см (V СН2СН ), 1725 cM " (Р С=O), 1220 см (V СОС), 1180 см (V СОС), 810 см "(1" СН )

Вычислено,%: С 66,7; Н 7,2;

;й 6,7.

С2 Н3о06 Й 2

Найдено%: С 668, Н 7,1, и 6,6.

Пример 3. Винциновая кислота- Д -оксиэтилзфировый метнлйодид.

0,2 г (0,00048 моля) ф -гидроксиэтилового эфира винциновой кислоты растворяют в 5 мл метанола и перемешивают с 0,1 г

15 (0,0007 моля) метилиодида. Смесь в течение 5 ч выдерживают при

20-25 С, контролируя реакцию с помощью тонкослойной хроматографии (адсорбент-силикагель, раствоЩ ритель-смесь хлороформ : этил ацетат:метанол 8:1:1). После завершения образования четвертичной соли реакционную смесь выдерживают в течение 9 ч при 0-2 С с целью выкристиллизовывания продукта. Затем кристаллы отфильтровывают, промывают

4-5 мл охлажденного ацетона и осушают, Таким образом получают 0,23 r ф-гидроксиэтилового эфира вннциновой кис.рты (85,7%), 239-243 С.

Я1 p = +27,6 (с = 0,08 в метаноле) .

Пример 4. Этиловый эфир аповинциновой кислоты.

1 г (0,0027 моля) винциновой кислоты перемешивают с 50 мл безводного этанола добавляют 3 мл концентрированной серной кислоты и смесь кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. Течение реакции контроли40 руют с помощью тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до 20-25 С и при пониженном давлении сгущают до объема 6-8 мл. Концентрат разбавляют водой до 150 мл и добавлением 20%-ного раствора едкого натра доводят РН до 8-9. Из содержащего осадок раствора продукт экстрагируют с помощью бх50 мл дихлорметана. Органические экстРакты соединяют, сушат над безводным карбонатом калия, отфильтровывают и при пониженном давлении выпаривают. Остаток выпаривания растворяют в 5 мл бензола и хроматографируют на колонке, содержащей десятикратное количество окиси алюминия (ИТ) по отношению к весу остатка выпаривания. Колонка элюируется бензолом и отбирают фракции по 10 мл каждая. Содержащие продукт фракщ ции 1-3 соединяют и при пониженном давлении выпаривают. В остатке получают 0,63 г этилэфира аповинциновой кислоты (61% от теоретического). Щ = +56,40 (с = 0,7, в пиридине).

0,77 адсорбент, силика793404 гель, растворитель: 8:2:1 смесь хлороформа, этилацетата и метанола

ИК-спектр: 3100-3000 см " (9 СН ароматическая., 3000-2800 см " (СН1СН ), 1728 см (4 C=O), 1635 см (V C=C), 1265 см (V СОС), 1168 см (V СОС}, 817 см (4 СН }.

Пример 5. Тартрат этилэфира аповинциновой кислоты.

К 0,63 r (0,0016 моля этилэфира аповинциновой кислоты добавляют насыщенный винной кислотой этиловый ,эфир до рН 4-5. Реакционную смесь выдерживают в течение 8-10 ч при

0-2 С для кристаллизации продукта, затем кристаллы отфильтровывают, промывают охлажденным до 0ОC этиловым 35 эфиром и осушают. Таким образом получают 0,45 г тартрата этилэфира аповинциновой кислоты C51%), т.пл.

98 104ОС

=. +52,7 (c = 1, в пиридине). 2О адсорбент, силикагель, растворитель 8:2:1 смесь хлороформа, этилацетата и метанола) = 0,77.

Пример 6. Аповинциновая кислота — этиловый эфир — гидросульфат натрия.

0,23 г (0,006 моля) этилового эфира аповинциновой кислоты растворяют в 5 мл бензола. Из 11,5 гидросульфата натрия и 15-20 мл бензола подготавливают хроматографическую колонку и заполняют бензольным раствором этилового эфира аповинциновой кислоты.

Образованную таким образом соль элюируют хлороформом, причем собирают фракции по 10 мл каждая. Содержащие целевой продукт фракции 1-7 соединяют и при пониженном давлении выпаривают. Остаток после выпаривания перемешивают с б мл эфира и выдерживают в течение 8 ч при 0-2 С с целью крис- 4Р таллизации. Таким образом получают

0,24 г гидросульфата натрия этилового эфира аповинциновой-кислоты (79% от теоретического ), т.пл. 123-127 С. (адсорбент: силикагель, раство- 4 ритель: 8:2:1 смесь хлороформа, этилацетата и метанола ) = 0,72.

ЬЧ р 40,3

ИК-спектр: 3000-2800 см () СН СН }, 2700-2300 см" М (ОН)) ° . 1740 см

СО), 1230 см (V COC), 1075 cM (iCO)), 848 см1 (4ñ -О).

Было установлено, что новые соединения общей формулы 1 обладают избирательным мозговым, сосудорасширяющим действием, по своей эффектив- H ности они превосходят большинство описанных соединений. Фармакологическое исследование этих соединений проводят на наркотизируемых с помощью хлоралозуретана (ChloraIose-Urethan) щ собаках. Кровоснабжение конечностей измеряют на бедренной артерии, мозговое кровоснабжение — на внутренней сонной и на позвоночной артерии, сопротивление кровообращения в сосудах вычисляют из кровяного давления и из соответствукицих величин кровоснабжения. Активные вещества во время этих исследований вводят внутривенно в дозах 1 мг/кг. Изменения, обраруженные по сравнению с замеренными до ввода активных веществ величинами, оценивают в процентном отношении и средние величины, полученные для шести животных приведени в таблице. Для сравнения были указаны в таблице также результаты экспериментальных исследований, полученные с помощью успешно применяемого в настоящее время в терапии винкамина.

Средние величины полученных с по-; мощью внутривенно вводимых,цоз в

1 мг/кг активного вещества, вычисленных в ЪВ изменений.

Активное вещество A В. С 0

Винциновая кислота -2 +2 +5 +5

g-Оксиэтиловый эфир винциновой кислоты -8 +2 +б +41

-19 -17 +19 +1

Винкамин

Обозначения в отдельных столбиках таблицы:

A — кровяное давление (мм рт.ст.),  — частота пульса, С - кровоснабжение в конечностях (мл/мин);

0 — мозговое кровоснабжение (мл/мин).

Из приведенных в таблице результатов видно, что -ПОвышающее мозговое кровообращение действие оказывает особенно заметно ф -оксиэтиловый эфир, который по своей эффективности в несколько раз превосходит эффективность винкамина. Стимулирование кровоснабження в конечностях менее заметно, в первую очередь увеличивается кровоснабжение мозга. Однако, общее воздействие на кровообращение также более значительно чем у известного винкамина..

Изготовляемые по изобретению новые соединения благодаря своим фармакологическим свойствам можно применять при различных. сосудистых заболеваниях, при лечении атеросклероза, а также при лечении гипертонии.

Формула изобретения

1. Способ получения производных винциновой кислоты общей формулы с,н где k - э3тTи л, Р- îêñèýòèë;

793404

Составитель И. Федосеева е акто A. Емельянова,техред С.ЛЫгунова Корректор Г.Решетник

Заказ 9636 69 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комйтета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35 Раушская наб . 4 5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород ул. Проектная, 4 гидроксильная группа и К вЂ” водород, если К вЂ” ф-оксиэтил; и Кр„ вместе образуют углеродуглеродную связь, или их солей, или их четвертичных солей, о т л и ч а юшийся тем, что винциновую кислоту подвергают взаимодействию с этиленгалоидгидрином или в присутствии водоотнимающих средств с этиловым спиртом и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде солей или четвертичных солей.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве водоотнимающего средства используют серную или уксусную кислоту или уксусный ангидрид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968, с. 343-348.