Способ получения 2-оксо-3-ацилами-ho-4-меркаптоазетидинов

Способ получения 2-оксо-3-ацилами-ho-4-меркаптоазетидинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ р 795463 (61) Дополнительныи к патенту (51)М. Кл. (22) Заявлено 26. 01. 77 (21) 2331355/

/2446154/23-.04 (23) Приоритет05.03.76 (32) 07.03.75;

20.03.75 (31) 28452/75, (33) Япония

33808/75

Опубликовано 070181 рюллетень М 1

Дата опубликования описания 09.01.81

С 07 0 205/08

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547.718..07(088.8) Иностранцы, Есио Хамасима, Мицуру Есиока, Масаюки Нарисада, Хироси Танида, Таичиро Комено и Ватару Нагата

Япония (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сионоги энд Ко, Лтд" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСО-3-АЦИЛАМИНО4-МЕРКйПТОАЗЕТИДИНОВ

1 апт!

: 4МЩ ;;у, „ ф и

I ж: >s (н,, (m), (Е) л

Изобретение относится к области получения новых производных азетидинового ряда, которые могут найти применение в синтезе биологически актив- 5 йых веществ.

Известна реакция расщепления тиазолинового кольца,. которая протекает довольно легко. Так, при действии концентрированной соляной кислотой образуются меркаптоалкиламины (11 .

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений. обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 2.-..оксо 3-ациламино-4-меркаптоазетидинов общей формулы

t H

О

<Н< где к4 - PhOOHZ или PhCHZ, к,1 — водород или груйпа формулы

,(»)

Соов, 30 где й2 — водород или алкенил СЗ-Сс, возможно замещенный в положении 3 галогеном или в положении 2 дизамещенной аминогруппой с Сд-С т;

Rg- группы -CH2CgHgNOZ, -C(CH) или СН СС1>, заключающимся в том, что соединение общей формулы где R4 и й4 имеют укаэанные значения, обрабатывают кислотой в присутствии по меньшей мере 1 молярного эквива« лента воды в растворителе прн температуре от комнатной до +70 С.

Реакция с водой необходима для расщепления тиаэолинового кольца с получением 4-меркапто-3-. ациламиназетидинового кольца. Группа предпочтительных кислот включает в себя минеральные кислоты (например, галогенид водорода, серную кислоту, аэот795463 ную кислоту, фосфорную кислоту, хлорную кислоту, хлорноватую кислоту), сульфокислоты (например, алкансульфокислоту, арилсульфокислоту, аралкилсульфокислоту, в особенности

4-галоидалкансульфокислоту) е6 -гаФ

5 лоидкарбоновые кислоты, поликарбоновые кислоты, предпочтительно кислоты, величина константы диссоциации которых 2"10. Группа более конкретных примеров кислот включает в себя силь. ные кислоты, например хлорную, трифторуксусную, трихлоруксусную, дихлоруксусную, трифторметансульфокислоту, трихлорметансульфокислоту, бор- .Фторид водорода, соляную кислоту, плавиковую, бромистоводородную, азотную, 1с фосфорную, бензолеульфокислоту, толуОлсульфокислоту, бромбензолсульфокислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту.

Указанную реакцию можно проводить Щ в растворителе.

К приемлемым растворителям отно- сятся углеводороды (пентан, гексан, бензол, толуол и тому подобное), галоидированные углеводороды (метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углеводород, дихлорбенэол и тому подобное), сложные эфиры (этилацетат, бутилацетат, метилбензоат и тому подобное), кетон, (ацетон, циклогексанон, бензофенон и тому подобное), простые эфиры (диэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диоксан, морфолин, анизол и тому подобное), спирты (метанол, этанол, этиленгликоль, бензиловый спирт и тому подобное), карбоновые кислоты (уксусная кислоТа, пропионовая кислота и тому подобное),.основания (бутиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин и тому по- 40 добное), амиды (.диметилформамид;., диметилацетамид, гексаметилфосфортриамид и тому подобное), нитрилы (ацетонитрил, бензонитрил и тому подобное), нитроуглеводороды, сульфокси- 4$ ды (диметилсульфоксид и тому подобное) вода и их смеси.

Более предпочтительными растворителями являются полярные растворители, способные растворять воду и кислоту (например, простые эфиры, ке-, тоны, спирты, амиды, сульфоксиды, вода), растворители, которые способны растворять исходные продукты (11), например галоидированные углеводо- $$ роды, сложные .эфиры, простые эфиры кетоны и их смеси.

В случае использования сильных кислот может протекать побочная реакция, например реакция разложения азетидинового кольца. Выход конечного продукта можно повысить путем подбора реакционных условий, например концентрации, температуры, продолжительности реакции и тому подобного. Обычно такая реакция протекает быстро даже при комнатной температуре, иногда в течение от

10 мин до 1 ч, с получением целевого соединения с достижением высокого выхода продукта.

Пример 1. В раствор 200 мг

З-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,5-диазадицикло/3,2,0/гепт-2-ена в смеси

8 мл метиленхлорида с 8 мл ацетона добавляют 1,0 мл 30%-ного водного раствора хлорной кислоты и смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. После разбавления избыточным количеством воды реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Белый кристаллический остаток представляет со.бой 4- P-меркапто-3-P-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин, т.пл которого составляет 137-138 С, (a) р = +38,0+3,0 о 43 (с = 0,261, СНС1 + С НЕОН/4:3j) .

ИК,9®а вазелиновое масло) : 3290

3200, 256?, 1757, 1658, 1549 см

ЯМР (6 -диметилсульфоксид): 3,17brs

1Н, 4,58 s 2Н, brs 1Н, 5,32 dd (9;

5 Гц) 1Н; 6,80-7,43 (О 6Н.

Пример 2. В раствор К 3-замещенный (R< )-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло/3,2,0/гепт-2-ен-6-ил-а -замещенный (R )-уксусной кислоты эфир (Й5) в растворителе добавляют кислоту и смесь перемешивают при определенной температуре в течение определенного укаэанного промежутка времени. Далее реакционную .смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением целевого эфира (R )

К-(4-меркапто-3-замещенный амин (R CONN.)-2-оксоаэетидин-1-ил)- (-замещенный (R2)-уксусной кислоты.

В табл. 1 указаны условия проведения реакций, а в .табл. 2 приведены физические характеристики продукта.

В табл. 1 сырой выход бзначает весовое количество продуктов. Эти продукты являются почти чистыми, если ориентироваться на результаты хроматографического анализа в тонком слое и ЯИР-спектр. Некоторые из таких продуктов были очищены до состояния, в котором они образуют кристаллы.

795463 0 .н

РЪ

РЪ ь

«Ч е, РЪ

an

СЭ о

«Ч

0

«!Ъ

« Ъ о

М

«Ч

««Ъ

«ЭЪ О

«"! « Ъ о о О

Са о о

aО .Z0 МО

О с 2 i О с

« Ъ «1 «Ч Н РЪ Н! о

И о

«.Э х о

v х

Х

CI а

1н и ж

««Р In о

«ъо ао о о

Ръ н!

Ф ф ь

«ъо

«Ю «Г« о э о

Ф CO о

«ъо о

4 Н ь н ь

С1

«Ч

0 ь

«Ч

0 ь о о

«Ч о о

«Ч о о

«Ч

«с

«Ч

«Ч

ЯФ ь Ю и z

М х х сО О

«1 о

Ф4 Ф4

z z

v о

1 1

Ol 4ЭЭ о Ю а z

4«Ъ

z О о

D v v

CC О« Cv к к и о о «,Э

I 1 1

МЪ

wz т о

oео

ФЪ

Ф«у

z v

D+v

Ф Ъ

eaz

z v

° .ФР

44Ъ

zv

v 4o

Ф«Ъ т ф« О

Ж С 1

Ql о О I

z o оо

11 фаей

vo

4Э

Ю с ф Ф

«Ч « Ъ

«D о

44 Z

r v о

Ю

C)

° Е х О о

« 4 х

1

Ф 4 и

4.1

СЭ л

ILCI о

IV о

Oz

z v О

ФЧ х

«.Э

Ю л

«Э

О

«Э

Ф«04 о 4«Ъ

ez

zv о

1 с4 а

С1 л

IL фВ

С1 а

Х Ф О

CV х

I

Ф4 и

v о

Л

О

Ю 4УЪ о ФЪ

oz

zo

«! с

О4

C)

K Ф

Х O

Фч х

О«

И о .ЭфФ з ь

Ю о ь

«1«Э с

an w

«Ч «Ч

° ЭЪ

LJ"

C) о оъ

ez 4

С1 у

Х с9

«.Э

CV и

D !

А (Ъ ф

I фМ а

4Э

О .Ф

С1

««о

«-1 ФЪ

VIZ

ro о о о

Ю el

О «14

Ф«

rD о

ФФ м

Ю л

1

Юе

И

С1 с

795463 о м Ф

Ю (.Э х р (> х

C) (Э х

dP O о м сЮ CO о м о бР о мО

Ю (Э

С сМ

О ьх хо () х о х о о

СЧ о о

СЧ (Ч

Ю

Ю х х

О

С.Э

Oi . х

<-)

Ю

И1 х ;Ы

4 Э

1 Ъ 4 \ х (Э (>

X О

4 ЭмЭ

1 т

1 о и о э е

Ф

Е ж

Ц х о

0 е о

И о

С4 х (->

Ю .3:

Фг т

С.Э

Ю л

С1 х (-)

1»

0и н х

K 9 а а

9» ц н

° о

e o а, н< е

0 И

82 Е о î е ц н х о

33 о л д х

1 н

» Е 9 ох. х

3 Х Я г, л

1 х х а х о

»о а ц х о л н х

I Р Э

» 2

r C x

Ю О Д а х ц

9 х н

-х о х х о

Ф е ах

»х -u

9 ЦР30 оеоо ао нгЦох х» х с еца

92ОХ ах а нелл э a o

e9) 9 х х > Ц о о х О д — о о м сg, М И цех х х 1О ххах

9 aors

&х ц х

Ф 9 1

1 е х х ао9 .с е е а-Фнъ ф

° e Я < 3 м

1 е х

Ц х о х х о х

795463.ж

СЧ

В

Ю м с

lA х сг

6 ( м с

IA

СЭ

СЧ с аА х

СЧ а

Ю

СЧ с аА с ((j о х (Ч в о м с ((3 х (с( а о

lA с Ф х

СЧ а

CO

О 1 с3 с с

IL х

П( н (II . р о о с с с, с с

2 н ф н о о

ЭС (3( (3

Ю т

04

Ю т с:Г

z О (.Э

%Ч т о

С4

Ю сй т 40

» )

С» т (Э

I о т Ф т с(Ъ (.Э

Сс» т (Э

1 и

М т 03 (Э

О4 т (Э

С(3

00( т (-! (Э

1 я(3 (1 (-Э

Я 4 т

41

1 т" (Э

1 с

0. Ъ

04Z

z o

О-О и

С»Ъ

4(Ъ т то о-о

ez

zo о-о

4AZ то

О О!! т

С.( т (Э

Ю л сс

04 т

Lt

D (L

Ф4 т (.Э

О .!

0 4 т (.Э

D (L

0, 4 т

D л

%-4 т

»!

Ю г (L!

0"4 т о .С

CL.ф ж т-»

1 .а х оо

lA g (С( х сч -»

II! 00 л

СО М с (, С! сф с сО х сч х— асчо л (0т (С(Л О с и IA с 1-! жйгW (ЭСЧ и> х о

СЧ

00 а И (Э\

Ю(Ч О (Ч

»л с(!) (ч ж(ч с

Х а»г м л в (Э м лгс

<р,,с» 9 ! с"» (Л

Г СОГ (сэ г (СЭ Г- (СЭ

СЧ т

lA aO М

» г- ю

ct (\(0 м с-! (4 ) 04Z (Э ()< Э

I х (Ч вх

lA с-1

О1 а сь (г ао с х сч м < а ь сч о (Ч с g хо с-I (Ч (71 с

СО

Ю 1

М CO с» ( с с

А3 (О

О ) (СЭ СЧ (Ч (СЧ

MWaA

М т» I-»

I (((I

3 О аа ((Э о

O 3L. (. х,((ы

ЕХ0

Х 03 Ц х (Ч (Ч

%-1 — х

00»-»

СО а

4 СЧ

О ) 01 (С) с с -( Ф т-I

+ о

О Х с СО

43 g

СЭ с Г с сч (lh (О М сч i с (Ч (О хх (.4 (Ч g

lA lA сО

О \ с

О

О (Ю СЧ с-1 lA с

СЧ ln (с(в в

СЧ (»-!

M(О1 м,<» х

Х о (СЭ 4-(в g

+ о

III с-(00 с

О СО с (сч о

+ Гс (С) с (Ч ((Э (Ч х с СЧ х

4» CO о

Ф вЂ” О(О 1 (Ч (С(»-4 М

° . с

СЧ И ((3 М М

Сч Гс О1

° 0 Л(о

М»-» 4.» х

СЧ в х

О1 IA

° 0 Е с О (4Г М с с (с. х ( (ч о с (с (с

4, (О (3I

CO X (, 4-!

00 с

lA, 00 с с

М ln

+ с

СО 43 о с Ю

43 U

lA с ((3 х

4 В

O c

%» Х с » Ю оо о+ с с

СЧ (С(Х с -» ф

00 (31 Ю аюю

О ) ln М сГ а-» CO с

W lA Гоом

О 1 Ф -4

О ) Гс IA (Ч с-» н

3:э ац. во (t3 а оИ

И Ц ж (Ч вЂ” х

СЧ а (3 W

О \

СЧ СЧ с -» с ж х сп

Е г о сч »

CO ю 1

ОЭ 3

СЧ 00 с (с» аО

Ю Ю

CO т4

Г ОЭ

«-» юсчм

ОСГ Ю (Г (О (О м г»

I (О l

03 О аа (СЭ Е о

О Х Iх 2 у

5 X сэ Ц х

% а

lA

Ct» с Х сг сч

k с ф х

4 (С( а л (х

-о г, 6 с СЧ

Х % I (Ч с а 00

СО ( (с(о -» м ( с х

»х (ч

CO a ( Ю (Ч а.оо с (Ч ж с 4

Х а м а (Э (o

00 а с с т"» IA

00»< 00

+г гс3 Л (O м». 4 34Ь тт о,о ! LI

1 с о ,М .v (д и ! с

I ((f.

j5

Р

795463,01)

COORS

В

И +

6 н, (m) Формула изобретения,(I) в

Составитель И. Бочарова

Редакто Е. Хорина Тех ед И.АстаЛош Ко ректор Н. Бабине

Заказ 490/6 Тираж 454 Подписное. ВНИИПИ Государственногд комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская на

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

П р име р 3 ° Враствор 200 мг п-нитробензил-К- (3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-.2,6.-диаэадицикло/3,2,0/гепт-2-ен-6-ил)-А-изопропенилацетата в

5 мл тетрагидрофурана добавляют

200 мг щавелевой кислоты и 0,5 мл воды, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

3 ч. Хроматографический анализ этой реакционной смеси показывает присутствие п-нитробензил-а.-(4-меркапто-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил)-g-иэопропенилацетата и исходных продуктов.

Пример 4. В ходе проведения процесса по аналогии с изложенным в примере 2 получают нижеследующие соединения:

4-меркапто;3-тиенилацетамидо-2-оксо-1-ацетилзетидин из б-ацетил-3-

-тиенилметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло/3,2,0/гепт-2-ена; 20

4-меркапто-3-бензамидо-2-оксо-1-трифторацетилазетидин иэ б-трифторацетил-3-фенил-7-оксо-4-тиа-2,б-диаэадицикло/3,2,0/гепт-2-енау

4-меркапто-3-ацетамидо-2-оксо-1- 25 ,-метилазетидин из З,б-диметил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло/3,2,0/гепт-2-ена;

4-меркапто-3-(сс-Фенил- об-хлорацетатамидо)-2-оксо-1-карбэтоксикарбонилазетидин из б-карбоэтоксикарбонил-3-. . 30

-фенилхлорметил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло/3,2,0/гепт-2-ена;

oc †(4-меркапто-3-формамидо-2-.оксоазетидин- 1-ил) "0,-изопропилиденуксусная кислота иза,-(7-оксо-4-тиа-2,6-ди- 5 азадицикло/3,2,0/гепт-2-ен-6-ил -C-изопропилиденуксусной кислоты, а также

4-меркапто-3-бензилтиокарбониламино-2-оксо-1-п-толуолсульфонилазетидин 4Q иэ З-бензилтио-б-п-толуолсульфонил-.

-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло/3,2,0/ гепт-2-ена.

4S

1. Способ получения 2-оксо-3-ациламино-4-меркаптоазетидинов общей фор. В,сеян $H где Й - PhOCH или PhCHg, R4 — водород или группа формулы где Rg — водород или алкенил C>-C, возможно замещенный в положении 3 галогеном или в положении 2 дизамещенной аминогруппой с С -С, R — группы -СН<С>Н4М02, -С(CH3)> или -СН2СС13 отличающийся тем,чтосоединение общей формулы где R и R4 имеют указанные значения, обрабатывают кислотой в присутствии по меньшей мере 1 молярного эквивалента воды в растворителе при температуре от комнатной до +70 С. о

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что кислоту используют с константой.диссоциаций 7-10.. °

Приоритет по признакам.

07.03.75. при Rg — алкенил СЗ-С, замещенный в положении 3 галогеном;

20.0.3.75 при Й вЂ” водород или алкенил С3- С, возможно замещенный в положении 2 дизамещенной аминогруппой с С -С .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфильд. Гетероциклические соединения. М., 1961, т. 5, с. 538.