795467 - Способ получения производныхурацила

Способ получения производныхурацила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Нн

I !

)М

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соко Советскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл.з (22) Заявлено 31.03.77 (21) 2466666/23-04 (23) Приоритет (32) 31 . 03 ° 76 ю

27.10.76, 36653/76, 06.12.76 (31) 129932/76, (33) США

146795/76

Опубликовано 070181. Бюллетень Мо1

С 07 О 239/22

С 07 D 405/04

А 61 К 31/505

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК54 7 . 854 . .4.07(088.8) Дата опубликования описания 090181

Иностранцы

Осаму Миясита, Кончи Ыацумура, Хироси Симадэу и Наото Хасимото (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных урацила, которые Могут найти применение в медицине. способ получения производных 6-ок.си-5-галоидурацилов путем галоидирования соответствующих урацилов в воде, спиртах или алифатических кислотах известен (13 и (2 .

Целью изобретения является синтез новых производных урацила.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных урацила общей формулы (1)

0 „б

) где Ч, Кв и R > имеют укаэанные выше значения, подвергают фторированию в присутствии воды, низшего спирта или алифаткческой карбоновой кислоты.

В связи с тем, что соединения, описываемые формулой (!), содержат асимметричные атомы углерода в положениях 5 и 6, могут существовать два иэомера, содержащие атом водорода в цис- или транс-конфигурации по отношению к атому фтора в положении

5, и по отношению к каждому изомеру может существовать d или f форма оптических иэомеров. Поэтому соединения, описываемые формулой:(!), включают каждый иэ изомеров и смесь, сон Р

20 где У-алкоксикарбонильная группа, содержащая от 1 до 18 атомов углерода в алкильной цепи,или группа

-CN, или группа -CONR4 йб, где R4 и 25

R одинаковы или различны и означают водород или алкил, содержащий 1-4 атоМа углерода, или й4 и й5 вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо; 30 и 1 вЂ” гидроксил, низшая алкокси или низшая ацилокси группа;

R вЂ” водород или низший алкил.

Способ заключается в том, что соединение .формулы (ii) 795467

65 стоящую, по меньшей мере, из двух видов иэомеров.

Способ осуществляется следующим образом.

Соединения формулы (!) получают путем фторирования соединений формулы (II) в присутствии воды, спирта или карбоновой кислоты. Примерами спиртов, .используемых при этой реакции, являются алканолы или циклоалканолы, содержащие от 1 до 8 углеродных атомов, например метанол, этанол и пропанол, бутанол, пентанол, гексанол и октанол, а также их изомеры, циклопентанол, и циклогексанол и замешенные алканолы, например, три фторэтанол, трихлорэтанол, этиленгликоль, триметиленгликоль, эпихлоргидрин, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля и т.д.

В качестве карбоноовй кислоты, используемой при описываемой реакции, можно применять, карбоновые кислоты; содержащие вплоть до 4 углеродных атомов, например., уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, циклопропан- карбоновая кислота, циклобутанкарбоновая кислота,и их соответствующие галоидзамещенные кислоты, например трифторуксусная кислота, пентафторпропионовая кислота.

Вода, спирт или карбоновая кислота могут вести себя, кроме того, и как растворители.

При этой реакции остаточная часть молекулы, образующаяся при удалении атома водорода из гидроксильной груп пы в молекуле воды, спирта или карбоновой кислоты, которые применяются при этой реакции, вводится в соединение формулы (1) в качестве символа R>, В том случае, если реакция проводится в присутствии смеси, состоящей иэ двух или более компонентов, представляющих собой воду, спирт и карбоновую кислоту, может образовываться смесь соединений, описываемых формулой (I), содержащих различные остатки в качестве R или одно из возможных соединений, описываемых формулой (1), в качестве преобладающего продукта.

Эта реакция фторирования может быть проведена с применением агента фторирования. Примерами агента фторирования могут служить фторсульфогипофториты, такие как пентафторсульфогипофтор, фтор-низший алкил-гипофториты, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов, такие как трифторметилгипофторит, перфторпропилгипофторит, перфторизопропилгипофторит, перфтортрет-бутилгипофторит, монохлоргексафторпропилгипофторит и перфтор-трет-пентилгипофторит и т.д., а также дифтороксисоединения, такие, 5 !

50 как 1,2-дифтороксидифторэтан и дифтороксидифторметан. Можно также использовать молекулярный фтор. В тех случаях, когда применяется газообразный агент фторирования, такой, как молекулярный фтор, его рекомендуется разбавлять инертным газом, таким как азот или аргон, до введения в реакционную систему. К числу предпочтительных агентов фторирования относятся газообразный фтор и три) фторметилгипофторит. Агент - фторирс вания можно употреблять в количестве от 1 до примерно 10 молярных эквивалентов, предпочтительно примерно от 1,2 до 2,5 молярных эквивалентов из расчета на соединение формулы (II)

Реакционная температура может находиться в интервале между примерно (вЂ” ) 78 и(+)40 С, предпочительно в интервале между примерно (вЂ” ) 20 и (+)ЗООС, еще предпочтительнее, в интервале между примерно (+)14 и (+) 30оС.

Соединение, описываемое формулой (1) и полученное вышеописанным способом, может быть легко выделено из реакционной смеси обычным и известным методом. Так, например, соединейие, описываемое формулой (I), может быть выделено путем отпаривания растворителя при пониженном давлении, а также добавлением восстановительного агента, например бисульфита натрия, к реакционной смеси для удаления окисленных побочных продуктов, нейтрализации смеси при помощи бикарбоната натрия, карбоната кальция или карбоната магния, с отфильтровыванием для удаления нерастворимых веществ и с удалением растворителя из фильтрата путем отгонки при пониженном давлении. Полученный таким способом продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке одним из обычных методов, например, путем перекристаллизации, хроматографии на силикагеле или окиси алюминия и т.д.

Исходное соединение, описываемое формулой (II), может быть легко получено известными методами.

Было. установлено, что соединение описываемое формулой (III) в .которой символ R представляет собой низшую алкильную группу, включаемое в число используемых исходных .материалов, может быть получено с очень высоким выходом при применении стадий силилирования со795467 единения, описываемого формулой IV в которой символ R имеет значение, указанное выше, прй помощи агента силилирования, для получения биссилильного соединения, описываемого формулой V

10 > "(" ь4

<00Я6 (Ы345110 (vj в которой символ R имеет значение, укаэанное выше, с проведением реакции между соединением, описываемым формулой (V) и . .-хлортетрагидрофураном или с 2,3-дигидрофураном, в присутствии хлористого водорода. 25

Низшая алкильная группа, представленная символом R>, может содержать вплоть до 4 углеродных атомов, например метильная группа, этильная, пропигьная, изопропильная группа, а 39 также бутильная группа и ее изомеры.

Указанная выше реакция силилирования может быть проведена обычным способом. Так, например, бис-силильное производное соединение, описываемое 35 формулой (1Н), может быть получено путем проведения реакции между соединением (11!) и хлоридом триметилсилила в присутствии основания, например триэтиламина, пиридина, или с гекса- 4р метиллисилазаном в присутствии катализатора, например хлорида триметилсилила или сульфата аммония.

Реакция между таким бисилилЬным производным и 2-хлортетрагидрофура- 4 ном или с 2,3-дигидрофураном в присутствии хлористого водорода может быть гроведена при температуре от, -)7 до (+)100 C, предпочтительно, с. {- )70 до (+)40 С, лучше при температуре, от {-)20 до (+ )30оС либо

s присутствии, либо в отсутствии растворителя, например в присутствии апротонного растворителя, такого, как

1,2-диметоксиэтан, диметилформамид, хлорист,, метилен или ацетонитрил. 55

Соединение, описываемое формулой (1!1), может быть также получено при проведении реакции между соединением, описываемым формулой (IV ), и

2,3-дигидрофураном в закрытом реакци- d0 онном сосуде.

В том случае, если один из исходных материалов, например 2,3-дигидро. фуран, употребляется в большом избытке, эта реакция не требует при- фЯ сутствия растворителя. Однако, реакция обычно успешно протекает в присутствии растворителя, во многих случаях, когда на каждый моль соединения, описываемого формулой (!Ч) употребляется эквивалентное количест.вЂ” во или небольшой молярный избыток

2,3-дигидрофурана. Растворителем предпочтительно является растворитель с высокой полярностью, что связано с растворимостью,пиримидинового основания. Так, например, такими растворителями служат амиды кислот, например, диметилформамид, диметилацетамид, формамид, или гексаметилфосфорамид, сложные эфиры, например метилформиат, этилформиат, и третичные амины, например триэтиламин, пиридин, а также подходящие смеси указанных растворителей.

Реакционную температуру обычно выбирают в интервале между примерно

120 и 200оС, предпочтительно, между примерно 130 и 190ОС, хотя она может быть более высокой или более низкой, чем указанный интервал. Несмотря на то, что продолжительность реакции зависит от других условий, она обычно находится в интервале между примерно

2 и 24 ч.

Соединение, описываемое формулой (IV), может быть легко получено по методу, описанному в литературе.

Соединения, описываемые формулой (I), обладают ценностью, так как они не только обладают мощной ингибирующей способностью против роста и размно>кения клеток опухоли, например, группы клеток "УВ" (культивированные клетки, полученные из карциномы человека или назофаринкса), группы клеток С-34 (клетки фибробласта поч-. ки мыши) и группы клеток AC (клетки астроцитомы крысы), но и оказывают продляющее жизнь влияние на мышей, больных лейкемией Р-388, вЂ” 1210) .

Соединения, описываемые формулой (1), ингибируют рост и размно>кение различных опухолевых клеток у млекопитающих (таких, как крысы, мыши и люди) и оказывают также продлевающее срок жизни влияние на млекопитающих, больных лейкемией. Соединения, описываемые формулой (1), могут вводиться орально или неорально, поскольку они представляют собой или изготавливаются в форме препаратов, содержащих фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, которые готовятся обычными способами, в форме таких лекарственных препаратов,как таблетки, порошки, гранулы, безводные сиропы, капсулы, свечи и препараты для инъекций. В зависимости от вида животного, заболевания и его симптомов, индивидуального соединения, способа введения и т.д. дозировка обычно выбирается в интервале между примерно

795467

25 и 800 мг/кг живого веса тела в день. Несмотря на то, что. верхний предел составляет примерно 400 мг/кг веса тела, во многих случаях более предпочтительной является доза примерно в 200 мг/кг веса тела и су- 5 ществуют случаи, когда желательно воспользоваться более высокой или более низкой дозой.

Соединения, описываемые формулой (1), проникают в кровь в достаточно высокой концентрации, которая поддерживается в течение продолжительного периода времени.

Обычно с точки зрения фармакологических характеристик, включающих токсичность, соединения, описываемые формулой (1), являются предпочтительными в том случае, если символ У представляет собой этерифицированную карбоксиальную группу, символ R представляет собой этерифицированную гид- 0 роксильную группу, символ R> представляет собой атом. водорода или груп

0 пу а символ Кз представляет со25 бой атом водорода.

Лучше, если символ У представляет собой этерифицированную карбоксильную группу, содержащую от 2 до 9 углеродных атомов, символ й„ представляет Я собой зтерифицированную гидроксильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродТ а б л и ц а 1

Метиловый эфир 5-фтор-6-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-.диоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

243

217

208

Этиловый эфир б-этокси-5-фтор-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксипиримидин-карбоновой кислоты

200 160

100 143

50 130 клеток на крышку (3 пробы для каждого

50 уровня концентрации) при помощи счетчика.,Коултера. Результаты выражали концентрацией лекарственного вещества, которое на четвертые сутки принималось за 100%.

Ингибирование индуцирования размножения клеток в клетках С34, инфидированных ВАУЗ.

1 10 клеток суспендировали в 1 мл

МЕМ (Игля) +10% фетальной сыворотки теленка (МЕМ, 10 Fcs) и высевали в

$0 стеклянную чашку диаметром,1,8 см с круглой крышкой диаметром 1,5 см. . На вторые сутки после посева производили инфицирование (37 С, 120 мин) инфекция "подражания" или вирусная ин45 фекция (в случае последней, на клетИнгибирующее влияние на размножение опухолевых клеток.

Способ испытания: ингибирование размноже".ия клеток KB.

2"10 клеток суспендировали в 1 мл минимальной существенной среды Игля (МЕМ ) +10% фетальной сыворотки теленка(МЕМ,, 10 FСS) и высевали в стеклянной чашке диаметром 1,8 см, прикрытой круглой крышкой диаметром

1,5 см.

На первые сутки после посева отбирали три пробы (на группу испытуемых клеток) и переносили в стеклянную чашку диаметром 4,5 см с 5 мл МЕМ, 10 FCS и с различной концентрацией испытуемого соединения. На четвертые сутки после посева определяли число ных атомов, символ R представляет

0 собой атом водорода или группу

У а символ Й представляет собой атом водорода; наиболее предпочтительным, однако, является тот случай, когда символ Х представляет собой атом кислорода, символ У представляет собой этерифицированную карбоксильную группу, содержащую от 2 до 5 углеродных атомов, символ R представляет собой этерифицированную гидроксильную группу, содержащую от 1 до 8 углеродных атомов, а оба символа R и R > представляют собой атомы водорода.

Способ определения, продлевающего жизнь влияния на лейкемию Р = 388 у мышей.

0,1 мл разбавленной асцитиновой жидкости, содержащей 1 105 клеток, был имплантирован мышам ВДГ,, весом от 18 до 25 г. Суспензию испытуемого соединения вводили интраперитониально, с постоянной скоростью по объему

0,1 мл/10 г веса тела.

Подобное описание экспериментального метода приведено в P) .

Результаты регистрировались в соответствии с Т/С, вычисленными на основе средней продолжительности жизни подвергшихся лечению и контрольных животных.

Результаты опытов приведены в табл. 1.

795467

1.0

На шестые сутки после посева при помощи счетчика Коултера подсчитывали число клеток на пробу. Для каждой экспериментальной группы подсчитывали разность для всех членов между инфицированными вирусом клетками (У) и инфицированными "пародией" на вирус (М) .

Результаты выражали, как концент- 15 рацию лекарственного вещества,-дающую (У-М) величину в 50% (ЕД по отношению к контрольной группе, не получавшей лекарственного вещества, которую принимали за 100%. ;Щ

Таблица 2

0,12

Метиловый эфир 5-фтор-6-метокси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты

КВ

С34,инфицированные

ВАУЗ

0,023

КВ 2,8

С34,инфицированные 0,023

ВАУЗ

Этиловый эфир 5-фтор-б-этокси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-карбоновой кислоты давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель ацетон-хлороформ вЂ” 1:3 по объему, чтобы получить 13,0 г метил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-4-диоксопиримидин-5-карбоксилат.

Т. пл. 171-1720С.

Спектр ЯМР (DMSO-дб) СР: 3,80 (ЗН, s); 4,90 (1Н, m; после добавления окиси дейтерия d, )„ 4H ); 7,13 (31Н, d, J 5Н%); 8,53 (1Я, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,%: С 34,96, Н 3,42, Ч 13,59.

Сб H FN 0

Найдено,Ъ: С 35,07, Н 3,41, H 13,58.

Пример 2. В трубчатом реакторе иэ стойкого к давлению стекла емкостью 100 мл суспендируют 510 мг (3,0 ммоль) метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в 20 мл воды и замораживают в бане из сухого льда и этанола..К такой загрузке добавляют 20 мл фтортрихлорометана в вышеуказанной охлаждающей бане и растворяют там трику вводили 100-200 РРУ). После этой операции одну группу для испытаний (3 порции) отбирали и переносили в стеклянную чашку диаметром. 4,5 см с 5 мл МЕМ, 2 р 5 с каждой из ис пытуемых концентраций лекарственного вещества.

Пример 1. В 400 мл воды суспендируют 15,04 г (80 ммоль) . ф} метил-1,1,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопири% идин-5-карбоксилатмоногидрата и суспенэию интенсивно перемешивают при комнатной температуре. Затем поток газообразного фтора, предварительно разбавленного азотом до соотношения фтора к азоту 1:3 по объему, пропускают через суспенэию со скоростью примерно 45 мл в 1 мин(в . течение б,б.ч, в продолжение которых реакционную систему охлаждают водой стремя от времени с тем, чтобы температура реакции не превышала 28 С (ра4о ход фтора = 1,95 молярных эквивален-. та). Затем, при охлаждении реакционной смеси добавляют 15,6 г карбоната кальция, чтобы нейтрализовать фтористый водород. После добавления 5,2 г бисульфита натрия отфильтровывают нерастворимые вещества, а фильтрат концентрируют под пониженным давле- . фф нием. Остаток высушивают в вакууме, получая 23,7 г порошка. К порошку до-. бавляют 500 мл ацетона и после удаления нерастворимых веществ фильтрованием ацетон отгоняют под пониженнйм фф

Ингибирование размножения клеток AC.

1 ° 10 клеток АС (2 мл МЕМ Игля с 10% фетальной сыворотки теленка), высевали в чашку Фалькона, внутренний диаметр 3,5 см.

По прошествии 24 ч производили замену при помощи указанной выше среды для культивирования, содержащей различные концентрации лекарственного вещества. Число клеток определяли на третьи сутки после замены среды.

Фармакологический эффект определяли как ЕДВ (концентрация лекарственного вещества, обусловливающая 50% подсчитанных клеток для группы, получавшей лекарственное вещество) по сравнению с группой, для которой число клеток, считавшихся контрольными, принималось за 100% .

РезулЬтаты опытов приведены в табл. 2.

795467 фторметилгипофлюорит (примерно

400 мг).

После плотного закрывания реактора удаляют охлаждающую баню и реактор оставляют до возвращения к комнатной температуре. Материал быстро реагирует и растворяется в воде. После перемешивания реакционной смеси в течение ночи появляются твердые вещества. Избыток трифторметилгипофлюорита удаляют посредством пропускания газообразного азота и после добавления баанодното ацатата натрия 4400 mr) раствор концентрируют досуха под пониженным давлением. Получненое твердое вещество промывают ацетоном. Ацетоновый раствор концентрируют под 15 пониженным давлением, чтобы получить

700 мг метил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5б-гексагидрб -2,4-диоксопиримидинI-5-карбоксилат в виде желтого стекло видного твердого вещества. Идентичность 20 этого соединения установили по спектру ядерного магнитного резонанса.

Продукт дает единственное .пятно на силикагелевой тонкослойной пластинке (хлороформ-метанол = б:1 по объему) . 25

fI р и м е р 3. В трубчатом реакторе из стойкого к давлению стекла емкостью 50 мл суспендируют 510 мг (3,0 ммоль) метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбокси-лата в 20 мл воды и суспензию замо- раживают в бане из сУхого льда и этанола. После добавления 20 мл трифторуксусной кислоты растворяют примерно

290 мг трифторметилгипофлюорита. Пос- З5 ле плотного закрывания реактора реакционную смесь оставляют для самопроизвольного нагревания до комнатной температуры. С увеличением температуры реакция быстро протекает с образованием гомогенного раствора. 40

Эту реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Газообразный азот пробулькивают через смесь, чтобы удалить избыток трифторметилгипофлюорита, после чего добавляют бикарбонат 4 натрия (540 мг). Растворитель отгоняют под пониженным давлением, при этом. получают бесцветный сиропообразный продукт. После добавления 30 мл ацетона отфильтровывают нераствори- ур мые вещества и раствор ацетоновый концентрируют под пониженным давлением, выделяя 1,15 r бледно-желтого сиропа. Результаты тонкослойной хроматографии на силикагеле и ЯМР подтверждают, что этот продукт .является метил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-

-карбоксилатом.

Пример 4. В трубчатом реакторе из стойкого к давлению стекла фф емкостью 300 мл смешивают 25 мл метанола с 50 мл фтортрихлорметана и смесь достаточно охлаждают в бане из сухого льда и этанола. В этой смеси растворяют примерно 1,1 г трифторо- д метилгипофлюорита, а затем суспендируют 1,36 г (8,0 ммоль) метил-1,24,3-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, после чего добавляют 80 мл метанола, предварительно достаточно охлажденного в. бане из сухого льда и этанола. После плотного закрывания реактора реакционную оставляют для самопроизвольного возвращения к комнатной температуре при непрерывном перемешивании. При повышении температуры исходный материал быстро реагирует с образованием гомогенного раствора. Раствор перемешивают в течение ночи, после чего газообразный азот пробулькивают через раствор для удаления избытка трифторметилгипофлюорита. Затем раство-, ритель отгоняют, получая при этом 6er ! мое твердое вещество, которое очищают хроматографией на силикагелевой колонке (растворитель: хлороформ, содержащий от 1 до 10 об.Ъ метанола), чтобы получить 1,52 r метил-5-фтор-б-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, а также 0431 г непрореагировавшего исходного материала. Перекристаллизация этого продукта из ацетона и гексана дает 1,26 г бесцветных хлопьев.

Т.пл. 165-166ОС.

ЯМР-спектр (DMSO-Об) S

3,38 (ЗН, S);3,85 (ЗН,S); 4,77 (1Н, dxd, J „= 2Н, . = 5H, после добавления окиси деитерия d,JHF = 2Н );

8,77 (1Н, широкая); 10,92 (1Н, широкая).

Элементарный анализ;

Вычислено,Ъ: С 38,19, Н 4,12, М 12,76, F 8,63.

C HqFNgOp.

Найдено,Ъ: С 38,49, Н 4,06, N12,,06,,F 7, 92.

Пример 5. В 200 мл воды суспендируют 920 мл этил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при интенсивном перемешивании при комнатной температуре подают газовую смесь фтора (25 об.Ъ) и азота. В ходе реакции исходный материал растворяется с образованием гомогенного раствора. После подачи 2,6-мольэквивалентов указанной газовой смеси измерили спектр ультрафиолетового поглощения реакционной смеси. Когда отсутствие непрореагировавших исходных соединений было подтверждено спектром, реакцию остановили. После добавления 1,10 г карбоната кальция, реакционную смесь перемешивали в течение некоторого времени, после чего отфильтровали нерастворимые вещества. Фильтрат сконцентрировали досуха под пониженным давлением, при этом получили белое твердое вещество. Этот продукт суспендировали в

50 мл ацетона и отфильтровали нерастворимые вещества. Растворимые в ацетоне вещества подвергли хроматог795467

14 вещество. Этот продукт смешивали с белым твердым веществом, полученным фторированием 2,12 г того же самого исходного материала, а затем очищали хроматографией на силикагелевой колонке. Нужную фракцию концентрировали под пониженным давлением, чтобы выделить 4,63 r белого твердого вещества.

Перекристаллизация твердого вещества из ацетона и хлороформа дает

3,08 r н-бутил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4, 5,6-гексагидро-24,-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных хлопьев.

Т. пл. 162-163 С.

15 Спектр ЯМР (DMSO-d)Cf

0,90 (ЗН, m); 1,1-1,9 (4Н, m);

4,22 (2Н, t, J = бнъ., 4,90 (1Н, m; после добавления окйси дейтерия д;

1 F = ЗН ); 7,07 (1Н, d, J =5Н );

20 8,53 (1Н, широкая), 10,87 (1Н, широкая).

П р е р суспендируют 4,24 r втор-бутил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при непрерывном интенсивном перемешивании суспензии подают газообразный фтор,. предварительно разбавленный 3,3-кратным объемом азота, причем температуру реакции поддерживают 24-28оС. Подают всего

1,8 моль-эквивалентов фтора в расчете на субстрат, посредством чего получают бесцветный прозрачный раствор. После добавления 2,5 г бисульфита натрия, а затем 7,5 г карбоната кальция отфильтровывают реакционную смесь, а фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением. После добавления 300 мл ацетона и тщательного педемешивания, смесь отфильтровывают, а фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением, чтобы получить 4,59 г белого порошка. Берут 1,59 r этого порошка и хроматографируют на силикагелевой колонке (растворитель бензол-ацетон

2:1 по объему), чтобы выделить в виде белого кристаллического твердого вещества, втор-бутил-5-фтор-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат.

T. пл. 183-1841 С (c разложением).

Спектр ЯМР (ОИ50-д )А

0,86,(ЗН, t, J 7Н ); 1,21(ЗН, d, 1 =7Н ); 1,59 (2Н, m, J **7Н );

4,7-5,1 (2Н, m); 7,16 (1H, широкая), 8,60 (1Н, широкая), 10,89 (1Н, широкая). рафии на силикагелевой колонке (растворитель хлороформ, содержащий

1,5 об.Ъ метанола), а затем сконцентрировали фракцию, содержащую нуж ное соединение, под пониженным давлением, чтобы выделить белый твердый продукт. Перекристаллизация из смеси метанола, хлороформа и гексана дает 561 мг бесцветных призматических кристаллов этил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата.

Т. пл. 163-165 С.

ЯМР-спектр (DMSO-d> )б

1,22 (ЗН, t, J = 7Н ), 4,28 (2Н, вЂ” 7H> ), 4,93 (1H, dxd, .1Н =ЗН

5Н, после добавления окиси дейтерия, d, JHz = 3H<)„ 6,3 (1H, ширОкая), 8,48 Р1Н, широкая, 10,80 (1Н, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 38,19, Н 4,12, N 12,73.

СУ HgFNg05.

Найдено,Ъ: С 37,90, H 3,94, N 12,87.

Пример б. В 200 мл воды сус- 25 пендировали 1,54 r изолропил-1,2,3,4-тетригидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и nîäàâàëè 3 моль-эквивалента газовой смеси газообразного фтора (25 об.Ъ) и азота в суспензию, Зо чтобы осуществить фторирование. Реакционную смесь обработали способом по примеру 1 и продукт очищали хроматографией на силикагелевой колонке.

Фракцию сконцентрировали под понижен- З ным давлением, выделив 1,44 г белого твердого вещества. Перекристаллизация из ацетона и гексана дает 1,06 г изопропил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных игл. 4О

ы. пл. 179-181 С.

Спектр HMP (DMSO-с1 )с1

1,22 (6Н, 6, J = 6Н ); 4,92 (1Н, m; после добавления окиси дейтерия, 1нс = 3H ); 5,02 (1H, m); 7,07 45 (1Н, d, J = 5H ); 8,52 (1Н, широкая), 10,83 (1H, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 41,03, Н 4,74, N 11,96.

С Н ГН, 0

Найдено,Ъ: С 41,08, Н 4,52, N 11,80.

Пример 7. В 150 мл воды суспендировали 3,18 г п-бутил-1,2, 3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при интенсивном перемешивании подавали газовую смесь газообразного фтора (25 об.Ъ) и азота. Во время этой процедуры исходный материал растворился, образовав 40 гомогенный раствор. После подачи

4 моль-эквивалентов чказанной газовой смеси реакционную смесь обрабатывали аналогично тому, как описано в при-, мере 1, чтобы выделить белое твердое ф5

Элементарный анализ.

Вычислено,Ъ: С 43,55, Н 5,28, N 11,29.

С 9 Н1ьГ М 06 .

Найдено,%: С 43,26, Н 5,16, N 11, 46 .

795467

Элементарный анализ.

Вычислено,Ъ: С 43,55, Н 5,28, N 11,29.

C H, F N O6 .

Найдено,Ъ: С 43,40, Н 5,26, N 11,19.

Пример 9. В 200 мл воды суспендируют 1,77 r 2-хлорэтил-1,2,3,4.вЂ”

-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при интенсивном перемешивании суспензии подают газовую смесь фтора (25 об.Ъ ) и азота.

После того как подали 4,2 моль-эквивалента газовой смеси, расход исходного материала проверяют по спект-. ру ультрафиолетового поглощения, а реакционный продукт выделяют способом, аналогичным тому, который -описан в примере 1.

Продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке, а затем перекристаллизируют из смеси ацетона, хлороформа и гексана, чтобы получить

370 мл 2-хлорэтил-5-фтор-б-окси-1,2,3

4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных призм.

Т. пл. 180-182 С.

Спектр ЯМР (ОМЫЛО-д,)сР;

3,83 (2Н, m); 4,52 (2H, m); 4,97 (1Н, m; после добавления окиси дейтерия, d, JHt: = ЗН ); 7,17 (1Н, d, 5Н ); 8,53 (1Н,широкая 10,90 (18, кгйрокая).

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 33,02, H 3,17, и 11,01.

С HgC1FNg05.

Найдено,Ъ: С 33,44, H 3,05, N 11, 11.

П р е р 10. В 300 мл воды сус ендируют 1,84 г метил-3-метил--1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин.-5-карбоксилата и при интенсивном перемешивании подают 3 моль-эквивалента газообразной смеси фтора (25 об.Ъ) и азота. После этого фторирования реакционную смесь обрабатывают способом аналогичным тЬму, что описан в примере 1, а полученное желтое твердое вещество очищают хроматографией на силикагелевой колонке. Полученные фракции дают 1,27 г белого твердого вещества. При пере-. кристаллизации из смеси ацетона, хлороформа и гексана получают метил-5-фтор-б-окси-Ç-метил-1,2,3 4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветных .хлопьев.

Т. пл. 150-161 С.

Спектр ЯМР (DMSO-dg)0";

3,07 (ЗН, S); 3,80 (ÇH, 5); 4,95 (1Н; ro; после добавления окиси дейтерия, d, JH = ЗН ); 7,17 (1H, 5Н); 8,85(1H, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 38,19, Н 4,12, N 12,73.

СУН9 и 0 .

Найдено,%: С 38,33, H 4,04, и 12,84.

Пример 11. В стеклянном реакторе на 500 мл, снабженном тефлоновой лопаточной мешалкой, впускным газовым патрубком из тефлона, термо 0 метром и выпускным газовым патрубком, присоединенным к ловушке га зообразного фтора, суспендируют

980 мг метил 1-(2-тетрагидрофурил)вЂ” .-1,2,3,4-тетрагидро-2,4,3-диоксоиримидин-5-карбоксилата в 200 мл оды, а также подают газовую смесь азообраэного фтора (25 об.Ъ) и азота при комнатной температуре. В ходе такой обработки исходный материал растворяется с образованием гомогенного

20 раствора. После того, как подано

4 моль-эквивалента газовой смеси измеряют спектр ультрафиолетового поглощения, чтобы подтвердить отсутствие исходного вещества. Реакция затем

25 прекращается. Добавляют 2,0 г карбоната кальция к реакционной смеси, чтобы нейтрализовать фтористый водород. Затем после добавления 20 мл

1М водного раствора бисульфита натрия, полученный осадок отфильтровывают, а фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением, чтобы получить белую твердую массу. Этот продукт суспендируют в 50 мл ацетона и отфильтровывают нерастворимые вещества. Растворимые в ацетоне вещества хроматографируют на силикагелевой колонке (растворитель: хлороформ, включающий 1 об.Ъ метанола) и фракции, содержащие нужное соединение, концен г40 рируют под пониженным давлением, чтобы выделить белое твердое вещество.

Перекристаллизация из смеси ацетонахлороформа и гексана дает 485 мг метил-5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил)-6-ок45 си-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных .хлопьев.

Т. пл. 165-170ОС.

Спектр ЯМР (DMSO-d>)d:

® 1,7-2,2 (4Н, в); 3,75 и 3,82 (5Н);

5,0-5,2 (1Н, m; после добавления окиси дейтерия, д, Юнр = 3, 5H ) 5, 73

"(1Н, rn) 7,28 и 7,33 (1H исчезает г при добавлении окиси дейтерия), 11,08 (1Н, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 43,48, Н 4,74; N 10,14.

Ct0H, F N 06 .

Найдено, Ъ: С 43,45, Н 4,65, 6Р и 10,02.

Пример 12. В 200 мл ледяной уксусной кислоты суспендируют 850 мг метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при интенсивном перемешивании подают газо17

795467

4$ вую смесь фтора (1 Л об.% ) и азота., причем реакционную температуру поддерживают 18,0-19,0 С. В ходе этой реакции исходный материал растворяется с образованием гомогенного раствора. Эту реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, чтобы получить бледно-.желтое стекловидное твердое вещество.

Этот продукт подвергают хромато- . графии на силикагелевой колонке (растворитель бензол и ацетон = .4:1 по объему) и фракции, обогащенные нужным соединением, концентрируют под пониженным далением, чтобы получить

1,00 r метил-б-ацетокси-5-фтор. вЂ” .

-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксо- 15 пиримндин-5-карбоксилата в. виде бесцветных игл.

Спектр ЯМР (DMSO - дб)Ж

2,08 (ЗН,S); 3,83 (ЗН, S);6,23 (1H, dxd, я =2Н, J =6Н ; после до- 20 бавления окиси дейтерия 3, J„ =2Н );

9,10 (1H, широкая); 11,33 (1H, шй-. рокая).

Пример 13. Газовую смесь фтора (10 об.%) и азота, содержащую

2,1 моль-эквивалентов фтора, подают. в суспензию 1,07 r n-октил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в 200 мл уксусной кислоты, при 20-25оС в течение 4 ч. Полученную бесцветную прозрачную смесь

cKoHIJентрировали досуха под пониженным давлением, чтобы получить 1,44 г неочищенного и-октил-5-фтор-б-ацетокси-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

Спектр ЯМР (DMSO - d>)d>

0,87-1,83 (15H,m); 2,08 (ЗН, S);

4,28 (2Н, m); 6,19 (1Н, dxd, J =2Н после добавления окиси дейтерия, d, 40

2Н ); 9,1, 11,3 (каждая 1Н, широкая).

Пример 14. Газообразную смесь фтора (15 об.%) и азота, содержащую 5 моль-эквивалентов фтора, по- 45 дают в суспенэию 2,04 г стеарил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримиднн-5-карбоксилата в 200 мл уксусной кислоты в течение 8,5 ч при 24DC.

Отфильтровывают нерастворимые вещест-5р ва, чтобы выделить 89% непрореагировавшего исходного материала, а фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Остаток растворяют в 10 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Раствори- 55 тель отгоняют, а.остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель хлороформ и этилацетат = 1:1 по объему), чтобы выделить 54 мг стеарил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагид- 40 ро-2,4-дибксопиримидилин-5-карбоксилат.

Т. пл. 104-106оC (перекристаллизован из смеси хлороформа и гексана

Спектр ЯМР (DMSO вЂ” d6 ) Q

0,6-1,8 (38Н,m); 3,3-3,93 (2Н,m);

2,93-4,42 (2Н,m); 4,82 (1Н,в; после добавления окиси дейтерия, d,. J

2Нч); 8,70, 10,83 (каждый 1Н, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,%: С 62,34, Н 9,62, и 5,82.

С зН4зГ йр 0 °

Найдено,%: С 62,52, Н 9,45, N 5,85.

Пример 15. В 200 мл воды суспендируют 1,55 г 1,2,3,4,тетрагидро-2,4-диоксопиримндин-5-карб ксамида, а газообразный фтор, предварительно разбавленный 3-кратным объемом азота, пробулькивают через суспензию. Поддерживая температуру реакции при 23-30оС, добавили примерно

5 моль-эквивалентов фтора в расчете на субстрат (в течение примерно 4 ч) и после удаления фильтрсванием непрореагировавшего исходного материала добавили 2,5 г бисульфита натрия и

9,0 r карбоната кальция. После тщательного перемешивания отфильтровали реакционную смесь, а фильтрат сконцентрировали под пониженным давлением. Концентрат растворили в

200 мл ацетона. Раствор сконцентрировали досуха и полученное твердое вещество перекристаллизовали из смеси растворителей ацетона и хлороформа, чтобы получить 0,74 r 5-фтор-б-окси-1,2,4,5,б-гексагидро-2,4-вЂ”

-диоксопиримидин-5-карбоксамид в виде кристаллического порошка.

T. пл. 188-189 С (с разложением).

Спектр ЯМР (DMSO d6) д ;

4,86 (1Н m); 6,82 (1Н, 4, J = 5Н%);

7,75 (1H, широкая); 7,93 (1H, широкая); 8,48 (1Н, широкая); 10,63 (1Н, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,%: С 31,42, Н 3,16, и 21,99.

СбНбГй 04 .

Найдено,%: С 31,25, Н 3,21, N 22,09.

Пример 16. При интенсивном неремешивании суспензии 1,89 г

1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(й-метил)-карбоксиамида в

200 мл воды подают газообразный фтор, предварительно разбавленный 3-кратным объемом азота, причем реакционную температуру поддерживают 25-27оС.

Когда подано примерно 3,5 моль-эквивалента фтора, на моль субстрата (в течение примерно 3,5 ч) реакцоинная смесь становится бесцветной и прозрачной. В это время ее нейтрализуют карбонатом кальция (4,3 r) и отфильтровывают.. Фильтрат концентрируют до суха, а концеятрат растворяют в метаноле. Раствор концентрируют досуха и хроматографируют на силикагелевой колонке (растворитель бенэол и аце795467

19 тон 1:1 вЂ” 1:5), получая 0,73 г 5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6 гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(11-метил)вЂ”

-карбоксамид в виде белого порошка.

T. пл. 193-194оС (с разложением).

Спектр ЯМР (DMSO вЂ” д )сР

2,63 (ЗН, d, J = 5Н,; S); 4,86 (1Н, m; после добавленйя окиси дейтерия, d, J = 2H+); 6,84 ;(1Н, широкая), 8,40 (2H, широкая), 10,61 (1Н, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,%: С 35,13, Н 3,93, N 20,48.

C6 HQF I! 04, Найдено,Ъ: С 34,92, Н 3,93, N 20,51.

Пример 17. В 50 мл воды растворяют 1,06 r 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(N,N-диэтил) -карбоксамида и при интенсивном перемеши- Щ вании добавляют газообразный фтор, предварительно разбавленный 3-кратньнл объемом азота (реакционная температура 27-29оС). Когда подано

5 моль-эквивалентов фтора на 1 моль д субстрата (в течение примерно 2,5 ч), реакционную смесь прямо концентрируют досуха, а концентрат хроматографируют на силикагелевой колонке (растворитель бензол и ацетон = 2:1), получая 0,17 r 5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6

-гексагидро-2,4-диоксопиримидин -5-(й, N-диэтил)-карбоксамида.

Спектр ЯМР (DMSO - дб)СР, 0,85-1,33 (бН, m); 3,05-3,70 (4Н, m); 4,99 (1Н, широкая, dp J = 5Н, после добавления окиси дейтерия, 5 широкая); 6,6-7,4 (1H широкая);

8,37 (1Н, широкая); 10,7 (1Н, широкая).

Л р и м е р 18. Газообразный фтор, предварительно разбавленный

3-кратным объемом азота барботируют в смесь 1,57 r N вЂ” (1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонил) вЂ” 4

-морфолина и 150 мл воды при постоянноМ перемешива

Способ получения производныхурацила

Патент 795467