Способ получения производныхурацила
Иллюстрации
Показать всеРеферат
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.06.79 (21)2559705/
2778129/23-04 (23) Приоритет 23 ° 12. 77(32) 24. 12. 76 (51)М. К .
С 07 0 239/54
A 61 К 31/505
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий (31)154941/76 (33) Япония
Опубликовано 07,0181, Бюллетень ¹ 1 (53) УДК 547. ° 854 ° . 407 (088. 8) Дата опубликования описания 09. 01.81
Иностранцы
Сиэумаса Кидзима, Хироси Сионоя, Кимио Хамамура
Харуеси Араи и Нозому Коянаги (Япония) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Эйсаи Ко,ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА
Х- 0-0 !!
0 R
eel 3 (TI)
Н4
О С-0
Сн5 (Ц
К41
Изобретение относится к способу получения новых производных урацила, обладающих противоопухолевым действием, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения замещенных 5-фторурацила путем ацилирования 5-фторурацила соответствующими галоидпроиэводными(1).
Целью изобретения является способ получения новых биологически активных производных 5-фторурацила..
Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных урацила общей формулы pj, где R,,R и R> — каждый представляет собой атом водорода или метильную
Группу, R4 - представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкильную 30 группу с прямой или разветвленной цепью.
Способ заключается в том,что соединение формулы (ti): где К, Й Я.и R имеют указанные выше значения, Х вЂ” представляет собой атом галогена или низшую алкоксигруппу, подвергают взаимодействию с 5-фторурацилом.
Исходный реагент — 5-фторурацил может быть использован в виде соли щелочного металла.
Реакцию можно проводить с использованием таких органических раство-. рителей, как диметилформамид, диметилацетамид и т.п. Реакция протекает эквимолярно и предпочтительно,нри температуре, лежащей в интервале от комнатной температуры, до, приблизительно, 50оС.
Ниже приведены результаты испытания на острую токсичность и проти
795469
Соевое масло (контроль)
t0
Соединение
16
100
Таблица 1 4000
2000
1000
500
3,3
250
30,4
125
64,7
77,5
4000
930
Q5 Солевой раствор (контроль) 135 150 175
120
5-FU
100
5-FU 500 (гибель) 250
125
4,3
26,4
43,3 воопухолевую активность N„ =d,f= N токоферилкарбонил-5-фторурацила (соединение A). В качестве стандартных медикаментов выбраны ЕТ-207 и 5-фторурацил (5 FU).
Результаты испытания на острую токсичность В0 (мг/кг) после трехнедельного наблюдения мышей (самка, возраст 8-10 недель), приведены в табл.1.
Соединение
A 4000 4000
FT-207 750 800 830
Из табл. 1 можно видеть, что соединение А имеет более низкое значение острой токсичности, чем соединения FT-207 и 5-FU.
Кроме этого, аналогичные результаты были получены для острой токсичности (LDgp ) у мышей 3CR/3CL.
2. Противоопухолевая активность против Sarcome-180 (5-180).
Ингибирующее действие на рост
5-180 в ascite форме (внутрибрюшинное применение).
Имплантация. 10 клеток S-180 внутрибрюшиннс имплантировали на мышах 3CR/JCL (самки, возраст 8-10 недель).
Соединение А применяли в виде раствора в соевом масле, а 5-FU применяли в виде солевого раствора через 24 ч после имплантации.
На контрольных группах применяли соевое масло в качестве контроля для оединения A.
Солевой раствор применяют в качестве контроля для препарата 5-FU.
Через 10 дней после имплантации опухолевых клеток измеряют общий уплотненный объем клеток (ТРСУ).Измерение ТРСУ осуществляют согласно методике по Я
Полученные результаты представлелены в табл.2,в которой Т/С означает отношение ТРСУ в испытуемых группах к этому значению в контрольных группах.
40 Из данных представленных в табл.
1 и 2, видно, что ЕО> соединения А предлагаемого изобретения составляет 170 мг/кг, а его индекс безопасности (LDeo/ED6 ) составляет величи45 ну более 24, тогда как ЕОво препарата 5-FU составляет 25 мг/кг, à его индекс надежности составляет величину около 5. Эти результаты показывают, что соединение A менее токсично в качестве противоопухолевого агента.
Эффект выживания, Имплантация. 10 клеток 5-180
6 внутрибрюшинно имплантируют на мышах разновидности ICR/1CL (самки, 55 возраст 6-8 недель).
Соедйнение A применяют в виде раствора в соевом масле через 24 после имплантации. На контрольной группе, в качестве контроля для
49 соединения A используют соевое масло.
Подсчитывают количество дней выживания после имплантации. Рассчи.тывают увеличение продолжительности
45 жизни контрольной группы (1LS-Т/СЪ 795469
Продолжение табл.
Таблица 3
500
1000
2000
® Гт-20/
148
Соевое масло
13,8
269
100
Соединение А
200
43 182, 6
160, 9
215,2
139,1
4000 8
2000 8
1000 .S
500 8
39,0
36,0
400
10
156
5 Р0
43,5
55
33,0
63
Таблица 4
Сафлоровое масло (контроль) 100
Соеди- . нение A 62
106
125
250
100). Полученные результаты представлены в табл.3.
Данные, представленные в табл.3, подтверждают тот факт, что соедине-. ние A оказывает действие при единичном применении 1/8 LD50.
Влияние на рост твердой опухоли в результате орального применения .
Имплантация. 1,8х10 клеток S-180
8 имплантируют подкожно на мышах разновидности ICR/ICL (самки, возраст
6-8 недель).
Каждое иэ лекарств применяют орально в виде раствора в сафлоровом масле через 3 ч после имплантации.
На контрольной группе для каждого иэ лекарств в качестве контроля применяют сафпоровое масло.
Через 20 дней измеряют вес опухоли и рассчитывают отношение веса опухоли к весу опухоли у контрольной группы (Т/С,Ъ).
Полученные результаты представлены в табл.4.
Как следует из данных табл.4, минимальная эффективная доза соединения А составляет величину порядка
3р 250 мг/кг, тогда как это значение для FT-207 составляет 100/мг/кг,а для соединения 5-FU-около 20 мг/кг, соответственно. Что касается отношений минимальной эффективной дозы у K токсичной дозе (LD5<) для каждого из лекарств, то для соединения A это значение составляет величину менее
1/16; для FT-207-1/10; а для соединения 5-FU - 1/6, соответственно.Поэтому, пригодность соединения А выше, чем у других лекарств..
Противоопухолевая активность на
L-1210 лейкемию.
Эффект вьвкивания.
Имплантация. 106 клеток. L-1210
45 лейкемии внутрибрюшинно имплантируют на мышах разновидности CD (самки, возраст 8-10 недель).
Соединение A внутрибрюшинно применяют в виде раствора триглицерида ур со средней длиной цепи (ИСТ)через
24 ч после имплантации.
Каждое из лекарств 5-FU u FT-207 применяют также внутрибрюшинно в виде солевого раствора через;24 ч после имплантации. На контрольной группе в качестве контроля для соединения A применяют NCT ° Солевой раствор применяют в качестве контрольного вещества для препаратов-5-FU u
FT-207.
40 Определяют среднее время выжива ния после имплантации и рассчитывают увеличение продолжительности жизни .(ILS) по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты пред65 ставлены в табл. 5.
795469
Таблица 5
250 б 8,0 14
500 б 9,8 40
1000 б 12,1 73
2000 6 12,5 79
4000 6 13,5 93
Не применяли
9,1
1СТ
9,0
20 (контроль) 10,3
10,1
Солевой раствор
27 7,0 0
10,1
5- F U (солевой раствор) 15 б 8,1 15
30 6 8,8 25
9,9
9,0
Соедине30 ние А 0
60 6 .9,7 38
50 б 7 0 0
11,6
FT-207 (Доза:1000
200 б 7,1 1
13,0
16,4
11,8
11,2
13,5
Солевой раствор 1
8,8
9,0
9,0
FT-207 (солевой раствор) 1
8,8
9,0 (Доза:200 мг/кг 4
9,0
5-FU,ñîëåвой раствор) 1
9,0
2 (Доза
5 мг кг 4
9,0
8,8
MCT (контроль) б 7, 0 0
Соединение A 125 б 7, 0 0
Из данных, приведенных в табл.5, следует, что FT-207 не является эффективным соединением в количестве, равном 1/4 от LDLL@. С другой стороны, подтверждается тот факт, что со- 40 единение А является эффективным даже при дозе около 1/7 от 1.0бр .
Кроме этого, при сравнении дозы соединения A с дозой соединения 5-FU, при которой наблюдается соответству- 45 ющее .увеличение продолжительности жизни (11.5) видно, что отношение
Указанной дозы к 1 Обе длЯ соединениЯ
A меньше, чем у соединения 5=FU.Ïîэтому пригодность соединения A выше 50 пригодности соединения 5-FU.
Длительность противоопухолевого действия.
Содеинение A применяют внутрибрюшинно на мышах разновидности CDF< 55 (самки, возраст 8-10 недель)в виде раствора в МСТ, перед имплантацией, как это показано в табл.б.
Каждое из соединений FT-207- и
5-FU применяют внутрибрюшинно в виде ф0 солевого раствора перед имплантацией, как это показано в табл.б.
На контрольных группах MCT применяют в качестве контрольного вещества для препарата А. Для контро- ф5 ля соединений FT-207 и 5-FU применяют солевой раствор.
Имплантация 10 клеток L-1210 лейкемии имплантируют мышам внутрибрюшинно.
Подсчитывают количество дней выживания после имплантации. Полученные результаты приведены в табл.б.
Т аб лица 6.
795469
Из данных, приведенных в табл.6 видно, что соединение A дает эффект выживания как при применении в день имплантации клеток опухоли, так и за 1-6 дней перед имплантацией, а также, что соединение A проявляет противоопухолевое действие в течение 6 дней.
Как было отмечено выше, производные предлагаемого изобретения обладают значительно более .низкой токсичностью и значительно более широким интервалом значений между токсичной дозой и эффективной дозой, чем это имеет место у соединений
5-FU u FT-207. Продолжительность действия производных предлагаемого изобретения более высока чем у -соединений 5-FU u FT-207.
Доза производных предлагаемого изобретения, когда они используются в качестве противоопухолевого агента, составляет 1-200 мг/кг в день, предпочтительно, 5-10 мг/кг для взрослых особей.
Производные предлагаемого изобретения могут применяться как орально так и парентерально. В качестве форм для применения могут использоваться порошки, гранулы, таблетки, капсулы, жидкости для инъекции,свечи и мази.
Такие рецептуры могут быть получены при использовании общепринятых эксипиентов обычными способами.
Пример 1. Синтез и -d 1= <6 токоферилкарбонил-5-фторурацила.
Получают суспензию добавлением
10,3 г (0,13 моль) 55%-ного масляного раствора гидрида натрия к 100мл диметилформамида. Суспензию охлаждают до температуры ниже 5ОС. К полученной суспензии медленно, по каплям» при перемешивании, в течение
30 мин добавляют 150 мл раствора диметилформамида, содержащего 16,9 г (0,13 моль) 5-фторурацила и полученный смешанный раствор выдерживают в течение 1 ч при этих же условиях.К этому раствору, медленно, по каплям, . при перемешивании,в течение 30 мин добавляют раствор 100 мл диметилформамида, содержащий 64,1 г (0,13 моль)
d,l-g -токоферилхлорформиата. Этотг раствор нагревают до 40 С и перемешивают еше в течение 1 ч. После перемешивания реакционному раствору дают охлаждаться до комнатной температуры, затем фильтруют. фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Полученный в результате остаток в количестве 76 г дважды экстрагируют порциями бензола, по 300 мл каждая.
Бензольный экстракт. концентрируют при пониженном давлении. Полученный в I результате остаток в количестве 71 r перекристаллизовывают из этанола с получением целевого вещества в виде белого кристаллического порошка, имеющего температуру плавления 119120 С. Выход64,7 г, 85%). ЭлементарО ный анализ соединения, имеющего предположительную формулу С34 Н Гйд06
5С дал следующие результаты:
Вычислено,%: С 69,59; Н 8,76;
М 4,77.
15 . Найдено.%: С 69,44; Н 8,70;
N 4,79 °
ЙК-спектр: (КВч).Три абсорбционные полосы поглощения соответствующие карбонильной группе, наблюда2О лись в интервале 1700-1770 см
Спектр ЯМР: (СОС1 ) : + 8,22 (d=1,Ç ь =8,0; Н Нь); 2,60 (t=2;
3 =7HZ); 2,09-2,04 (S=9 фенилметильная группа); 1,80 (t=2, Л =7HZ);1,601,18(m=18); 0,9-0,8(d=15). Массспектр: М =586.
Пример 2. Синтез Н -(2 2 5, 7,8-пентаметилхроманил-б-карбонил)—
ЗО 5 фторурацила
2,47 r (0,019 моль)-5-фторурацила и 5,13 г (0,019 моль) 2,2,5,7,8пентаметилхроманил-6-хлорформиата подвергают реакции и последующей обработке согласно методике, описанной в примере 1. В результате полу-. чают целевое вещество в виде белого кристаллического порошка, имеющего температуру плавления 208-210 С.
40 Выход 4,9 r (68,5%)
Элементарный анализ соединения предполагаемой формулы С Н FN 0
Вычислено,%: С 60,63; Н 5,60;
И 7,40.
45 . Йайдено,%: С 60,75; Н 5,58;
И 7,41.
ИК-спектр:(КВч): три полосы аб.сорбции, соответствующие карбонильной группе, наблюдали в интервале частот 1700-1770 см . Спектр ЯМР: (дейтеропиридин) d 8,24(d=l ) .ь8,0;
Н, Н,); 2 62 (t=2 Ë =7Hz); 2,08-2 04 (S=9 фенилметильная группа),1,82 (t=2,37Hz) 1,32(5=6,метильная группа).
В табл. 7 даны соединения примеров 3-8 °
795469
3 ГЧ
ГЧ ГЧ с мм
Р3 Ю
M C«3 с с мм
CO C33
Ю с3 с с с
3 ММ с3 сй
«с3 М с с мм и мо ф О1 с с Ф сй
««Г CV Г M с с с
О") IA
Г- Г3
Г CO с с сй с3
« СО
CO f с с
Г Г
«.О «-«
3 с с
CO CO
Г3 О ГГ3 оо с с с ф ф
«-Ч О1
3 ГЧ с с г- г«,0 «33 г««;
II
О1
"Ф
Сс«
«3 Ь
° «« У3
F67 ««« l«3 н э!
Т.Э
«Г3
«О «9
z ц О О
««3 IC« . 3«Ъ 33 х. х х х х
0 0 О х О 0.
««Ъ ф р«
О х х 0 0 ю х
IA
II3 ь
«D ° 3.
Ct -с Е «3, Z g 3I
3« ° «ч 1 3 х .Ю б Л
Д О3
333 ь
Cl т
UЛ «.3
W «3« х
С3 О, ««3 О3
0—
О\ «
«Г3 Г с
C3«Ch
«.О «.О
3п ь с «
Z м т
333
I х д м
0 (с3 In м.м с с оо
Г Г
ln
Ю
Я г
LI. O — Ч
«ГФ
f . ч
««3
795469
Формула изобретения
0-C(?)
СН3
В
2 Я
Составитель В. Назина
Редактор Н. Потапова Техред И.Дсталощ Корректор Н. Бабинец
Заказ9490/6 Тираж 454 Подписное
ВННИПН Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035,.Москва, Х-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП"Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4
Способ получения производных урацила, общей формулы 1: где R, R<Ä R> каждый, представляют собой атом водорода или метильную группу;
R4 представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II):
R 3 sa R4. имеют значения укаэанные вьиаеу
Х- представляет атом галогена или низшую алкокси группу, подвергают взаимодействию с 5-фторурацилом.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент СНА Р 3954760, кл. 260-260, опчблик.май 1976.
2. Hoshi А. "Antitumor Activity
of Psychotropic Drugs and Their
Synergic Action wIth Cyclo phos
phamide" Chem.Pharm. Bull I969, 17(4), р. 848-850.