Способ получения 2,3-дигидробензо/ /тиофенонов-2 или их солей

Способ получения 2,3-дигидробензо/ /тиофенонов-2 или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

1 795475 (61) Дополнительный к патенту— (51)М. Кл.з (22) Заявлено 06. 04. 77(21) 2468109/23-04 (23) Приоритет - (32) 09. 04. 76 20.12.76 (31) 4538/76 (33) Швейцария

15994/76

Опубликовано 0701,81, Бюллетень М 1

Дата опубликования описания 090181

С. 07 D 333/64

Л 61 К 31/38

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (5З) У4К 547 ° 735 (088.8) Иностранцы

Раймонд Бернаскони, Пьер Джоржо Феррини, Рихард Гешке и Жак Гостели (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги Al"" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-ДИГИДРОБЕНЗО(в )

ТИОФЕНОНОВ-2 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Использование известной реакции позволяет получать не описанные в литературе 2,3-дигидробензо (в тиофеноны-2 общей формулы (1) или их соли, обладающие биологической активностью

Цель изобретения — разработка спо-соба получения 2,3-дигидробензо (в)тиофенонов-2 общей формулы (1) или их солей.

Поставленная цель достигается тем с!писываемым способом получения 2,3-дигидробензо (в) тиофенонов-2 общей формулы (1) или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы (11) 6 02THB i ! !

5 0

10 где R — водород, низшая алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, к карбоксигруппа или низший алкоксикарбонил;

Й,1 — низший алкил, бензил, фе- 15 нил, незамещенный или замещенный низшим алкильным радикалом, одной или двумя низшими алкоксигруппами, одним или двумя атомами гало-. 2Q . гена, одной или двумя три фторметильными группами, тиенил, пиридил, оксазолиФ, изоксазолил или тиазолил, или их солей, обладающих биологичес- 25 кой активностью.

Известен способ получения амидов карбоновых кислот из ароматических соединений и хлорангидридов карбами;новых кислот или изоцианатов Я.

Cn-.

М У-с.о

1 1 ч ч„

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе

2,3-дигидробензо (в) тиофенонов-2 общей формулы (1) где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (111) где В.(имеет вышеуказанные значения; низшая алкоксигруппа, незамемещенная или замещенная одним или несколькими атомами галогена, феноксигруппа, незамещенная или замещенная низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, 5 одним или двумя атомами галогена, одной или двумя нитрогруппами, галоген или группа формулы (R )

R4 NH, где R,< имеет вышеуказанное значение; IO

У g - водород или Ул и У< вместе образуют связь, и при необходимости подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Реакцию проводят в присутствии 15 еорганического или органического осованиг. В качестве неорганических снований предпочтительно используют гидриды или амиды щелочных металлов, Из органических оснований предпочти- Щ тельно используют алкоголяты щелочных металлов, металлоорганические соединения щелочных металлов, например бутиллитий, фенилл>лтий, амины, например триэтиламин, пиридин, гидрокси-- тетралкиламмония или триалкилфениламмония.

Реакцию проводят без растворителя или в растворителе, при температуре от -10 до 120 С в атмосфере инертноо го газа.

П р и,м е р 1. Суспензию 16 г

50Ъ-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, в 500 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, при охлаждении, по каплям смешивают с

35 раствором 50 г 2,3-дигидро-2-оксо-бензотиофенона в 200 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты при температуре ниже 15 С, После перемешивания в течение 1 ч при комнатной 4О температуре добавляют при охлаждении отдельными порциями 77 г фенилового эфира й-(2-фторфенил I-êàpáàìèíoâoé кислоты. Перемешивание продол>кают при комнатной температуре в течение 16 ч 4 и затем выливают реакционную смесь на смесь 300 мл 2 н. раствора соляной кислоты и 3000 мл ледяной воды. Осаждается маслянистый продукт, который кристаллизуется примерно через 2 ч.

Кристаллический продукт, который включает в себя растворитель, растворяют в 1000 мл диэтилового эфира и раствор промывают водой. Органическую> фазу отделяют, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Сырой продукт перекристаллизовывают из диэтилового эфира и раствор промывают водой и получают r4- (2-фторфенил) -2-ок=о-2,3-дигидро-З-бензо (в) тиофенкарбоксамид с т.пл.155-156 С. АО

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают N-(2,4-дифторфенил) -2-оксо-3, 2-дигидро-3 — бензо fs )тиофенкарбоксамид с т. пл. 158-161 С (после перекристаллизации из смеси изопропанола с петролейным эфиром), причем в качестве >лсходных соединений применяют 10 г 2,3-дигидро-2-оксобензо (в)тиофена и 16,6 г фенилового эфира N (2,4-дифторфенил)-карбаминовой кислоты.

Пример 3. Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:

N-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро— 3 — бензо (ajтиофенкарбоксамид, т.пл. о

167-169 C (после перекристаллизации из изопропанола) с использованием

1— качестве исходных соединений 12 г ,3-дигидро-2-оксобензо faf тиофена и 19,2 г фенилового эфира й-(2-хлорфенил)-карбаминовой кислоть> 4 †(4-фторфенил)-2 †ок-2,3-ди— гидро-3-бензо 1в) тиофенкарбоксамид, т.пл. 169-170 >С (после перекристаллизации из эфира) с использованием в качестве исходных соединений 10 r

2,3-дигидро-2-оксобензо (в)тиофена и 15,4 г фенилового эфира й-(4-фторФенил)-карбаминовой кислоты;

N †(4-хлорйенил)-2-оксо вЂ,3 †дигидро-3-бензо)в) тиофенкарбоксамид с т.пл. 159-161ОC (после перекристаллизации из смеси метанола и воды) с использованием в качестве исходных соединений 10 г 2,3-дигидро-2-оксобензо (в)тиофена и 16,5 г фенилового эфира N †(4-хлорфенил) и карбаминовой кислоты;

N-Фенил-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо (в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 246—

147 С (после перекристаллизации из смеси метанола и воды) с использованием в качестве исходных соединений

10 г 2,3-дигидро-2-оксобензо (в)тиофена и 14,? г фенилового эфира l4 -фенилкарбаминовой кислоты;

N (2-тиазолил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо (в1тиофенкарбоксамид с т.пл. 288 С (после перекристаллизации из смеси диметилформамида и воды с использованием в качестве исходных соединений 7,5 г ?.,3-дигидро-2-оксобензо (в 1тиофена и 11 г фениловогo эфира N (2-тиазолил) -карбаминовой кислоты.

Пример В условиях примера 1 подвергают взаимоцействию 10 г

2,3-дигидро-2-оксоьензо (в)тиофена и 14,3 г фенилового эфира 4-(2-пиридил)-карбаминовой кислоты. После перемешивания в I å÷å 4!ле 16 ч при комнатной температуре выливают реак ионную смесь на смесь соляной кислоты и воды и получают коричнево-фиолетовый осадок, который отфильтровывают и кипятят c 3000 мл ацетона-. .Нерастворенное вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют до объема примерно 300 мл. Выкристаллизовавшееся на холоду вещество идентично первому кристаллизату, получают

N-(2-пиридил)-2-оксо-2,3-дигидро-3795475

-бенэо(в)тиофенкарбоксамид, т.пл. выше 280ОС.

Вместо фенилового эфира N-(2-пиридил)-карбаминовой кислоты можно применять 4-нитрофениловый эфир М- (2-пиридил)-карбаминовой кислоты, 4-нитроили 2,4-дийитрофениловый эфир N-(2-пи- ридил)-карбаминовой кислоты.

Пример 5. Суспензию 5,9 г

50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 180 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты при ох- 1О лаждении, по каплям смешивают с раствором 18,2 г 2,3-дигидро-2-оксобенро (в)тиофена в 60 мл триамида гекса. метилфосфорной кислоты при темпе» стуре ниже 15 С. После перемешивания 15 в течение 1 ч при комнатной температуре отдельными порциями, при охлаждении льдом добавляют 30,4 г фенилового. эфира й-(3-хлорфенил)карбаминовой кислоты, перемешивают Щ .при комнатной температуре в течение

16 ч и выливают в смесь 100 мл 2 н. соляной кислоты и 1000 г льда. Осаждается маслянистый продукт, который через несколько часов кристаллизуется. Кристаллы собирают и растворяют в 300 мл эфира.. Раствор промывают водой, органическую фазу отделяют, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из эфира и получают N-(3-хлор- З() фенил)-2-оксо-2,.3-дигидро-3-бензо (в(тиофенкарбоксамид с т.пл. 175177 С. Вместо фенилового эфира о

N (3-хлорфенил)-карбаминовой кислоты можно использовать соответствующее количество (3-хлор)-фенилового эфира М-(3-хлорфенил)-карбаминовой кислоты 3,5-дихлорфенилового эфира

N-(3-хлорфенил)-карбаминовой кислоты. 40

Пример б. К кипящей суспензии 7 г N-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо (в тиофенкарбоксамида в 200 мл ацетона добавляют

2 мл морфолина. Прозрачный раствор охлаждают и разбавляют 250 мл петролейного эфира, кристаллизуется морфолиновая соль М-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-З-бензо fâ òèîôåíкарбоксамида, которую отфильтровыва- 60 ют и сушат, т.пл. 172-173,5 С.

Пример 7. 2,2 r М-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-З-бензо fi) тиофенкарбоксамида.нагревают в смеси из 7,5 мл 1 н. раствора едкого натра и 30 мл воды, причем при температуре примерно 50 С все растворяется.

Эатем смешивают с раствором 1,1 г гептагидрата сульфата цинка в 5 мл воды, отфильтровывают спустя пример- 40 но 30 мин кристаллический осадок цинковой соли й-(3-хлорфенил)-2-оксо-2, 3-дигидро-3-бенно fa) тиофенкарбоксамида и сушат ее, т.пл. 172 С (с выделением газа) . 45

Пример 8. К суспензии 1,93 г

50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 50 мл тетрагидрофурана при температуре 10-20 С прикапывают раствор б r 2,3-дигидро-2-оксобенэоЕ a) тиофена в 40 мл тетрагидрофурана, перемешивают в течение

30 мин при комнатной температуре и после этого медленно по каплям добавляют 5,5 r З-фторфенилизоцианата, причем происходит экзотермическая реакция. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и в тече

:ние еще 1 ч при температуре 40 С выливают в смесь из 500 мл .ледяной воды и 50 мл 2 н. соляной кислоты.

Отсасывают маслянистый, быстро кристаллизующийся осадок .и перекристаллизовывают его из смеси ацетона и петролейного эфира,:получают N-(3-фторфенил)-2-оксо-.2,3-дигидро-3-бензо (в)тиофенкарбоксамид, т.пл.

169-171 С.

Пример 9. 20 r й-(3 хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо (в) тиофенкарбоксамида суспендируют в

250 мл ацетона и смешивают с 66 мл

1 н. раствора едкого натра, этот раствор упаривают досуха, остаток после упаривания перемешивают сначала с толуолом и затем с эфиром, отсасывают и высушивают, получают натриевую соль N-(3-хлорфенил)-2-оксо-2, 3-дигидро-3-бензо (в )тиофенкарбоксамида, т.пл. 255ОC.

Пример 10; B условиях примера 1 получают N-(2,4-дихлорфенил) — .

-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо (в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 201-203 С (с использованием в качестве исход.ных соединения 12 г 2,3-дигидро-2-оксо-бензо (в)тиофена и 22,5 r фенилового эфира N-(2,4-дихлорфенил)-карбаминовой кислоты, N-(2-тиенил)-2-ок-. со-2,3-дигидро-З-бенэо (в)тиофенкарбоксамид, с т.пл. 142-144оС (с расположением) б-хлор-М-(2-пиридил)-2-оксо 2,3-дигидро-З-бенэо (в1тиофенкарбоксамид, Na-соль, т.пл. ) 330 С, б-хлор-N- (3-(5-метилизоксазолил))-2-оксо-2,3-дигидро-З-бензо э,)тиофенкарбоксамид, т.пл. 220-222ОС,„N †(4- .

- метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо (в)тиофенкарбоксамид с т.пл.

181-183 С (с использованием в качестве исходных соединений 12 г 2,3-дигидро-2-оксо-бензо (в )тиофена и

19,4 г фенилового эфира й-(4-метоксифенилкарбаминовой:кислоты). й-(2-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо (в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 153-155 С (с использованием в качестве исходных соединений 12 г

2,3-дигидро-2-оксобензо tB ) тибфена и 18,1 г фенилового эфира N-(2-метилфенил)- карбаминовой кислоты);

N-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо fa ) тиофенкарбоксамид с т.пл. 169-,171 С (с ис795475. пользованием в качестве исходных соединеиий 7,5 r 2,3-дигидро-2-оксобенэо (в)-тиофена и 17,5 г фениловоГо эфира й-(3,5-бис-трифторфенил)к баминовой кислоты); й-(4-.метилфенил)-2-оксо-2,3-дигид.ро.-,3-бенно (в)тиофенкарбоксамид с.;т.пл. 176-179 С (с использованием .в качестве исходных соединений 12 г

2,3-дигидро-2-оксобензо(в)тиофена

18,1 г фенилового эфира й-(4-метился нил)-карбаминовой кислоты); й-(4-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигндро-3-бенно (в)тиофенкарбоксамнд с т.пл. 149-151 С (с использованием

s качестве исходных соединений 20,5 r фенилового. эфира N-(4-этоксифенил)карбаминовой кислоты и 12 г 2,3-дигидро-2-оксобензо (в)тиофена); й-(4-бромфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 178-180о С (с использованием 20 в качестве исходных соединений 7,5 г

2,3-дигидро-2-оксобензо(й1 тиофена и 14,6 r фенилового эфира N-(4-бром. фенил)-карбамнновой кислоты); й- f3-(5.-метилизоксазолил))-2-оксо-2,3-дигидро-З-бензо (в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 194-196 С. й-(2-метоксикарбонилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-З-бензо (в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 147-149 С.

Гидролизом последнего получают

N-(Z-карбоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо (н)тиофенкарбоксамид, т.пл.. ) 280 С) у й-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-2,3†. дигидро.-3-бензо (в )тиофенкарбокс-.. амид с т.нл. 194-196 С (с нспользонао нием в качестве исходных еоединений

12 г 2,3-дигидро-2-оксобензо (н)тиофена и 21,8 r фенилового эфира й-(3,4

-диметоксифенил)-карбаминовой кис- 40 лоты); й-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-днгидро-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 140-142 С (с использованием в качестве исходных соединений 12 г

2,3-дигндро-2-оксобензо (н)тиофена и 19,5 r фенилового эфира N-(2-метоксифенил)-карбаминовой кислоты и й;(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид с т.пл. 192-194 С (с использованием в качестве исходных соединений 17,9 г

2, дигидро-2-оксобензо (в)тиофена и

16 9 г фенилоного эфира N-(3,4-дик рфенил)-карбаминовой кислоты); й-.бутил-2,3-днгндро-2-оксо-З-бензо(в)тиофенкарбоксамид,. т.пл. 111112С;

N-бензил-2,3-дигидро-2-оксо-3-бенно (в)тиофзнкарбоксамид с т.пл. 141. 142,5оС. 60 . Пример 11. K охлажденному до 5 С раствору б г (32,5 ммоль)

5-.хлор-2,3-дигидро-2-оксобензо (в1тио-, ° фена в 75 мл трнамнда гексаметилфосфорной кислоты добавляют 1,63 д i63

М гидрида натрия (5%-ная суспензия) и перемешивают приблизительно в течение 10 мнн до прекращения выделения водорода, перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После повторного охлаждения- добанляют порциями 8,43 г фенилового эфира й-(3-хлорфенил)— карбаминовой кислоты. Затем исходую смесь выдерживают 1 ч при коматной температуре,. добавляют к смесИ

1 л ледяной воды и 20 мл 2 н. соляной кислоты и дважды экстрагируют по

300 мл этилацетата. Объединенные экстракты трижды промывают водой и сушат сульфатом магния. После упаринания в вакууме остается I4 †(3-хлорфенил)-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-З-бензо (нj тиофенкарбоксамид в виде кристалли.— ческого продукта. Его промывают

100 мл смеси эфира и гексана 1:1 затем гексаном и сушат в вакууме. Получают почти бесцветные кристаллы с т.пл. 160-163 С.

Аналогично получают М-(2-тиазолил3 -5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-бензо (в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 29б299oC)

N -фенил-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксобензо (н)тиофенкарбоксамид с т.пл.

170-172 С, и б-хлор-N-(3- 5-метилизоксалил) -2-оксо-2,3-дигидро-бензо (в ) тиофенкарбоксамид, т.пл. 220-222 С.

Используемый в качестве исходного нещестна 5-хлор-2,3-дигидро-бенно (в j тиофен получают следующим образом.

8 r (35,5 ммоль) метилового эфира

5-хлор-2-бенно в тиофенкарбоновой кислоты кипятят с 10 мл гидразингидрата н 100 мл абсолютного этанола в течение 45 мин. Охлажденную суспензик разбавляют 100 мл ледяной воды и продукт отфильтровывают. его промывают двумя порциями по 40 мл метанола и высушивают в вакууме, получают гидразид 5-хлор-2-бензо (н)тиофенкарбоновой кислоты с т.пл. 254-255 С.

Охлажденную до 15 С суспензию

7,5 г (33,1 ммоль) гидразида 5-хлор-2-бензо (н)тиофенкарбононой кислоты в 100 мл ледяной уксусной кислоты смешивают а раствором. 2,51 г нитрита натрия в 5 мл воды, добавляют еще

100 мл ледяной уксусной кислоты. После этого перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавляют" 500 мл ледяной воды. Осаж„ценный азид 5-хлор-2-бензо (н)тиофенкарбоновой кислоты отсасывают,про.мывают ледяной водой, растворяют в

200 мл метиленхлорида, сушат сульфа.том магния. После удаления растворителя в вакууме при температуре 20 С получают желтоватые кристаллы с т.пл. 90-91 С. — ° — л.

7 r (28,3 ммоль) азида 5-хлор-2-бензо в1тиофенкарбоновой кислоты в 15 мл абсолютного спирта кипятят

6 ч. После концентрирования раствора в вакууме и перекристаллизации из.795475

30 мл метанола получают 2-этоксикарбониламино-5-хлорбензо (в )тиофен в виде коричневых кристаллов с т.пл. 133135 С. Из остатка маточного раствора посредством хроматографии на силикагеле и элюирования бензолом получают еще некоторое количество продукта.

Смесь из 37,1 2-этоксикарбониламино-5-хлорбензо(з)тиофена ,(145,2 ммоль), 306 мл ледяной. уксус" ой кислоты, 50 мл воды и 50 мл конентрированной серной кислоты кипятя 1®

75 мин. Охлажденный выливают в 5 л ледяной воды, причем осаждается кристаллический 5-хлор-2,3-дигидро-2-оксобензо (в1тиофен. Его отсасывают и тщательно промывают водой. Влажный 1Ю сырой продукт растворяют .в. 300 мл метиленхлорида, раствор вйсушивают сульфатом магния и упаривают. С целью дальнейшей очистки растворяют в 200 мл смеси бензола и гексана 20 .(1:1) и-раствор пропускают через колонку с 300 r силикагеля. Из элюата упаривания в вакууме выделяют бесцветные кристаллы, т.пл.. 113-114 С.

Пример 12. В условиях примера 11 готовят раствор из 6 r

5-хлор-2;3-дигидро-2-оксобензо(в)тиофена и 1,63 r гидрида натрия в 75 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. К нему добавляют по порциям

8,76 г (34,1 ммоль) фенилового эфира ® й-(4-этоксифенил)карбаминовой кислоты, и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Обработку проводят,. как указано в примере 11, причем получают сырой й-(4-этоксифенил)-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3-бенэо Я тиофенкарбоксамид, который после перекристаллизации из ацетона плавится при 202-205О С.

Пример 13. Как описано в примере 11, готовят раствор б r

5 xлgp-2,3-дигидро-2-оксобенэо р )гиофена и 1,63 r гидрида натрия в 75 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. К нему отдельными порциями добав- 4$ ляют 7,88 г фенилового эфира й-(2-фторфенил)-карбаминовой кислоты .и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как указано в примере 12, при-Я} чем при экстракции этилацетатом для лучшего разделения фаз к водному слою добавляют раствор поваренной соли. При концентрировании органического слоя в вакууме до небольшого объема осаждается й-(2-фторфенил)-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксобензо (в)тиофенкарбоксамид, т.пл. 205-207 С.

Его отфильтровывают на нутче, промывают холодным этилацетатом и гексаном и сушат. Из маточных растворов можно 40 извлечь еще некоторое количество про» дукта.

Пример 14 Аналогично при меру 1, исходя из 5-карбокси- или

5-метокси-карбонил-2,3-дигидро-2-оксо-И бензо 1в )тиофена, получают N-фенил -5-карбокси-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо в тиофенкарбоксамид, N-(2-метилфейнл)-5-карбокси-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо (в1тиофенкарбоксамид, й-(2-хлорфенил)-5-карбокси-2,3-диидро-2-оксо-3-бензо fa )тиофенкарбксамид и N-(3-хлорфенил)-5-карбкси-2,3-дигидро-2-оксо-З-бензо (в): тиофенкарбоксамид, а также их сложные низшие алкиловые эфиры.

Исходный материал получают, исходя из этилового эфира 3-метил-4-нитробензойной кислоты бромированием метильной группы, взаимодействием полученного этилового эфира 3-бромметил

-4-нитробензойной кислоты с цианистым калием и затем с бензилмеркаптаном, полученный этиловый эфир 3-цианометил-4-бензилмеркаптобензойной кислоты гидролизуют с замыканием цикла до 5-карбокси-2,3-дигидро-2-оксобензо (в)тиофена и при невбходимости его этерифицируют.

Пример 15. Аналогично примеру 11, исходя из гидразида 6-хлор-2-бензо (в1тиофенкарбоновой кислоты, полученного из метилового или этилового эфиров взаимодействием с гидразином, получают,й- 2-фторфенил -б-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо (вJ тиофенкарбоксамид с т.пл. 187- 190 С

N-фенил-б-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3-.бензо(в|тиофенкарбоксамид с т.пл.

20l-204ОC (натриевая соль с т.пл.

)350 С,. N-(3- хлорфенил)-6-хлор-2;3-дигидро-2-оксо-3-бензо (в)тиофенкарб оксамид т.пл. 169-170 С.

Пример 16. Аналогично примеру 11, исходя из гидразида б-мет-. окси-2-бензо (в )тиофенкарбоновой кислоты, полученного путем восстановительного дегалогенирования метилового эфира 3-хлор-б-метокси-2-бензо (в) тиофенкарбоновой кислоты н последующего взаимодействия с гидраэином, получают N-фенил-2,3-дигидро-б-меток си-2-оксо-3-бензо (в тиофенкарбокс- амид, т.пл. 17 .-173 С, й-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-б-метокси.-2-оксо-3-бензо (в(тиофенкарбоксамид, й-(3 -хлорфенил)-2,3-дигидро-б-метокси-2-оксо-3-бенэо в) тиофенкарбоксамид, т.пл1 165-167 С, и N-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-б-метокси-2-оксо-3-бензо (в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 152143ОС, а также, исходя нз гидразина

5-нитро-2-бензо (в)тиофенкарбоновой кислоты, полученного из метилового эфира и гидразина, пблучают й-фенил-2,3-дигидро-5-.нитро-2-оксо-З-бензо (в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 175178 С, N-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-.5-нитро-2-оксо-3-бензо (в тиофенкарбоксамид, N-(3-хлорфенил)-2,3-дигидро-5-нитро-2-оксо-3 -бензо (в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 182-185 С, и й-(2-фторфенил)-2,3 дигидро-5-нитро795475.-2-оксо-3-бензоГв тиофенкарбоксамид с т.пл. 177-180 С.

H p и м е р 17. К охлажденной суспензии 8,7 r 503-ной суспензии гидрида натрия в парафиновом масле

250 мл триамида гексаметилфосфорной ислоты добавляют по каплям раствор

7,5 r 2,,3-дигидро-2-оксобензо(в)тио - фена в 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре,! опять охлаждают до 0 С и добавляют о по каплям 33 г этилового эфира N-(2-фторфенил)-карбаминовой кислоты, растворенного в 50 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и выливают на смесь из

1500 1 льда и 200 мл 2 н. соляной кислоты. Смесь дважды экстрагируют по 300 мл эфира. Экстракт промывают водой и упаривают досуха, получают Щ

N-(3-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидробензо(в)тиофен-3-карбоксамид с т.пл.

154-156оС.

Пример 18. 16,9 r 2,3-дигид. ро-3-оксобензо (в )тиофена растворяют в 200 мл триамида гексаметилфос орной кислоты. Раствор охлаждают до О С и в атмосфере азота добавляют по каплям раствор 3,2 r бутиллития в 20 мл гексана. При комнатной температуре порциями добавляют 32 г (2,2,2-трихлор)-этилового эфира N-(2-фторфенил)-карбаминовой кислоты, перемешивают 2 ч при О С и 20 ч при комнатной температуре, выливают на 1000 r льда, экстрагируют трижды по 1000 мл эфира, сушат сульфатом натрия, упаривают досуха и нерекристаллизовывают из смеси гексана с эфиром (1:5), полученный М-(3-фторфенил)-2,3-дигидро-3-оксобензо (в)тиофен-3-карб- Щ оксамид плавится при 155 С.

Пример 19. В 50Ъ-ную суспензию 2,32 .г гидрида натрия в минеральном масле в 60 MJI тетрагидрофурана добавляют по каплям 7,3 г 2,3-дигидро-2-оксобензо(в1тиофена в 50 мл тетрагидрофурана, перемешивают 30 мин и добавляют 50 мл пиридина и затем по каплям 8,5 r N-(3-фторфенил)-карбамоилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и 2 ч,при 60 С, выливают на 750 мл ледяной воды, подки ляют с помощью 2 н. соляной кислоты., отсасывают и перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном.По" 55 лучают, И-(3-фторфенил)-2,3-дигидро-2-оксобензо в)тиофен-3-карбоксамид с т.пл. 170-171 С.

Пример 20. В 50%- ную суспензию 6,5 г гидрида натрия в мине- бб ральном масле в 100 мл триамида гек саметилфосфорной кислоты добавляют по каплям при охлаждении до 10..С раствор 20,2 г 2,3-дигидро-2-оксобенэо(в)тиофена. Перемешивают в те- 65 чение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют по каплям раствор

38 1 N-(3-хлорфенил)-мочевины в

100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. Перемешивают в течение 10 ч

Йри комнатной температуре и 22 ч при о

60 С, выливают на смесь из 100 мл

2 н. соляной кислоты и 1000 г льда, экстрагируют трижды по 250 мл эфира, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из эфира, получают й-(3-хлорфенил

-2, 3-дигидро-2-оксобензо jB тиофен-3-карбоксами) с т. пл. 178 C.

Пример 21. К 50Ъ-ной суспензии 3,3 г гидрида натрия в минеральном масле в 125 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты добавляют ло каплям раствор 10,5 г 2,3-дигидро-2-оксобензо (в1тиофена в 25 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, добавляют 22 г

N-(3-хлорфенил) — И, N-дифенилмочевины и перемешивают в течение 48 ч при

80 С, выливают на смесь из 100 мл

2 н. соляной кислоты и 100 г льда, экстрагируют дважды по 300 мл эфира, промывают экстракт с помощью 1 н. соляной кислоты и затем воды, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха.

Остаток, полученный упариванием, перекристаллизовывают дважды из смеси. эфира с гексаном, получают N-(3-хлорфенил)-2,3-дигидро-2-оксобензо (в(тиофен-2-карбоксамид с т.пл. 177-178 С.

Формула изобретения

Способ получения 2,3-дигидробензо (в)тиофенонов-2.общей формулы (I) где R — водород, низшая алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, карбоксигруппа или низший алкоксикарбонил;

R4 — низший алкил, бензил, фенил, незамещенный или замещенный низшим алкильным радикалом, одной,или двумя низшими алкоксигруппами, одним или двумя атомами галогена, одной или двумя трифторметильными группами, тиенид, пиридил, оксазолил, изоксазолил или тиазолил, или их солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы ()!) (Ci) 795475

Составитель Т. Левашова

Редактор H. Потапова Тех Т.Маточка Ко екто М. Шароши

Заказ 9491/7 Тираж 452 Подписное

ВИИИПИ Государственного комитета СССР па делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Ра ская наб. д. 4 5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (lll) где В4 имеет вышеуказанные значения, — низшая алкоксигруппа, незамещенная или замешенная одним . или несколькими атомами галогена, феноксигруппа, неэамещенная или эамещенная низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, одним или двумя атомамч галогена, одной или двумя

HHTpîãðóïïàìè, галоген или группа формулы (R N- или !! МН-, где К вЂ” ймеет вышеуказанные значения, У -водород или у и У вместе об разуют связь, и при необходимости подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам.

09;04.76 при R — водород, низшая алкоксигруппа, галоген или нитрогруп- па, и й4 — имеет значения, указанные в п. 1 формулы изобретения, за исключением тиенила, в свободном виде, 20.12.76 при R — водород, низшая р алкоксигруппа, галоген, или нитрогруппа, и R4 †. имеет значения, укаэанные в п. 1 формулы изобретения, эа исключением тиенила, в виде соли, 06.04.77 при R и R4 — имеют все значения, укаэанные в п. 1 формулы изобретения, в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюллер К., Пирсон Д. Органичес кие синтезы, М., "Мир, 1973, ч. 11, с. 410-411.