Способ получения эмульсии, способнойпереносить кислород
Патент 797546
Авторы
Классы МПК
Способ получения эмульсии, способнойпереносить кислород
Иллюстрации
Реферат
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советскик
Социалистических
Респубпнк
<111 797546 (61) ???????????????????????????? ?? ??????????????????” (51)??. gn.?? (22) ???????????????? 02. 77 (21) 2447657>
A 61 К 9/10
В 01 F 3/00 (23) Приоритет — (32) 03. 02. 76
Государственный комитет
СССР оо делам июбретений и открытий (33) CmA (31) Р 654964
Опубликовано 150181. Бюллетень Мо 2
Дата опубликования описания 15. 01. 81 (З) ПЖ 615. 45: 612. .014.464 (088.8) Иностранцы
Казумаса Екояма, Коуичи Яманоучи, Риоичиро Мурасима и Есио Цуда (Япония) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Дзе Грин Кросс Корпорейшн" (Япония) (71) Заявитель (54); СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭМУЛЬСИИ, СПОСОБНОЙ ПЕРЕНОСИТЬ КИСЛОРОД
Изобретение относится к медицинской промышленности и касается получения эмульсии, способной переносить кислород, которая может быть использована в качестве заменителя крови у млекопитающих и в качестве жидкости для перфузии при сохранении внутренних органов, подлежащих трансплантации.
Известен способ получения эмульсии, способной переносить кислород, путем эмулъгирования перфторуглеродного соединения в физиологически приемлемой среде с размером частиц
0,05-0,3 Р (1).
Однако эмульсия, полученная известным способом, недостаточно стабильна при хранении, изменяется размер частиц.
Цель изобретения — увеличение стабильности при хранении без изменения размера частиц.
Эта цель достигается тем, что смешивают гомогенно 40-50 % (вес/
/объем} суммарного количества (А) по крайней мере одного перфторуглеродного соединения С -C, выбранного из группы, содержащей перфтордекалин, перфторметилдекалин, перфторалкилтетрагидрофуран С и перфторалкилтетрагидрофуран С и (В) по крайней мере одного перфтортретичного амина
С -С „, выбранного из группы, содержащей перфтор й,й-дибутилметиламин, перфтор N,N-диэтилгексиламин, перфтортрипропиламин, перфтор й,к-диэтилциклогексиламин и перфтор-N-алкилпиперидин С -Сь, 2,0-5,0% (вес/
/объем) полиоксиэтиленполиоксипропиленового сополимера, имеющего молекулярный вес 8350-15800, или полиоксиэтилен алкилового эфира, имеющего молекулярный вес 3500, 0,1—
1,0% (вес/объем) йосфолипидов яичного желтка или соевых фосфолипидов и
0,004-0,1% (вес/объем) по крайней мере одной жирной кислоты, выбранной из группы, содержащей жирные кислоты С. д и С„8 их физиологически приемные соли и моноглнцериды, при соотношении указанного перфторуглеродного соединения (A) к перфтортрет
-амину (В) 97-72:8-28 по весу с укаэанной физиологически приемлемой водной среде, затем эмульгируют инжектированием при температуре до
55 С и давлением 100-500 кг/см
Кроме того, перфтор -N-алкилпипеРидин С4,-Со представляет собой и-пен797546 тилпиперидин А, физиологически приемлемая водная среда представляет собой воду, лактатный раствор Рингера илй раствор Рингера, содержащий глюкозу.
Кроме того испбльзуют соединение 5, жирной кислоты, представляющее собой соль щелочного металла, выбранной из каприловой кислоты, каприновой кислоты,лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, пальмитолевой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты, причем щелочным металлом является калий. !
Соединение жирной кислоты представляет собой моноглицерид жирной кислоты, выбранной из каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриловой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеарино- 20 вой кислоты, бегеновой кислоты, пальмитолевой кислоты,олеиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты, A эмульсию готовят изотоничной )5 по отношению к крови путем добавления плазмы или вещества, способствующего увеличению объема плазмы,-гидро. ксиэтилкрахмала, модифицированного желатина или декстрана.
Эмульсию получают в физиологически приемлемой водной среде перфторуглеродного соединения, способного переносить кислород, размер частиц которого составляет от около 0,05 до 0,3 P, которая включает по крайней мере одно перфторуглеродиое соединение, содержащее 9-11 атомов углерода, выбранное из группы, состоящей из перфтордекалина, перфторметилдека лииа, перфторалкилциклогексанов, со- 40 держащих от 3 до 5 атомов углерода в алкильной цепи, перфторалкилтетрагидрофуранов, содержащих рт 5 до 7 ато- . мов углерода в алкильной цепи, перфторалкилтетрагидропиранов, содержа- 45 щих от 4 до б атомов в алкильной цепи, перфторалканов, содержащих от
9 до 11 углеродных атомов, по крайней мере, один перфторированный третичный амин, содержащий от 9 до 11 угле- 5
Родных атомов, выбранный из группы, состоящей из перфторированных третичных алкиламинов, содержащих от 9 до
11 атомов углерода, перфторированных
1-алкилпиперидинов, содержащих от 4 до б атомов углерода в алкильной цепи, H перфторированных И-алкилморфолинов, содержащих от 5 до 7 атомов углерода в алкильной цепи, неионное поверхностно-активное вещество с высоким молекулярным весом, который фф меняется от около 2000 до 20000,4осфолипиды и, по крайней мере, одно соединение жирной кислоты, выбранное из группы, состоящей из жирных кислот, содержащих от 8 до 22 атомов углеро- у5 да, их фармацевтически приемле солей и их моноглицеридов причем со отношение указанного перфторуглеродного соединения и укаэанного перфто рированного третичного амина состав ляет 95-50 к 5-50 по весУ.
Поверхностно-активное неионное вещество имеет молекулярный вес от
2000 до 20000 и включает сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилена, простые полиоксиалкиловые эфиры и полиоксиэтиленалкилариловые эфиры.
Концентрация поверхностно-активного вещества в эмульсии составляет от
2,0 до около 5,0 и предпочтительно от 3,0 до 3,5% (вес/объем).
Примерами перфторуглеродов, содержащих от 9 до 11 атомов углерода, являются перфторциклоалканы или перфторалкилциклоалканы, которые включают, например, перфторированные
С -алкилциклогексаны, такие ках перфторметилпропилциклогексан, перфторбутилциклогексан,перфтортриметилциклогексан, перфторэтнлпропилциклогексан, перфтордекалин и перфторметилдекалин, перфторированный С, алкилтетрагидропиран, такой как йерфторгексилтетрагидропиран, перфторированные CJ 7 алкилтетрагидрофураны, такие как перфторпентилтетрагидрофуран, перфторгексилтетрагидрофуран, и перфторгептилтетрагидрофуран, и перфторалканы, содержащие от 9 до 11 атомов углерода, такие как перфторнонан и перфтордекан.
Примерами перфторированных третичных аминов, содержащих от 9 до 11 атомов углерода, является перфторированные третичные алкиламины, содержащие от 9 до 11 атомов углерода, которые включают, например, перфтортриалкиламины, такие как перфтор-1,1-дибутилмонометиламин, перфтор-1,1-диэтилпентиламин, перфтор-N,N-диэтилгексиламин, перфтор-N,N-дипропилбутиламин и перфтортрипропиламин, перфторированный N,N-диалкилциклогексиламин, содержащий 9-11 атомов углерода, такой как перфтор-N,N-диэтилциклогексиламин, перфторированный и С4 балкилпиперидин, такой как перфтор-й-пентилпиперидин, перфтор-N"ãåêñèëïèïåðHäHí и перфтор-И-бутилпиперидйй, и перфторированный N
;алкилморфолин, такой как перфтор-И-пентилморфолин, перфтор-И-гексилморфолин и перфтор-N-гептилморфолин.
Отношение перфторуглеродного соединения к перфторированному третичному амину, которое используют, составляет 50-95 к 50-5 по весу, а полное количество, содержащееся в эмульсии, составляет от 10 до 50% (вес/объем), Фосфолипиды, которые используют в качестве препарата, активизирующего образование эмульсии, являются таки,ми же, как и те, которые обычно используют для этих целей, Фосйолипид
79754б яичного желтка и .", рсфолипид соевых бобов являются преДЙочтительными. Их количество, присутствующее в эмульсии, меняется в пределах от 0,1 до около
1,0% (вес/объем) и предпочтительно от 0,4 до 0,6% (вес/объем).
Соединение жирной кислоты, используемое в качестве препарата, активизирующего образование эмульсии, является жирной кислотой,.содержащей от 8 до 22 атомов углерода, ее физиологически приемлемой солью, например солью натрия или солью калия, или ее моноглицеридом, который включает, например, каприловую кислоту, каприновую киалоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитииовую кислоту, 13 стеариновую кислоту, бегеновую кислоту, пальмитиновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, арахидоновую кислоту и их натриевые соли и их моноглицериды. Эти соединения жир- Я ных кислот можно испольэовать по отдельности или в виде смеси двух или более компонентов в таком небольшом количестве, которое составляет от
0,004 до 0,1% (вес/объем) и предпочтительно около от 0,02 до 0,04% (вес/
/объем). Среди соединений жирных кислот предпочтительными являются те, которые содержат от 14 до 20 атомов углерода и их физиологически приемлемые соли, наиболее предпочтительными З® являются пальмитат калия и олеат калия,учитывая их хорошую растворимость, Эмульсию, способную переносить кислорсф, получают путем гомогенного перемешивания указанных количеств упомянутых компочентов в любом порядке в физиологически приемлемой водной среде, такой как дистиллированная вода, или изотонический раствор до получения исходной эмульсии, а затем эмульгируют исходную эмульсию, впрыскивая ее при температуре влоть до
55 С через щель под давлением от око.ло 100 до около 500 кг/см и подвергая 2. Ф ее при этом усилию сдвига, получая . 45 эФфект смешивания за счет большого градиента скорости, до тех пор, пока не получают нужные размеры частиц, указанные выше.
Гомогенное смешение используеваях $O материалов осуществляют с помощью обычно применяемых смесителей, например гомогенного смесителя или пропеллерной мешалки.
Эмульсирование достигают с помощью у гомогенизатора высокого давления,ко, торый гомогенизирует смесь двух не,смешивающихся жидкостей при впрыскивании через щель под высоким давлением и с очень большой скоростью для . достижения усилия сдвига и смешива- 40 ния жидкостей. Типичным гомогенизатором является гомогенизатор типа
Иаntîn-Jàи1in,который имеет, много" ходовой клапан в сочетании с двумя иль, более клапанами, каждый из кото- 45 рых имеет внутри пружину, с помощью которой образуется щель.
В этом типе гомогенизатора смесь циркулирует несколько раз под давлением около 500 кг/см, за счет чего о. получают стабильную эмульсию. Температуру процесса поддерживают предпочтительно от 25 до 40 С.
Полученная таким образом эмульсия представляет собой дисперсную фазу ультрамелких частиц, диаметр которых менее 0,2 или не более 0,3 р .Она является стабильной, не обнаруживая увеличения размера частиц, даже при нагревании или длительном хранении.
Поэтому предлагаемая эмульсия в значительной степени предохраняет живот ное, которому ее вводят, от опасных последствий, связанных с образованием агломератов частиц эмульсии.
Эмульсия отличается длительным временем удерживания в циркулирую-. щем потоке крови, так что объем переносимого кислорода поддерживается в течение длительного времени.
Эмульсию можно испольэовать в качестве жидкости для переливания после того, как ее сделают физиологически изотоничной, а также в смеси с коммерческими веществами, добавляемыми в плазму для увеличения ее объема в крови, такими как декстран, оксиэтилированный крахмал и модифицированный желатин. Kh можно использовать в качестве заменителя крови у млекопитающих и в качестве жидкости для перфузии при сохранении внутренних органов °
tT p и м е р 1. В 8 л дистиллированной воды растворяют 300 г сополимера полиоксиэтилен-полиоксипропилена, (мол.вес.10800).. К раствору добавляют 49 г фосфолипидов соевых бобов, 2 r олеата калия и смесь, содержащую
3 кг перфтордекалина и 300 г перфтортрипропиламина. Образовавшуюся смесь перемешивают в смесителе до получения исходной эмульсии. Полученную исходную эмульсию загружают в резервуар для жидкости инжекторного эмульгатора и получают эмульсию при пропускании ее 12 раз через клапан под давлением от 200 до 500 кг/см при этом температуру жидкости поддерживают,в пределах 35 5 С. Полученная эмульсия содержит 30,5% (вес/объем) перфтордекалина и 2,9% (вес/объем) перфтортрипропиламина.
Средний диаметр частиц составляет от 0,09 до 0,1 р по данным седиментационного метода с центрифугой.
Эмульсия практически не обнаруживает увеличения размеров частиц, когда ее помещают в ампулу для инъекций и под вергают термической стерилизации при
115 С в течение 12 мин в специально о сконструированном роторном стерилизаторе. В табл.1 показано распределение размеров частиц этой эмульсии и
797546 распределение размеров частиц для эмульсии из одного перйтордекалина, приготовленной без использования перфтортрипропиламина.
Как видно из табл.1 при хранении при 4 С в течение б мес,,в эмульсии не образовалось нйкаких агломератов, а диаметр ее частиц остался практи.чески без изменения.
Пример 2. B 8 л дистиллиро.ванной воды растворяют 330 r простого полиоксиэтиленового октилового эфира (средний мол.вес 3500). К раствору добавляют 40 г фосфолипида соевых бобов и 2 r олеата калия, полученную смесь перемешивают в смесителе до получения дисперсии, К дисперсии добавляют смесь, включающую 3 кг перфторметилдекалина и 600 r перфтор-N-пентилпиперидина, и полученную смесь перемешивают в смесителе для получения исходной эмульсии. Исходную эмульсию тщательно эмульгируют по той же методике, что и в примере 1, и полученную эмульсию помещают в маленькие ампулы. Эмульсию в ампуле подвергают термической стерилизации при 115 С в течение 12 мин в роторном стерилизаторе. Эмульсия содержит 29,7% (вес
/объем) перфторметилдекалина и
5,8% (вес /об) перфтор-N-пентилпипе ридина.
В табл.1 приведены распределение размеров частиц после стерилизации и средний диаметр частиц после хранения при 4 С в течение б мес, также как и данные для эмульсии сравнения, полученной из одного перфтордекалина.
Пример 3. В 2 л дистиллиро-: ванной воды растворяют 100 г сополимера полиоксиэтилен-полиоксипропилена со средним молекулярным весом
8350. К полученному раствору добавляют 20 r фосфолипидов яичного желтка и 0,5 г олеиновой кислоты, а затем смесь перемешивают в смесителе до получения дисперсии. К дисперсии до-, бавляют смесь, состоящую из 640 г перфтордекалина и 250 r перфтордибу- тилмонометиламина,и полученную смесь.перемешивают .в смесителе до получения исходной эмульсии. Затем исходную эмульсию эмульгируют по методике примера 1 и стерилизуют путем нагревания при 115 С в течение 12 мин в роторном стерилизаторе. Эмульсия содержит
25,3% (вес/объем) перфтордекалина и
9,8% (вес/объем) перфтордибутилмонометиламина.Средний диаметр частиц и распределение размеров частиц предлог женной эмульсии и известной эмульсии полученной только из одного перфтор декалина, приведены в табл.1. В табл.1 приведен такЖе средний диаметр частиц предложенной эмульсии после хранения при 4оС в течение б" мес.
Пример. 4. В 800 мл дистил5Ьтрованной воды растворяют 35 r сополимера полиоксиэтилен-полноксипропилена со средним молекулярным весом 15800. К раствору добавляют
4 г фосфолипидов яичного желтка и
0,1 r моноглицерида лауриновой кислоты, и полученную смесь перемешивают в смесителе до получения дисперсии. К дисперсии добавляют смесь, состоящую из 350 г перфторгексилтетрагидропирана и 40 r перфтор-N,N-диэтилциклогексиламина, а полученную смесь перемешивают в смесителе до получения исходной эмульсии. Исходную эмульсию эмульгируют далее по методике примера 1 и полученную эмульсию разделяют на небольшие до1$ зы, которые помещают в ампулы.Эмульсию, содержащуюся в ампуле, подвергают термической стерилизации при
115 С в течение 12 мин в роторном стерилизаторе. Эмульсия содержит
2О 35,7% (вес/объем) перфторгексилтетрагидропирана и 4,1% (вес/объем)оперфтор-N,N-диэтилциклогексиламина.
Средний диаметр частиц этой эмульсии и та же величина для образца сравнения эмульсии, полученной с использованием только перфторогексилтетрагидропирана, после стерилизации приведены в табл.1 ° Эмульсия, полученная по способу этого примера, не изменяет размера частиц после хране о ния при 4 С в течение 6 мес.
Пример 1 (экспериментальный). Тест для смешивания с веществом, применяющимся для увеличения объема плазмы в крови.
Для клинического использования в качестве жидкости для переливания предлагаемая эмульсия используется предпочтительно в комбинации с ве-. ществом, применяющимся для увеличе4О ния объема плазмы, для компенсации недостаточного онкотического давления. При смешении эмульсии с веществом, применяющимся для увеличения объема плазмы, обратимое осаждение, ф5 которое может быть вызвано взаимодействием между двумя коллоидными растворами, не наблюдается.
Эмульсии, которые используют в этом эксперименте, являются эмульур сиями перфтордекалина и перфтор-И,й-дибутилметиламина (5:2) различных концентраций, полученные таким же образом, как в примере 3 (сополимер полиоксиэтиленполиоксипропилена 3,4% (вес/объем), фосфолипиды яичного желтка 0,6% (вес/объем, олеат калия 0,04% (вес/объем! и для сравнения берут эмульсии перфтордекаI лина различных концентраций,полувоенные ,в соответствии с известным способом еО (фосфолипид яичного желтка 4% (вес/объем), олеат калия 0,02% (вес/объем).Каждая из эмульсий сделана изотоничной с помощью лактатного раствора Рингера или бикарбонатного раствора Креб65 са-Рингера, затем смешана с вещест79754б
Как следует из табл.б летальная доза ЛД для обеих эмульсиЯ была около 130 мл/кг живого веса, что свидетельствует об их очень низкой токсичности.
Предлагаемый способ позволяет получить эмульсию, способную переносить кислород, стабильную при хранении беэ изменения размера частиц. вом для увеличения объема плазмы, так что окончательная концентрация последнего достигает от 1 до 6% (вес/объем) и спустя б ч после смешивания при комнатной температуре визуально наблюдают образование осадка.
В качестве веществ для увеличения объема плазмы используют оксиэтилированный крахмал (ОЭК), средний молеку" лярный вес 200000, 20% (вес/объем) в физиологическом растворе и Декстран 40, средний молекулярный вес
40000, 10% (вес/объем) в Физиологическом водном растворе.
Полученные результаты .представлены в табл.2 и 3. йз полученных результатов видно, 15 что на предложенную эмульсию гораздо меньше влияет присутствие вещества, используемого для увеличения объема плазмы, чем на эмульсию, полученную известным способом. Предлагаемая 20 эмульсия может смешиваться с Декстраном 40 и ОЭК препаратами в любом соотношении для достижения физиологической коллоидной изотоничности, которую получают в результате добавления Декстрана 40 и ОЭК в окончательной концентрации 2% (вес/объем) и
3% (вес/объем) соответственно.
Результаты аналогичные укаэанным
;выше были также получены для эмуль сий, полученных в примерах 1,2,и 4.
Пример 2 (экспериментальный). Для оценки эффективности эмульсии проводят исследование обменного. переливания у крыс.
B этом эксперименте используют два типа эмульсии: эмульсия, полученная в примере 3, и эмульсия, получен- ная известным способом.
Состав обеих эмульсий приведен в табл.4. 40
Для осуществления электролитической и коллоидной изотоничности один объем гипертонизирующего электролитического раствора, указанного ю табл.4, добавляют к 9 объемам эмульсии, а затем 1 объем полученной эмульсии, содержащей электролиты, смешивают с 3 объемами 6%-ного оксиэтилированного крахмала (молекулярный вес
40000-50000) в лактатном растворе
Рингера или для сравнения в плазме крыс, перед использованием.
Крысам весом от 200 до 250 r попеременно переливают эмульсию, содержащую электролиты, и оксиэтилированный крахмал или плазму путем повторного кровопускания из сонной артерии и вливания взамен через хвостовую вену переменно по гематокриту
1,4% и 7% соответственно при давлении 100% кислорода в 1 атм.
Затем определяют время жизни крыс, подвергнутых попеременному переливанию.
Результаты приведены в табл.5.
Как следует из табл.5,предложенная эмульсия более эффективна при спасении жизни животного с обильной кровопотерей по сравнению с известной эмульсией.
Пример 3 (экспериментальный) . Эмульсию, полученную по примеру 3, и эмульсию, полученную известным способом, подвергают тесту на степень токсичности.
Для осуществления изотоничности эмульсии 1 объем электролитов добавляют к 9 объемам эмульсии непосредственно перед использованием. Состав этих эмульсий пркведен в табл.4.
В качестве подопытных животных используют самцов крыс расы urstar весом от 100 до 120 г. Крысам вводят внутрйвенно эмульсию и в течение недели после инъекции наблюдают их вы" живание. Полученные результаты приведены в табл.б.
797546
1г
РЪ
М
Ю
О\
М ь
««
° 0» (Ч
\ о о с
<Ч
М ф с
«« м
Ю
Ifl
< ) ««
ОЪ
У ) (М
С»Ъ в
С>
СЧ
С )
CO
ИЪ
М о
«" » н
ОЪ
СР
Ch
О
Ъ о
ОЪ, О\
Ю
С) ЫЪ
О\ (Ъ
С>
0О
С>
«
Ю ь
ОЪ
%
D («
ОЪ
СЧ
О
М
СЧ и о
М о о
° э о
Ф М о о
«Ф <Ч
»» » о о
CO Ф
М % о о
«
СР ох е
Зо о
РЧ M а в сЪ еЧ
С ) » о о с
РЪ («Ъ о о с . с
«Ф «Ф
4r
М, ю
ОЪ
% (Ч Ф, CO
° »
ОЪ
М L дф l3za
Я хо
Ф:л х
М о о D
ОЪ О сч м
РЪ
«
IA IA
Р3 IV
Id
Ц о н
0» и
Ф В и3 к к о
»Я»
„gо
Ch.Ф оа
Ф Ф
С3 Ц
i х к о:
Ц . В
3 х о н
38 о
«0» с
D л
Ю ( I«I
Ц к н ох е
3 3
М хо аа к4Ф он оох ао еан хк
Ф
Ф
H о н ,асс ! у к
797546
14 о с
4Ч к е (б н
Ю с
° 4
4 с
° C0 4
4«4 с
4«Ъ Ф
4Р к о
Е
g
Я о
Фб с
Оа
C} с
Oa
° 3
44
«4 т4 с о
Ю с ь л
CO
Оа
4 4 с ь
Ю с
C} л аА
«3
4Ч с
C) 4«4
С} 4 с о о о
aO с аА
« 4
aC, «4 р - о с 4 о о «.4 ь с
4Ч
4О. О с с о о
° У с
Р М с жо оак а:ь О
Я4бЯ
PI 44} он . жо
A к
ev к
O }C
К W 46
0 0 }C ехн о5е е 4C W
aA aA с с
РЪ 4"Ъ
} о йй к 3C М
t с
44Ъ 4А
РЪ
1
Ф 9 9.
C3 Ce Ce
° ° Ф4
Ц
Ц С44С Ц
Ко Io* „ho к в кж кую
003С С430 ООЫ
ВМН ОАе Еж о к и>о о вам Яка Змй
° ° оо
aA C}
4«} аА с с ф И
C4Q
a4ÄÄ Э о р
4C}
°, CC о g
Cf Ê
° е
П A
R3 он ко
L Ф
О 4}
34 Й
0V.к о
0Х и к о. AL
Е Ф мо к н. oe
797546
15
0,5
1,о
1,5 г,о
2,5
+ +
Пример : — без осаждения;
+ с образованием осадка. таблица 4
Фторуглерод Перфтордекалин 25,3 28
Эмульсия фторугле- П рода (9 объемов) Перфтордибутилмонометиламин
9,8
Фосфолипид яичного желтка
ПДП
3,4
18
797546
Процолжение табл. 4
0,6
0,004 0,02
Олеат калия йаС1
6,00
6,00
2,1
"аНC03
Электролит. (1 объем) КС l
1,0
8,0
6,0 рН
;Таблица 5
Предложенная
>72 ч
00 мин
29
00 мин
5 ч 53 мин
5 2
2 56
Известная г
Il p и м е ч а н и es Значения получены для 5 крыс в каждой группе. нд С 6H О
CaCI 2Н О а, 23 ч 10 мин
0,336
0,427
0,356
1i002
>72 ч
)72 ч
0,336
3,10
0,427
Т а,б л и ц а
797546
Предложенная
87 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10
100 10/10 10/10 9/10 9/10 9/10
115 10/10 9/10 8/10 8/10 7/10 135
132 9/10 8/10 6/10 6/10 6/10
152 6/10 4/10 3/10 3/10 1/10
Известная 87 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10
100 10/10 10/10 9/10 9/10 9/10 131
115 10/10 9/10 9/10 7/10 7/10
132 9/10 8/10 7/10 6/10 5/10
152 7/10 6/10 4/10 3/10 1/10
Формула изобретения
1. Способ получения эмульсии, способной переносить кислород, путем 40 эмульгирования перфторуглерофного соединения в физиологически йриемлемой среде с размером частиц 0,050,3 у, отличающийся тем, что, с целью увеличения стабиль- ности при хранении без изменения размера частиц, смешивают гомогенно
40-50% (вес/объем) суммарного количества (А) по крайней мере одного перфторуглеродного соединения С -С,„, выбранного из группы, содЕржащей церфтордекалин, перфторметилдекалин, перфторалкилтетрагидрофуран С и перфторалкилтетрагидрофуран С и (В); цо крайней мере одного перфтортретичного амина С -C выбранного из И группы, соде(лежащей перфтор М,й-дибутилметиламин, перфтор й,й-диэтилгек-" силамин, перфтортрипропиламин, пер 9тор N,Â-диэтилциклогексиламин и перфтор-й-алкилпиперндин С„,-С, 2 0- 46
5,0% (вес/объем).полноксиэтиленполиоксипропиленового сополнмера, имеюще го молекулярный вес 8350-15800, или полиоксиэтилен алкилового эфира, име" ющего молекулярный вес 3500, 0,1-1 0 g
I (вес/объем) фосфолипидов яичного желтка или соевых фосфолипидов и 0,0040,1% (вес/объем) по крайней мере одной жирной кислоты, выбранной из группы, содержащей жирные кислоты С. и С„ их физиологически приемлемые
2 соли и моноглицериды, при соотношении .- указанного перфторуглеродного соединения (A) к перфтортрет-амину (В)
92-72:8-28 по весу с указанной физиологически приемлемой водной среде, затем эмульгируют инжектированием при температуре до 55 С и давлением
100-500 кг/см .
2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что перфтор-й-алкилпиперидин С -С представляет собой й-пентилпиперидин.
3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что физиологически приемлемая водная среда представляет собой воду, лактатный раствор Рингера или раствор Рингера, содержащий глюкозу.
4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что используют соединение, представляющее собой соль щелочного металла жирной кислоты, выбранной из каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, 22.797546
Составитель С.Малютина, Редактор С. Лыкова Техред .И.йабурка Корректор М.Коста
Заказ 9523/80 Тираж 696. Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР.по делам изобретений н открытий
113035, Иосква, М-35, Раушская наб., д.4/5
Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 миристиновой кислоты, пальмнтиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, пальмитолевой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты, причем щелочным металлом является калий.
5. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение жирной кислоты представляет собой моногли- . церид жирной кислоты, выбранной из каприловой кислоты, каприновой кисло- © ты, лауриловой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, пальмитолевой кислоты, олеиновой кислоты,линолевой кислоты и арахидоновой кислоты.
6. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что эмульсию готовят изотоничной по отношению к крови путем добавления плазмы или вещества, способствукхаего увеличению объема плазмы, - гидроксиэтилкрахмала, модифицированного желатина или декстрана.
Источники инаормации, принятые во внимание при экспертизе, 1. Заявка Японии 22612,кл. В 01
1973.