Способ получения производныхциклогексакарбоновой кислоты

Способ получения производныхциклогексакарбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

,„„ „, -pn т ; и" ее и, : .;-,;= i4%4- я ": . ФОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН Nfl

Союз Советских

Соцналистических

Республик (п)797570

Ф .«

Н ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 29.04.78 (21) 2615705/23 04 (23) П риоритет — (32) 16.06.77 (31) 72639/77 (33) Япония

3 (51) М. Кл.

С 07 С 61/08

С 07 С 67/14

Гааударетвалвб1 квинтет

СССР ав аелам изобретений я открытая (53) УДК 547.592. .1.07 (088.8) Опубликовано 15.01.81. бюллетень № 2

Дата опубликования описания 15.01.81

Иностранцы

Кандзи Нода, Акира Накагава, Кендзи Ямагата, Теруми Хачия, Хироюки Идэ и Акихндэ Кода (Япония) Иностранная фирма

" Хизамицу Фармасьютикал КО, ЛТД" (Япония) (72} Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦИКЛОГЕКСАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

l0 » CQR

-Cl»> смь

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения новых производных циклогексанкарбоновой кислоты общей формулой 1 где R — Н вЂ” или СНэ, а

R — алкоксигруппа, содержащая 1»6 атомов углерода илн остаток аминокислоты.

Соединения проявляют. высокую фармакологическую активность, такую как антиаллерги- 20 ческая, антивоспалительная, антиязвенная или антигромботическая. Кроме того, эти соединения являются поверхностно-активными веществамн и пригодны в качестве присадоь: для зуб.

2 ной пасты и шампуни, в качестве поверхностно. активных агентов для моющих средств, эмульгаторов и т.д.

Известен способ получения производных карбоновой кислоты, содержащих вместо гидрокснла, алкоксигруппу или аминокислотный остаток путем обработки карбоновой кислоты хлорагентом, с последующим взаимодействием образовавшегося соответствующего хлорипидрида со спиртом или аминосодержащим соединением (1).

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных циклогексанкарбоновой кислоты, являющихся биологически-активными, а также поверхностно-активными веществами.

Поставленная цель достигается способом получения производных циклогексанкарбоновой кислоты общей формулы I

797570

56

S5 где R -- Н или СНз;

Р - алкоксигруппа, содержащая 1-6 атоэ мов углерода или остаток аминокис. лоты, путем обраоотки соединения общей формулы Т7

COON согде R -- имеет вышеуказанные значения; галогенирующим агентом с последующим взаи. модействием образовавшегося соответствующего хлорангидрида со спиртом или аминокислотой. Реакцию галоидангидрида с низшим спиртом проводят в присутствии органических растворителей (например, тетрагидрофурана), которые не реактивны в присутствии щелочи (например, триэтиламин карбоната натрия и калия), при комнатной температуре или при нагревании до 100 С.

Реакцию с аминокислотой проводят при растворении ее в таких растворителях, как вода, спирт, тетрагидрофуран, при этом к раствору по каплям добавляют щелочь и галоидангидрид в количестве, равном или оольшем количества аминокислотной группы, в присутствии щелочи (например, гидроокиси натрия).

Во время добавления рН реакционной массы следует поддерживать в диапазоне, равном 912,5, и перемешивать при охлаждении или при о комнатной температуре (5 — 30 С) и, при,необходимости, вслед эа добавлением нагревать на водяной бане при 40--60 С. Соединения обшей формулы 1 существуют в виде двух стереогеометрических изомеров, а именно цис-изомера и транс-изомера, которые могут быть разделены при использовании различий в активности из функциональных групп и различия их пространственной конфигурации (например, образование клатратных составов, состоящих из мочевины, тиомочевины и циклодекстрина или стабильности в гидролитических реакциях) .

Пример 1. К раствору 30 г цис-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбоновой кислоты в 150 мл бензола добавляют 30 г пятихлористого фосфора, смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем кипятят в течение 1 ч. После окончания реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, получают 33,5 г цис-4-изогексил-1- метилциклогексанкарбонилхлорида.

К раствору 11 г глицина в 100 мл дистиллированной воды добавляют 11,7 r гидроокиси

4 натрия и 21 мл воды при охлаждении и перемешивании, затем полученную смесь и вышеуказанный хлорангидрид попеременно добавляют по каплям в растворитель. Во время прибавления рН среды поддерживают в пределах 9-12,5.

После добавления реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение

3 ч. После того, как реакция закончена, рН среды доводят до 2 путем добавления разбавленной соляной кислоты, а затем проводят экстракцию простым эфиром. Эфир промывают, сушат и отгоняют, остаток, полученный таким образом, перекристаллизовывают из петролейного эфира. Получают 37 г N-(цис-4-изогексил-1-метил-циклогексанкарбонил) )-глицина в виде бесцветных иголок, плавящихся при 90 — 93 С.

Пример 2. К раствору 12,7 r транс-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбоновой кислоты в 50 мл бензола добавляют 11,6 г пятихлористого фосфора, смесь выдерживают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем в течение 1 ч кипятят. После этого растворитель отгоняют из смеси при пониженном давлении. Получают 13,2 г транс-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбонилхлорида.

К раствору 4,3 г глицина в 30 мл дистиллированной воды дооавляют 4,5 г гидроокиси натрия в 10 мл воды при охлаждении и при перемешивании и затем смесь и вышеуказанный хлоргидрид попеременно добавляют но кйплям в растворитель. Во время добавления рН среды поддерживают в пределах 9 — 12,5.

После окончания прибавления реакционную массу в течение 3 ч перемешивают при комнатной температуре. После .завершения реакции

3S рН среды доводят до 2 с помощью разбавленной соляной кислоты, проводят экстракцию простым эфиром. Слой эфира промывают, сушат и растворитель отгоняют. Остаток, полученный таким образом, перекристаллиэовывают иэ смешанного растворителя, состоящего иэ простого и петролейного эфиров. Получают

14,5 г N- (транс-4-иэогексил-1-метилциклогексанкарбонил)-глицина в виде бесцветных чешуек, плавящихся при 108-111,5 С.

Пример 3. К раствору 6,3 г Е-аминокапроновой кислоты и 40 мл дистиллированной воды добавляют 3,6 г гидроокиси натрия, растворенной в 8 мл воды, при охлаждении и перемешивании, полученную смесь и 10,5 г цис-4-изогексил- 1-метилциклогексаикарбонилхлорида добавляют попеременно по каплям в растворитель. Ва время добавления рН среды подцерживают в пределах 9 — 12,5. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем в течение 15 мин нагревают нри 50 С.

После завершения реакции рН среды доводят до 2 путем прибавления разбавленной соляной кислоты, проводят экстракцию сложным этило97570 d

5 7 вым эфиром ледяной уксусной кислоты. Слой эфира промывают и сушат, растворитель отго. няют. Полученный таким образом остаток перекристаллизовывают иэ смешанного растворителя простого и петролейного эфиров. Получают 10,5r

N- (цис-4-изогек сил-1-метилциклогексанкарбонил)- -аминокапроновой кислоты в виде бесцветных призм, имеющих температуру плавления 72 — 74.С.

Пример 4. К раствору 4,6 г а метио.нина, 5 г карбоната натрия и 40 мл воды добавляют. 2,5 г гидроокиси натрия, растворенной в 8 мл воды, при охлаждении, перемешивании, затем полученную смесь и 7,6 транс-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбонилхлорида добавляют попеременно по каплям в растворитель. Во время добавления рН среды поддерживают в пределах 9 — 12,5. После добавления реакционную массу выдерживают в течение 3 ч при комнатно> температуре и затем в течение 15 мин нагревают при 50 С. После того, как реакция завершилась, рН среды доводят до 2 путем добавления разбавленной соляной кислоты в реакционную смесь, а затем экстрагируют простым эфиром.

Слой эфира промывают, сушат, растворитель отгоняют. Полученный таким образом остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира, получают 8,8 г N-транс-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбонил-аметионина в виде бесцветных иголок с температурой плавления 102—

104 С.

3S

4Я

Пример 5. К раствору 4,1 r О, 1норлейцина, 5 г карбоната натрия и 40 мл воды добавляют 2,5 г гидроокиси натрия, растворенной в 8 мл воды при охлаждении и пере мешивании, и затем полученную смесь и 7,6 г транс-4-иэогексил-1-метилциклогексанкарбонилхлорида добавляют по каплям попеременно в

:растворитель. Во время добавления рН среды поддерживают в пределах 9-12,5. После окончания добавления реакционную массу выдержива ют при комнатной температуре в течение 3 ч и о затем в течение 15 мин нагревают при 50 С.

После завершения реакции рН среды доводят до 2 путем добавления разбавленной соляной кислоты и затем проводят экстракцию простым эфиром. Слой эфира промывают и сушат, а затем растворитель отгоняют. Полученный таким образом остаток не рек ристалли зов ываюг из петролейного эфира. Получают 9,4 г N-(транс-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбонил)- O,L-норлейцина в виде бесцветных иголок с температурой плавления 109- 111 С.

Пример 6. К раствору 3,4 r саркозина, 6 г карбоната натрия и 40 мл воды добавляют 3,2 r гидроокиси натрия, растворен. ной в 8 мл волы при охлаждении и перемешивании, а затем полученную смесь и 8,7 г транс-4-изогексилциклогексанкарбонилхлорида добавляют попеременно по каплям в растворитель.

Во время добавления рН среды поддерживают в пределах 9 — 12,5. После добавления реакционную массу выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем в течение

15 мин нагревают при 50 С. После завершения реакции рН среды доводят до 2 путем добавления разбавленной соляной кислоты в реакционную смесь и затем экстрагируют простым эфиром, Слой эфира промывают и сушат, растворитель отгоняют. Полученный таким образом остаток перекристаллизовывают из смешанного растворителя, простого и петролейного эфиров, что дает 9,5 г й- (транс-4-изогексилциклогексанкарбонил)-саркозина в виде бесцветных иголок с температурой плавления 131-132 С.

Пример 7. К раствору из 20 r сложного глицинэтилового эфира, 15 r триэтиламина и 100 мл тетрагидрофурана добавляют медленно по каплям 23,4 г цис-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбонилхлорида при температуре льда. После добавления по каплям реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции триэтиламиновую соль соляной кислоты отфильтровывают. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. получают остаток, к которому добавляют ледяную воду. Осажденные неочищенные кристаллы собирают фильтрованием и высушивают.. Псрекристаллизация кристаллов из ацетонитрила даст 30 г N-(цис-4-изогексил-1-метил-ииклогексанкарбоннл) -сложного глициь" илового эфира в виде бесцветных игл с о температурой плавления 86 — 89 С.

Пример 8. К раствору 4,6 r глицина и 70 мл воды добавляют 10 г цис-4-иэогексил

-1-метилциклогексанкарбоннлхлорила при охлаждении и перемешивании, а затем по каплям дооавлян>т 13 г триэтиламина при комнат. йой температуре. После добавления смесь перемешивают в течение 1 ч и на 30 мин оставляют при 50 С. После того, как реакция завершилась, рН среды доводят до 2 добавлением разбавленной соляной кислоты в реакционную смесь, а затем IlpopojTHT экстракцию простым эфиром. Слой эфира промывают и сушат, а затем отгоняют эфир.

Полученный таким образом остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира, что дает 11 r N- (цис-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбонил)-глицина в виде бесцветных о игл с температурой плавления 90 — 93 С.

Пример 9. К раствору 80 г цис-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбоновой кислоты и 30 мл бензола прибавляют 12,7 г хлористого тионила и смесь нагревак>т с обратным холодильником в течение 3 ч при 80 С. После заuc) Н5 нс) СО9 Н

7 797 вершения реакции пспользовашпгй при реакции растворитсль отгоняют пз смеси лри пониженном давлении для получения 8,6 г хлорангидрида цис-4-изогексил- l-лютилциклогексанкарбоновой кислотьк К расгвору 9.6 г и-гексилового спирта и 30 мл тетрагидрофурана прибавляюг по каплям укаэзншлй хлорангидрип кислоты.

Г1осле это о прибавляюг 15 мл гриэгиламина и смесь перемешивают в течение 1 ч при 55 (.

11осле заверще п я реакции растворитель отгоня- 10 ют при понижсш1ом давлении. Прибавляют некоторое количесгво ледяной воды и получеиный остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, Лиэтиловый эфир отгоняют после промывания и обезвоживания эфирного слоя. 15

Остаток перегоняют в вакууме для получения 6,8 г и-гексилового эфира цис-4-изогексил-1-метилциклогексанкарооновой кислоты в форме бесцветного масла, кипящего при 120122 С при давлении 0,7 мм pr. ст. 20

Результаты анализа; вычислено для

С,,Н„О2: С 76,45%, Н 12,83%, Найдено:

С 76,42%; Н 12,79%.

Пример 10. К раствору 7,2 г н-пропилового спирта и 35 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям 10,0 r хлорангидрида цис-4-иэогексил-1-метилциклогексанкарбоновой кислоты. По завершении приоавления по каплям прибавляют 16 мл триэтиламина и смесь перемешивают в течение 1 ч при 50-60 С. После, завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Прибавляют некоторое количество ледяной воды и полученный остаток экстрагируют диэтиловым эфиром.

Эфир отгоняют после промывания и обезвоживания эфирного слоя. Остаток перегоняют в вакууме для получения 7,2 г н-пропилового эфира цис-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбоновой кислоты в форме бесцветного масла, кипящего при 158-160 С при давлении 30 мм. рт,ст.

Результаты анализа: вычислено для

C l 7 И 3 Pg . С 76,06%, Н 1 2,02%. Найдено.:

С 75,98%, Н 12,03%.

Пример 11. К раствору 4,6 г транс-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбоновой кислоты и 20 мл бензола прибавляют 7,3 г хлористого тионила и смесь нагревают с обратным холодильником при 80 С в течение

3 ч. По завершении реакции растворитель отгоняют из смеси при пониженном давлении для

50 получения 5,0 г хлорангидрида транс-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбоновой кислоты.

К раствору 3,1 г этилового спирта и 30 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям указанный хлорантидрид кислоты. По завершении прибавления по каплям, прибавляют 12 мл

570 8 давлении. Прибавляют некоторое количество ледяной воды и полученный остаток экстрагируют диэтиловым эфиром . Эфир отгоняют после промывания и обезвоживания эфирного слоя. Остаток перегоняют в вакууме для получения 3,8 r этилового эфира транс-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбоновой кислоты в форме бесцветного масла, кипящего при 157-159 С при давлении 30 мм рт,ст.

Результаты анализа: вычислено для

С,б НзоО . С 75,53; Н 11,89%. Найдено;

С 75,68%, Н 11,74%.

Пример ы 12 — 15. Соединения, приве тенные в помещенной ниже табл. 1, могут быть получены по методу, сходному с описанным в примерах 9-11.

В соответствии с предложенным способом получены соединения общей формулы

СОИ, СН3 представленные в табл. 2.

Основные соединения изобретения общей формулы !

Н С CH) представлены в табл. 3.

Основные соединения изобретения общей формулы триэтиламина и смесь перемешивают в течение

2 ч при 50" С. После завершения реакции растворитель отгоняют из смеси при пониженном нс сн представлены в табл. 4.

1 аблица 1

797570

Пр мер

Температура кипения, CIìì рт.ст.

Соединения

H СОК ран с) 10 13 Изопентиловый эфир цис-4изогексил-1- метилциклогексанкарбоновой кислоты! 16-117/07 представлены в табл. 5. 15

Соединения, полученные с помощью предлагаемого способа, испытывают острую токсичность, аитиаплергические и поверхностные свойства.

Обнаружено, что некоторые соединения показывают высокий эффект. 20

100- 101/07

105 — 06/0,7

Таблица 2

Растворитель

Соединения

Петролейиый эфир

Бесцветные иголки

90 — 93 — NMCH COOM

Эфир, петролейный эфир

Бесцветные призмы

72 — 74

Ацетонитрнл

Бесцветные иголки

86. — 89 — NHCHрСООС Н 5

Ацетонитрил

Бесцветные чешуйки

120 — 122

62 — 65 30

Бесцветные иголки

-NHCH7 СН, С0ОН

Бесцветныс призмы

62 — 64

126 — 128 Бесцветные Простой иэопрочешуйки пиловый эфир

121 — 123

Бесцветные призмы

Бесцветные иголки

132 — 133

9

Основные соединения изобретения общей формулы

-NHCH фН,СН,CM СН,СН,СООН сн

4 ЪНСН- С0ОН (1. форма)

) z z zz l < zz z l z

6 ЪНСИСООН (L форма) Сн

1Т2 с11 3

СИ вЂ” 1 ЕСИСООН L арма (Ф )

СК, СН,СН3 ! — 21нснСООи (DL фарма)

СК

СН сн — ЪИСНСООН (L РаРма) С!1,С1, Н,СН3 ! — мнснсоон (DL фарм!1) 12 Этиловый эфир цис-4-изогексил-1-метилциклогексацкарбоновой кислоты 54--! 55/30

14 н-Бутиловый эфир цис-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбоновой кислоты

15 н-Пропиловый эфир трасн-4-изогексил-1-метилциклогексанкарбоновой кислоты

Точка плав- Внешний вид ления, С

173 — 175 Бесцветныс Ацетонитрил иголки

797570

Точка плавл ния, С

Соедине ние вид

СН,СН, 1

:1Ч Н CH — С О ОН

Бесцветные иголки

Эфир, петролейный эфир

109 — 112

Бесцветные иголки

108 — 109

-МНСН,СН,СН,СООН

13

ФФ

Бесцветные иголки

133 — 135

Бесцветные чешуйки

80 — 82

133 — 136

Бесцветная приэма

Бесцветное масло

329 спектр

СООН

-(-2чн — СН- СН Я)2 (L форма) 18

Таблица 3

Внешний вид

Точка плавления, С

Растворитель

Соединение

108 — 111,5

Бесцветные чешуйки

Простой эфир, петролейный эфир

19 — NHCHg СООН

102 — 104

Петролейный эфир

Бесцветные иглы

Петролейный эфир

109 — lll

Простой эфир,, изопропиловый эфир

131 — 132 Ьесцветные иглы

Иэопропиловый эфир

l l4 — 1 l 5

Бесцветные чешуйки

ФФ

ll2 - 114 — NHCH CH COOH сн ЗСНЗ

СН3

-ЗНСНСООН

Бесцветные чешуйки

84 — 86

Ьесцветные призмы

Ацетонитрнл

25 (1. форма) Cliz CHgC0JlHz

-ХНСНСО Он (l. форма)

СН,СН,СООТГ

->HCHC00H (Л форма)

СН

-т СН2соон

CHzCHzSCH

-МНСНСООН (1, фррма1 сн2$Н

I — ж1СНСООК (1. фоРма) Н,СН,ЬСН, 20 — 2ЧИСНСООН (1. фо Рма) Hz CEz CHz CHp

-ЗНСКСООН (И. форма)

СН, I — МСЛ2сооК

НЗ

23 -МНСКСООН (1. форма) 12

Продолжение табл.2

Внешний Растворитель

129 — 131 Бесцветные Ацетонитрил иголки

Бесцветные Ацетонитрнл иголки

797570

Продолжение табл. 3

Точка плав- Внешний вид Растворитель пения, С

Соединение

100 — 102

Петролейный эфир

Бесцветные иглы

27

Ацетонитрил

114 — 115

Петролейный эфир

128 — 131

28 — NHCHg СНт СН2 СООН

Изопропиловый эфир

103 — 105

Бесцветные призмы

29 сн2,сн, CO>Kz

30 —.НИСНС0ОН (L дарма) 168 — 171

Бесцветные

Этилацетат иглы

31 — З СН COOK

Изопропиловый эфир

Бесцветные

120 — 121

ИГЛЫ

Таблица 4

Точка плавления. С

Соединения

l 15 — 117 Белые иглы Петролейный эфир

32 . — NHCHэСООН

105 — 110 Белые иглы

132 — 135 Белые иглы Изопропиловый эфир

Петролейный эфир

105 — 110

165 — 168 Белые призмы Этанол, изопропиловый эфир

Этилаце тат, изопропиловый эфир

1 2 1 — 124 Белые иглы

СН1СН1СК3

- 5HCHC00H (В. фаРма)

CH сн 5 сн, -ВНСНСООН (L форма)

СН,Сн

-ъкснСооН (3L форма) 33 — NHCH CH,COOH сн

34 — ЪЖСИСОон (L ФаРма) сн

35 -М СН С OOH

СК СН СООК

I

36 - ЮНСКСООК (L форма) 37 — и НСНз СНэСНэ СНт СН СООН

Внешний вид Растворитель. @г,. у а ... „. ° °

>" г

797570

16

Таблица 5

Соединения

38 — NHCH2 СООН

СН

39 — NH СНС О ОН

189 — 192 Бесцветные иглы

Этнлацетат, простой эфир

129 — 130

191. — 193

Ацетон

Ацетон, вода

Способ получения производных циклогексанкарбоновой кислоты формулы T

С 1

СН

30 где R — H- или СНэ, 1

R — алкокснгруппа, содержащая 1-6 атомов углерода или остаток аминокислоты, Составитель Е. Уткина

Техред А, Бабннец Корректор В, Синицкая

Редактор С. Лыжова

Заказ 9822/81 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ 1 осударственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

40 — NHCH2 СН2СНз СН2 СН2 СООН

41 — N HC H2 СНз СН2 СНз.СНт СООСНз

Формула изобретения

Точка плав- Внешний вид Растворнтель пения, С

159 — 161 Бесцветные Ацетон чешуйки о т л и ч а ю rg и и с я тем, что, соединение общей формулы I J

R СООН

eHS где 8 — имеет вышеуказанные значения; подвергают обработке галогенирующим агентом с последующим взаимодействием образовавшегося соответствующего хлорангидрида со спиртом или аминокислотой.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Физер Л. и Физер М. Органическая химия.

М., "Химия", 1969, т. 1, с. 447-449.