Способ получения производных 1,3- бензоксазин-2,4-диона

Способ получения производных 1,3- бензоксазин-2,4-диона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А: Н"И-Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Сова Советских

Социалистимеских республик иц797576 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.08.79 (21) 2804596/23-04 (23) Приоритет — (32) 25 08.78 (51) М. Кл, 3

С 07 D 265/26//

А 61 К 31/535

Гасударственный квматет

СССР вв делам нзвбрвтвинй н вткрмтнй (33) . Франция (3l) 7824674

Опубликовано 15.01.81. Бюллетень уев 2 (53) УДК 547.787. .3.07 (088.8) Дата опубликования описания 15.01.81

Иностранец

Антонио Эстеве-Суйнрана (Испания) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Провезан С.А." (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3 — БЕНЗОКСАЗИН-2,4-ДИОНА

К2

1-(Ca>),R1

" о

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,3-бензоксазин-2,4-диона общей формулы I

Р,н где Я вЂ” алкильный радикал, -феноксифенйл, бенэил, фурфурил или 2-пиридил;

Я вЂ” атом водорода, хлора, брома или метоксильный радикал;

Яь — атом водорода, хлора или метильный радикал;

Я4 — атом водорода, хлора или брома.

Соединения общей формулы 1 обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных

1,3-бензоксазин-2,4-диона общей формулы

0 где n = 2 или 3;

Я вЂ” диалкиламино- или полиметиленимино

I группа, в которой метиленовая группа замещена кислородом, азотом нли

5 серой; заключающийся в том, что производное салициламида формулы

II

С МН-(СНт,) -R,1

ОН где п и Я имеют вышеуказанные значения;

1 т подвергают взаимодействию с этилхлорформи атом в среде органического, растворителя при температуре кипения реакционной смеси (1t

Известен также способ получения производных 1,3-бенэоксазин-2,3-диона оощей формулы

1

2 где R2 — метил или фенил; заключающийся в том, что салициловую кислоФ

79757

1$

О и Р1

С вЂ” 3r

0

II

«-"-ОН

283

717 ту подвергают взаимодействию с изоционатом общей формулы

О=C -N — R

I где R имеет вышеуказанные значения; в cpefe органического растворителя в присутствии основания при температуре кипения реакционной смеси (2).

Цель изобретения — получение новых производных 1,3-бенэоксазин-2,4-диона, расширяющих ассортимент соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве физиологически активных веществ.

Эта цель достигается способом получения соединений общей формулы Т, основанном на известной реакции, который заключается в том, что производное салициламида общей формулы 11

1 и где R R, R u Rq. имеют вышеуказанные значения, 25 подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом, а также другим способом получения соединений общей формулы I, также основанном на известной реакции, который заключается в том, что производное салициловой кислоты общей, формулы 1II где Я, R> и Я, имеют вышеуказанные значейия, 49

° подвергают.взаимодействию с изоцианатом общей формулы 1Ч

O - =C - =N — R

1 где R имеет вышеуказанные значения.

Анальгетическая активность производных общей формулы Т определяется на мышах-самцах, имеющих вес 20-25 г. Испьпуемый продукт вводится в виде суспензии в гуммиара1 6-Хлор-3-метил-1,3-бенэоксазии-2,4-дион

2 6-Бром-З-метил-1,3-бензооксаэнн-2,4-дион

4 бике концентрацией 5% перорально при помощи зонда для обследования пищевода Раствор вводится в количестве 25 мг/кг, а концентрации испытуемого продукта изменяются в зависимости от вводимой дозы. Болевые ощущения у животных вызываются путем внутрибрюшинного введения раствора бромистого ацетилхолина концентрацией 0,32 мг/мл в количестве

Э,2 мг/20 r. 3a 5 мин до введения испытуемого продукта группам по 5 мышей вводится ацетилхолин, затем вводится испытуемый препарат, после чего проводится повторная инъекция ацетилхолина спустя 20, 40, 80, 126 и 160 мин. Во всех случаях регистрируется число судорог из расчета на.одну инъекцию ацетилхолина в течение 5 мин. Анальгетическая активность рассчитывается согласно следующей формуле:

И =1ОΠ— (Нт (Ho "OO =1ОО (1-Н, (Ho), где И вЂ” ингибирование болевых ощущений спустя т мин;

Н,1 — число судорог до введения продукта;

Н вЂ” число судорог спустя т мин после т введения продукта.

Для определения 50%-ной анальгетической дозы (ДА-50) вводятся различные дозы каждого из продуктов. Для каждой из этих доз рассчитываются значения И> для 20, 40, 80, 120 и 160 мин. В качестве величины, характеризующей анальгетический эффект, принимается среднее иэ полученных 5 значений Ит для каждой иэ доз. Затем строится график зависимости анальгетического эффекта как функции от логарифма соответствующей дозы. Из полученной кривой определяется 50%-ная анальгетическая доза, т. е. доза, соответствующая 50 o-ному анальгетическому эффекту. В качестве примера в табл. 1 приводятся результаты, полученные для некоторых производных общей формулы T.

Значение величины остротоксичной дозы определяется при пероральном введении на мыши весом 20-25 г для групп по 6 животных, при этом вводится ряд доз в геометрической прогрессии. Время наблюдения 72 ч 50 o-ная летальная доза (ЛД-50) рассчитывается графически на логарифмическом графике. В качестве приме ра в табл. 1 приводятся результаты, полученные для некоторых производных общей формулы T. 1 аблица 1

797576

Продолжение табл, 1.

240

650

8 6-Хлор-3-фурфурил-1,3-бензоксазин-2,4-дион

280

550

675

750

6-Хлор-3- (о -тиофеноксифенил) -1,3-оензоксазин-2,4-дион

650

1500

172

250

Таблица

Пример

Доза, мг/кг

Производное ротивовоспалительная активность, %

2 ч 5 ч

26 ях, при мигренях, при зубной боли, при невралгии, при менструальных явлениях, при воспалительном ревматизме,при артрических явлениях, при лихорадке, при насморке, при гриппах, и сезонных инфекционных заболеваниях.

Пример 1. Получение 6-хлор-3-метил1,3-беиэоксаэин-2,4-диона, 50

К раствору 18,6 г (0,1 моля) 5-хлор-й-метилсалициламида в пиридине медленно добавляют в течение 0,5 ч 37 мл (0,376 моля) этилхлорформиата. Реакционную смесь кипятят

55 с обратным холодильником в течение 7 ч, . охлаждают, разбавляют водой, фильтруют и промывают дистиллированной водой. Остаток перекристаллизовывают из хлороформа, промывают метанолом при 5 C и получают таким способом

6-Хлор-3-пропил-1,3-бензоксазин-2,4-дион

6-Хлор-З-(о-феноксифенил)-1,3- бензоксазин- 2,4-дион

6- Хлор-3- этил-1,3-бензоксазин-2,4-дион

Противовоспалительная активность определяется на крысах (самцах) породы Спрегью-Доули., У испытуемых животных вызывается одема на лапке в результате субплантарного введения

1 -ного раствора каррагенина. При этом измеряется посредством плетиэмометра объем лапки

6-Хлор-З-метил-1,3-бензоксазин-2,4-дион

Ввиду наличия ценных фармакологических, свойств производные обшей формулы ? при годны для применения в медицине и/или ветеринарии в качестве анальгетиков, жаропонижающих и противовоспалительных средств.

Фармацевтические композиции, содержащие помимо подходящего для фармацевтического использования носителя, по меньшей мере, одно производное общей формулы I, имеют весьма обширную область терапевтического использования и могут быть использованы, например, в травматологии, хирургии, ревматологии, одонтостоматояогии, оториноларингологии, пневмологии, кардиологии, гинекологии и урологии. Указанные фармацевтические компоэи. ции могут применяться, например, при различны болевых явлениях; при мозговых явленидо введения продукта (перорально) спустя

2 и 5 ч. Противовоспалительная активность рассчитывается по отношению к контрольной группе. В качестве примера в табл. 2. приведены результаты, полученные для производного по примеру 1. лучают таким образом 6-бром-3 -метил-1,3-бензоксазин-2,4-дион, имеющий температуру плавления 186 С (см. табл. 3).

Пример 3-17. Проводят те же операS ции в тон же последовательности, что и в примерах 1 и 2, получая при этом, например, производные, некоторые из физико-химических характеристик, которых такие как растворите® ли для кристаллизации, температуры плавления и характеристические 1олосы в ИК-спектрах, приведены в табл. 3.

7 797576

6-хлор-З-метил-1,3-бензоксазин-2,4-дион, имеющий температуру плавления 151-153 С (см. табл. 3).

Пример 2. Получение: 6-бром-3-метил-1,3-бензоксазин-2,4-диона.

К раствору 21,7 r ((00,1 моля) 5-бромсалициловой кислоты в 150 мл бензола добавляют

7,5 мл (0,12 моля), метилизоцианата и 5 мл триэтиламина, перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, Растворитель отгоняют досуха, перекристаллизовывают остаток из метанола и пом и м; м

„CV

I м м

0 О

Г О дф о1о

Ф„ОИ0 о и

<л

„о„ м м"

2й

И

Г 4 5

О

g4 сч о

И И ои О И

Г 4 ГЧ О о о

И И м t о (I

Й о о с

Cvh t 4 ц о o" м о

М р о о м м t о о"

° ф

М t о о и о м Ф о о о о м -. о" о" о сп м о о о о о м о о

v ч

r о ш ж о

Ы

X

8

И

О х о

Ж

v ж о. ж

О х о х

z о х

b 6 д н н о фц G, r о ш

Ы

v ь

00 ь

И

Г 3

И м ь

I е I

v .v ж

v ж

v х

2а

v ж

О

МЪ ж

О ж

Ж

v ж

cv

Г

3Ю\ х

О!, I о I

63 х о

20 а 1 ..1Х с) х

И 1 х

1v

1 J о о й( б

Cl — — — —

5v

I о н!

О. йй

00 О\ CO oo

O0 .. CO 00

32 Ф

797576 х х

-@ R! ц," (р,"

797576

% (Ь с 1, а

<Ч гч и

I I I

С4 (( а а

«ч «л

g р оо

Р О с в о

Ю сО

С 1 о о О О ч 1 оо О t

С 1 C оо а с

С ) (33 с о о о" О с ) О фо с ) О ч м

О о" о

С 1

cj о

И4

I

Ch

Ио о

СР

ОО

1 о О

«3

v м

Й 5 ж о х

v ж о ж

v.Р ю ф ЬО" (Г

1 1 I

ЪВ Га

«, C>) o co)o о ж ж ж ж ж

v u

О оО

«4 «И «4

797576

13!

1. Сп"соб получения производных 1,3-бензоксазин-2,4-диона обшей формулы I

О

% ь где R< — алкильный рапнкал, о-феноксифенил, бензил, фурфурил или 2-пиридил;

R — атом водорода, хлора или брома или метоксильный радикал;

R — атом водорода или хлора или метил, 1$

߄— атом водорода,, хлора или брома; отли ч аю щи йс я тем, что производное салициламида общей формчлы II

О

i .Х.

С-N Н 20

С ОН

ОН где Я,, Я, R и R4. имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с зтилхлорформиатом.

2. Способ получения производных 1,3-бензоксазин-2,4-диона обшей формулы Г

2 f4-R

Составитель С Кедик

Техред И. Ковалева Корректор И. Муска

Редактор С. Лыжова

Заказ 9822/81 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР . по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения где R„— алкнльный радикал, о-феноксифенил, бензил, фурфурил или 2-пирндил;

R — атом водорода, хлора или брома или метоксильный радикал;

Я вЂ” атом водорода или хлооа или метил;

Я,ь — атом водорода, хлора нли брома; отличающийся тем. что производное салициловой кислоты обшей формулы III где R, R и R4имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с изоцианатом оощей формулы TV

О = С = И вЂ” Я

1 где R имеет вышеуказанные значения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Англии У 1195232, кл. С 07 0 265/26, опублик. 1970.

2. Capuano L. and Zander М. Catalytic

action of diazaaikanes as proton transmit—

ters. Formation of benzoxarines, benzothi—

azines quinazoIines and phenyIgiycinami—

des and their benzo logs. "Chemßår", 1966, 99(10), р. 3085.