Способ получения 3-(пиразол-1-ил)пиридазин-производных или их фарма-цевтически приемлемых солей
Патент 797577
Авторы
- АНДРАШ ДИВАЛД
- ГЕЗА СИЛАДЬИ
- ДЬЕРДЬ ЧЕХ
- ИШТВАН ПОЛГАРИ
- ИШТВАН ЭЛЕКЕШ
- ЛАСЛО ТАРДОШ
- ЛАСЛО ЯСЛИТШ
- ПАЛ ТОЛНАИ
- ШАНДОР ЭЛЕК
- ЭДИТ КОША
- ЭНДРЕ КАСТРАЙНЕР
Классы МПК
Способ получения 3-(пиразол-1-ил)пиридазин-производных или их фарма-цевтически приемлемых солей
Иллюстрации
Реферат
.X ° r . ю. Г
О П И С А Н И Е ()797577
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
J Г =-;
> сГ=
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12.06.78 (21) 2626901/23-04 (23) Приоритет — (32) 13.06.77 (51) М. Кл.
С 07 0 403/04//
А 61 К 31/495
1Ъоударстааииый комитет
СССР (31) GO-1 373 (33) ВНР ао аалам иэобретеиий и открытий (53) iV.ДК 547.773.07 (088.8) Опубликовано 15.01.81. Бюллетень № 2
Дата опубликования описания
Иностранцы
Геза Силадьи, Эндре Кастрайнер, Ласло Тардош, Эдит Коша, Ласло Яслитш, Дьердь Чех, Андраш Дивалд, Пал Толнан, Шандор Элек, Иштван Элекеш и Иштван Полгари (BHP)
Иностанная фирма
"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ" (ВНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3- (ПИРАЗОЛ вЂ” 1-ИЛ) — ПИРИДАЗИН—
- — ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ общей формулы Г g
Изобретение относится к способу получения
I новых 3- (пиразол-1-ил) -: пиридазин-производных
l0 где R — -атом водорода или С вЂ” С4 — алкнл;
R — циан, карбамоил; или С,-С4-алкоксикарбонил;
Пз — группа формулы NR -NHR в которой
R4 и — каждыи из радикалов может быть 15 атомом водорода, одинаковыми или различными
С -С4-алкилами, или R3-группа -NR R, в которой 8 è R — каждый иэ радикалов может быть атомом водорода, одинаковыми или различными
С)-С4- алкильными илн окси-Cl — Со-RllKlolbHbl- gp ми группами, С -С -цнклоалкильными группами, фенилом, бензилом, или замешенным одним или двумя атомами хлора или метоксигруппами бенэнлом, фенилэтилом, фурнлметилом
2 пирндилметилом,. пирролиднлметилом, или группа-N R R означает морфолиновое, пиперидиновое или пипераэиновое кольцо, или, когда
R а тTо0м M вsо0lдlо0р о lдlа, R -ìîæåò быть группой — (CH2)nN R Й, в которой значения R и 8 о 4 5 приведены выше, п=2-3, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения производных пиразола взаимодействием нитрилов с гкдразинами 11).
Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.
Поставлетная цель достигается способом получения соединений общей формулы (Т), заключающийся. в том, что соединение общей формулы II 2
С=С
Г
С П50 Сж
797577
Т. пл., Заместитель в 3-положении
Выход, %
Пример
144-146
42,5
Бис- (оксиэтил) -амино
Оксиэтиламино
191 — 193
168-170
126 — 127
189-192
171 — 173
161-164
175-178
69,5
6 Фурфурила мино
52,5
135-137
200-203
62,5
Бенэиламино
8 Морфолино
172-175
175-176
Циклопропиламино
4-(оксиэтиламино)-пиперазин-1-ил
Диэтнламино-этиламино
167-170
141 — 143
108-110
146 — 147
176-179
62,5
Фенилэтиламино
12
3 где R имеет вышеуказанные значения;
R обозначает циан или ф— С алкоксикарбонил, подвергают взаимодействию с 6-хлор-3-пиридазинилгидразином и полученное соединение обшей формулы Ш г
С1 где й" иМеет вышеуказанные значения;.
R обозначает циан или С вЂ” С4-алкоксикар2 бонил, в случае необходимости, если R означает циангруппу, ее гидролизуют до карбамоильной группы, полученное соединение подвергают взаимодействию с пщразином общей формулы
R -NH — NH-R, где значения R u R приведены
4. 5 5
4 3,4-Диметоксифенил-этиламнно
5 Циклогексиламино
4 выше, или подвергают взаимодействию с амином общей формулы .-
НМ., „., где значения Rь и R приведены выше, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Пример 1. 3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6. (5-амино-4-этоксикарбонил-пиразол-1-ил)пиридазин.
Смесь 5,36 г (20 ммоль) 3 -хлор-6- (4-этоксикарбонил-4-амико-пиразол-1-ил) -пиридазина и 4,4 г (44 моль) 4-метилпиперазина нагревают в течение 6 ч при 150 С, затем охлаждают и выливают в воду. Твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта.
Выход продукта 4,8 r (73,5%), т. пл. 150-151 С.
В табл. 1 приведены производные 6-(4-этоксикарбонил-5-амино-пиразол-1-ил) -пиридазина, замещенные в З-положении, или их соли, полученные вышеописанным методом (препаративный выход в расчете на вещество, полученное после перекристаллизации) .
Таблица 1
Продолжение табл. 1
797577
Выход, %
Т. пл., С
Пример
84,5
71,5
15 Анилино
163-165 х
190 — 191 (разл.)
135-137
71
165-168
187-190
207-210
15-9-160
62,5
30,5
209 — 212
102-195
Заместитель в 3-положении
13 4.Хлорбензил-амино
14 Цикл огексилметиламино
16 Пирид-2-ил-метиламино
17 Пирид-3-ил-метиламино
18 Пирид-4-ил-метиламино
19 4-Метоксибензил-амино
20 а -Фенилзтиламино
21 1-Этил-пиролидин-2-ил -метиламино
Температура плавления хлоргидратов.
Пример 22. 3-Хлор-5-(4-циано-5-амино° пираэол-1-ил) -пиридазин.
Смесь 4,35 г (30 ммоль) 6-хлор-3-пиридаэцнил-гидразина, 3,96 r (30 ммоль) этокси-метилен-малононитрила и 60 мл этанола выдерживают в течение 2 ч при температуре кипения. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровываот, промывают этанолом и сушат. Выход 5,85 г (88,5%), т, пл. 250-252 С.
Способом, описанным в примере 22, получают 50
3-хлор-6- (3-метил-4-циано-5-амино-пирндаэол-1-ил)-пиридазин, т, пл. 296 — 299 C. Выход 77,5%.
Выход указан препаративный, т.е. в расчете на вещество после кристаллизации.
Пример 23. 3-Хлор-6-(4-карбамоил-5-ами-у нопнраэол-1-ил) -пиридазин.
3 г 3-хлор-6- (4-циано-5-амино-пиразол-1-ил) ° ттиридазина, полученного в примере 22, раэ1иешивают при комнатной температуре с 10,5 мл
160 — 162
206-208
174 — 176
198 — 200 .250 — 232
249-251 х
155-158
198-200 концентрированной серной кислоты в течение 1 ч. Затем реакнцонную массу выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, затем взбалтывают с 15 мл кипящего спирта. Получают 3,05 г (93,5%) вышеуказанного продукта, т. пл. 314 — 317 С.
Пример 24. 3-Гидразино-6- (4-цнано.5.
-амнно-пиразол- 1- ил) -пиридазин.
Смесь 10 г 3-хлор-6- (4-циано-5-амино-пиразол-1-ил)-пирццазина (пример 22), 20 мл диметилформамида и 40 мл 98%-ного гидраэингидрата размешивают в течение 5 ч при 90 — 95 С. Выпавший после охлаждения продукт реакции отфильтровывают, промывают сначала водой, затем спиртом и в заключение взбалтывают с 50 мл кипящего спирта. Выход продукта 9,1 г (93%), т. пл. 264-266 С, т. пл. хлоргццрата 253-256 С.
7 797577 8
В табл. 2 приведены соединения или соли их гаемым способом (выход продуктов указан кислотного присоединения, полученные предла- после перекристаллизации) .
Таблица 2
Т. пл., С
Выход, %
Соединения
Пример
3- Гидразино-6- (4-этоксикарбонил-5-амино-пиразол-1-ил) -пиридазин
190-192
3- Гидразино-6- (3-метил-4- циано-5-амино-пир азол-1-ил) - пиридаэин
252-255
284= 286
78,5
3- Гидраэино-6- (4-карбамоил-5-амино- пиразол-1-ил) -пиридазин
248-250 „
262 — 265
37,5
Температура плавления хлоргидрата.
Я 1
Я
| =-C 1 0 CN
Формула изобретения
Способ получения 3- (пиразол-1-ил) -пиридазин-производных общей формулы I где R имеет вышеуказанные значения;
R обозначает циан или С -С4-алкокси карбонил; подвергают взаимодействию с 6-хлор-3-пирнпазинилгидразином и полученное соединение общей формулы II I 1 1э.!
Ь 1 Мну
К где R — атом водорода или ф— C„-алкил;
R — циан, карбамоил или ф— С4-алкокси кар бонил;
R — группа формулы — NR — NHR, в коЪ 4 5 И
4 торой R и R каждый из радикалов может быть атомом водорода, одинаковыми или раза личными С1 — C4-алкилами, или R -группа се где R имеет вышеуказанные значения;
Я обозначает циан или C1 — С„„-алкоксикар2. бонил, в случае необходимости, если R означаПример 28. 3-(1-Метилгидразино)-6° - - (4-циано-5-амино-пиразол-1-ил) -пиридазин.
Смесь 2,2 г (10 ммоль) 3-хлор-6-(4-циано-5-амино-пиразол-1-ил) -пиридазина (пример 22), 1,38 r (30 ммоль) метилгидразина и 35 мл диметилформамида выдерживают в течение 7;5 ч при 120-130 С. После охлаждения реакционную смесь выливают на 60 мл воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и взбалтывают с 5 мл горячего спирта.
Выход целевого продукта 2,1 (91%), т. пл. (с разлож.) 260 С.
Синтезированные произвольные 3- (пиразол-1-ил) -пиридазина понижают давление крови, а также тормозят функцию ферментов, которые регулируют катаболизм. — NR R, в которои R u R — каждый иэ раб 7 6 дикалов может быть атомом водорода, одинаковыми илн различными ф— С-алкильными
25 или окси — С вЂ” С5-алкильными группами, 1
С3 — Сг-циклоалкильными группами, фенилом, бензилом, или замещенным одним или двумя атомами хлора или метоксигруппами бензилом, фенипэтилом,, фурилметилом, пиридилметилом, б пирролидилметилом, или группа4Ч Н R означает морфолиновое, пиперидиновое или пиперазиновое кольцо, или, когда Я атом водорода, R мо7 6 жет быть группой -(СН )о NR R, в которой
4 5 значения Я и Rприведены выше,,в=2-3, или
5 их фармацевтически приемлемых солей, о т л иH ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы П
797577
Составитель Ж. Сергеева
Техред М. Рейвес
Корректор И. Муска
Редактор С. Лыжова
Подписное
Заказ 9822/81 Тираж 454
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ет циангруппу, ее гидролнзуют до карбамоильной группы, полученное соединение подвергают вэаимодг.ютвию с гидразином общей формулы
R -NH-NH-R, где значения R и R
+ 5 о приведены выше, или подвергают взаимодействию с амином общей формулы М -МН-l4H-R где значения R и R приведены выше, и це1О левой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтнчески приемлемой соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Гетероциклические соединения. Под ред.
Эльдерфильда. М., "ИЛ",,1961. т 5, с. 1р2