Циклический аналог брадикинина,обла-дающий способностью создавать пролонги-рованный депрессорный эффект b эксперимен-te ,a также васкулярную прони-цаемость b эксперименте

Циклический аналог брадикинина,обла-дающий способностью создавать пролонги-рованный депрессорный эффект b эксперимен-te ,a также васкулярную прони-цаемость b эксперименте

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

< >798098

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (6I ) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 14.12.77(2) ) 2555261/23-04 с присоелинеиием заявки яй— (23) О риори гет—

Опубликовано 23.01.81 ° Бюллетень М 3

Дата опубликования описания 25.01.81

Э (5I)M. Кл.

С 07 С 103/52

А 61 К 37/02

6Ьеудерстевяяый каиятет

СССР ео иеяем язебретеяяй н етееытяй (53) УДК 547.964, .4. 07(088. 8) (72) Авторы изобретения

Г. И. Чипенс, Ф, К. Мутулис и И. П. Мксиня

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН Латвийской ССP (7l) Заявитель (54) ЦИКЛИЧЕСКИЙ АНАЛОГ БРАДИКИНИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ

СПОСОБНОСТЬЮ СОЗДАВАТЬ ПРОЛОНГИРОВАННЫЙ

ДЕПРЕССОРНЦЙ ЭФФЕКТ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ in v vO, А ТАКЖЕ ВАСКУЛЯРНУЮ llPOHHUAEMOCTb

В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 1тт Situ

Изобретение относится к циклическому аналогу брадикинина, биологически ак тинному соединению, которое мажет най-, ти применение в медицине.

Брадиккнин и другие нэптиды, содер-. жащие аминокислотную носледовательHGcTb брадикинина, широко распростра» иены в живой природе и выполняют важные функции регулирования биохимичес ких и физиологических процессов в ор ганизмах животных и человека. С нару шепнем динамики образования и pacmen ления брадикинина и родственных ему пептидов связаны различные заболевания и патологические состояния человеческого организма 1 .

Природный брадикинин для лечения подобных нарушений не пригойен. Основные его недостатки: кратковременность действия (период полураспада брадикинина в крови человека 30 с) и широкий спектр биологических эффектов, т. е. отсутствие селективности. Поэтому терапевтическое применение брадикинина может привести к недопустимым побочным явлениям. Те же недостатки отмечены и у известных в настоящее время синтетических аналогов брадикинина 2)- (4 .

Цель изобретения - новое соединение, обладающее свойствами брадикинина, селективностью и пролонгированностью биологического эффекта.

Поставленная цель достигается циклическим аналогом брадккинина, имеющим структуру:

798098

1, ()

HHH- С

1 г (сн 1

ИН СО-CH- ИН

1

1 NH2 !

СО

СН (СН2) 4

Рi о - Рго -Q8y — Phe - Q0g -Pre- Ph

Способ получения соединения основан на известных методах (см. схему.) Святее циклического аналога брадиккоика

6 6

Ьув Pro Pz a 61у

Ц

Pre Phe

Аг

П р и,м е р . Синтез цикло- Я -(1 лизин, 6-глицин)брадикинина (1).

В синтезе используют производные . аминокислот, поставляемые фирмой РеаИ нал (Венгрия). Упаривания проводятся иа вакуумном испарителе при 30 С.

Все аминокислоты, кроме глицина, имеют -конфигурацию. Температуры плавления, определяемые в открытых капиллярах, приведены без исправления, Индивидуальность полученных соединений проверяют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках "Силуфол УФ 254 в системах:

А хлороформ- этанол-этилацетат-уксускислота-вода (85:5:8:2:0,25); никло PN -(1 лизин, 6 — глицин)-браЕ дикинин).

4, Аг

I

1

1

QQ 6 сухого эфира с гексаном (1:2) и снова упаривают досуха. Получают бесцветное кристаллическое вещество. Выход 2,8 г (89%). Т. пл. 56-57 С/М О - 38,6 (c 1, диметилформамид). ЕМ, 90,83 (1К уксусная кислота). Р 0,28 (В);

0,15 (Г) и 0,70 (a).

- fl -Нитрофениловый эфир g, -бензилоксикарбонил- Я -(трет-бутоксикарбонил- .

-4)wm poaprMmn)nmamHa (С-5-6).

К раствору 12,8 г (34,3 ммопь) трет-бутоксикарбоннп-Я -нит ро) ар гиии» на и 3,80 мл (34,3 ммопь) М -метилморфопина в 100 мл диметилформамида при -15 С добавляют 4,63 мл

9 (34,3 ммопь) изобутилового эфира хлор-" угольной кислоты, а затем 10,0 г (22,8 ммоль) порошка хлористоводородной соли Д -нитрофенилового эфира . у -бензилоксикарбониллизина. Смесь перемешивают 30 мин при -10 С, затем

О в течение 2 ч по каплям добавляют раст вор 2,55 мл (22,8 ммопь) Й -метилморфолина в 50 мл диметилформамида.

Перемешивание продолжают в течение

30 мин при -20 С, затем добавляют

1,33 мл (12,1 ммапь) .> -диметиламиноэтиламина. Смесь вновь перемешивают

30 мин, упаривают растворитель, остаток растворяют в смеси 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Эгилацетатный слой от- деляют и промывают 10%-ными растворами бикарбоната калия и бисульфата калия (дважды) и водой. Сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают. Получают желтоватое аморфное вещество.

Выход 13,5 г (86,5%). Rg 0,80 (А) и 0,90 (Г)./ф/ - 20,9 (с 1, диметилформамиа) . ф,-Бензилоксикарбонил- -(трет>бу тилоксикарбрнил-(0 -нитро)аргинип) пизилиролин (Q 5-7).

В раствор 10,0 г (14,2 ммоль)

С 5-6 в 100 мл диметилформамица-, ввоцят 2,46 r (21,4 ммоль) мелко-. растертого пронина и 1,66 мл (1,49 ммоль) N -метипморфолина и, смесь перемешивают на магнитной мешалке 20 ч. Затем растворитель упаривают,. остаток растворяют в смеси 100мп этилаце1ата и 100 мл 10%-ного раствора бисульфата калия, водный слой отделяют, этилацетатный слой экстрагиру ют 10%-ным раствором бисульфата ка1лия, а затеМ 10%-ным раствором бикар боната калия. Воцный слой отделяют, нейтрализуют 10%-ным раствором бисульфата калия, доводят рН до 2 и экстра-. гируют продукт этипацетатом (2х100 мл).

5 7980

Б хлороформ-этанол-н-бутанол етил1ацетат-вода (10:6:4:3:1);

В хлороформ-метанол-вода (40: 30:5) ° )

Г бутаноп-уксусная кислота-вода 5 (4:1:1);

Q этилацетат-пиридин-уксусная кислота-вода (5: 5: 1: 3) и электрофореэа на бумаге г К 16 в Щ или 5Ц уксусной кислоте. Злектрофорети- 10 ческую подвижность E H, определяют по отношению к гистицину. Пятна веществ обнаруживают при облучении хроматограмм ультрафиолетовым светом, а также опрыскиванием кингидрином или при помощи 1S реагента хлора-бензидина. Ипя идентифи- кации соединений используют протонный магнитный резонанс (ПМР) при 60 мГц, спектры снимают на приборе РСГМП

Ы ЯВг R 12 А". Амииокислотный анализ 20 выполняют на анализаторе Bio CAL «200 после гидропиэа пептида в запаянной ампуле при 110О в течение 24 ч.

Трет-Бутиловый эфир бенэилокснкар-. бонилпролилглицина (Е 8-9). 2$

К раствору 10,0 г (40 ммоль)бензилоксикарбонилпролина в 50 мл диметилфор мамида, добавляют 4,45 мл (40 ммоль)

К -метилморфолина и при -15 С (по капО лям) охлажденный раствор 5,30 мл ЗО (40 ммопь) иэобутилового эфира хлоругопьной кислоты в 10 мл диметилформамица.

Реакционную смесь перемешивают 30 мин при -15 С и добавляют к ней охлаждено ную суспенэию 10,6 г (50 ммоль) фосфита трет-бутилового эфира глицина в

100 мл диметилформамиаа и 0,56 мл (50 ммопь) К -метилморфолина. Смесь перемешивают 30 мин при -15 С и осО

° тавляют на 15 ч при -10 С. Раствори 4О

О тель упаривают в вакууме, остаток раст» воряют в смеси 100 мл этилацетата и

100 мл воды, этилацетатный слой про» мывают 10%-ными растворами бикарбона та калия и бисульфата калия и водой, су 4 шат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Продукт выкристаллизовывают иэ полученного масла обработкой последнего смесью эфира с гексаном (1:1).

-Т.пп 71-72 С О(- 49,0 (с 2,диме- ® тилформамиц). Выход 9,2 r (63%).

gg 0,55 (A); 0,64 (Б) и 0,68 (8).

Трет-Бутиловый эфир пролщплнцщщ (P 8-9), 5,0 r (13,8 ммоль) F. 8-9 растворя ют в 50 мл этанола и гидрируют в при сутствии палладиевой черни в течение 5 ч.

Катализатор отфильтровывают, маточник упаривают, остаток растворяют в смеси

7 79809

Экстракт сушат нац сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают бесцветное аморфное вещество. Выкоц 7,9 г (82,0%). /Ы / > - 23,1 (с l, диметилформамид). g 0,54 (А) и 0,81 (Г).

Трифторацетат оС -бензилоксикарбо- нил f - (Я -нитроаргинил) лизилпролина (Е 5-7)..

5,0 r (7,37 ммоль) D 5-7 растворяют в смеси трифторуксусной кислоты с о хлористым метиленом (1:1} при 0 С.

Выдерживают 20 мин при комнатной температуре, затем упаривают при комнатной температуре досуха. Остаток растворяют с сухим эфиром, образовавшееся твердое 1 вещество отфильтровывают и промывают сухим эфиром. Выкод бесцветного аморфного вещества 5,0 г (98%) . Е „0,49 30 " c (5 Я уксусная кислота},/о (- -11,1 (с 1, циметилформамид). Р 0,57 (В); рй .

0,70 (Д).

Трет-Бутоксикарбон илфен ипал ан ипглнцкн (С 1-2) .

6,4 г (16,6 ммоль) g -нитрофенилового эфира трет 45утоксикарбонилфенилалани- gg на; 1, 13 г (15 ммоль) глицина и 1,67 мл (15 ммоль) И -метилморфоинна растворяют в смеси 200 мл диметилформамица и

20 мл воды. Полученный раствор выдерживают 20 ч при комнатной температуре, упаривают и оставшееся масло растворяют в смеси 80 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната калия и 50 мл этилацетата. Этилацетатный слой отделяют, а водный слой экстрагируют 50 мл эфира и 10%-ным водным раствором бисульфата калия, доводят рН до 2.. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом (2к50 мл), экстракт промывают 50 мл воды сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают цосуха. Получают бесцветное кристаллическое вещество, Выход 4, 0 г (82, 7%) . После перекристаллизации из этилацетата Т. пл, 165 С (с разложением)/ф/ у -9,0 (с 1, О 20 О диметилформамид), К g 0,85 (А); О

0,90 (Б) и 0,88 (В).

t) -Нитробензиловый эфир трет-бутоксикарбонилфенилаланил глицил пролилфенилаланина (с 1-4).

56

К раствору 2,80 г (8,7 ммоль) С

1-2 в 50 мл сухого циметилформамица цобавляют 1,84 г (10 ммоль) пентафторфенола, смесь охлаждают цо -20 С и добавляют к ней 1,90 г (9,2.ммоль) дициклогексилкарбоциимица,встряхивают цо растворения последнего и выдерживают 30 мин при 0 С. Затем цобавляО, ют 4,15 t- (8,7 ммоль) гицробромида

8 8

Д -нитробензилового эфира пролилфениланина (С 3 4) и 0,97 мл (8,7 ммоль)

g -метилморфолина. Выцерживают при комнатной температуре, контролируя pl! среды с помощью индикаторной бумаги, и в процессе реакции по каплям цобавляют Н -метилморфолин, цля поддерживания рН около 8. Спустя 3 ч после введения аминокомпоненты смесь упаривают, к остатку добавляют 100 мл хлористого метилена, осадок отфильтровывают, фильтрат промывают последовательно 10%-ными растворами бикарбоната калия, бисульфата калия и воцой. Сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученное масло кристаллизуют растирая с сухим эфиром.

Выход 5,4 г (88,4%). Т. пл. 125155 С jd(О- 45,6 (с l,диметилформамид). k 00,88 (А); 0,91 (Б) и

0,91 (Г).

Гидразит трет-бутоксикарбонилфенилаланилглицилпролилфенилаленина (E 1-4) .

3,0 г (4,27 ммоль) Е 1-4 и 1,0 мл гидраэингицрата нагревают 1 ч в 30 мл о этанола при 70 С. Фильтруют, к фильтрату добавляют 50 мл воды и смесь е выцерживают 20 ч при -10 С, осадок отфильтровывают и кристаллы на филь:ре промывают 30 мл 50%-ного водного этанола, затем водой цо нейтральной реакции фильтрата. Сушат нац пятиокисью фосфора. Выкоц 2,30 г (92,8%). Т. пл.

140-160 С(О (-59,8 (с l,диметилформамиц). k,g 0,93 (A); 0,92 (Б) и

0,91 (Г). (X -Бенэилоксикарбонил-g -(трет-бутоксикарбонилфенилаланилглицилпролилфенилаланил-(у-нитро)аргинил)лизилпролин (Г 1-7).

К раствору 2,1 г (3,62 ммоль)

Е 1-4 в 50 мл циметилформамида, око лажденному до -30 С при перемешивао нии, добавляют охлажденную (-70 С) смесь 3,5 мл (15,7 ммоль) 4,5 н раствора сухого хлористого водорода в тетрагидрофуране и 20 мл этилацетата.

Затем при -30 С по каплям добавляют

О оклажденный раствор 0,45 мл (3,87 ммоль) трет-бутилнитрита в 10мл этилацетата. Выдерживают 30 мин при

-25 С, затем цобавляют 1,76 мл (15,8 ммоль} g -метилморфолйна, после чего вводят раствор 2,68 r (3,87 ммоль)

Е 5-7 и 0,44 мл )4 - четилморфолина в 50 мл циметилформамица. Смесь выцерживают 3 сут при -20 V, упаривают, остаток растворяют а смеси 100 мл хлористого метилеиа и 100 мл аоцы. Слой

79809 хлористого м()тип )(а отлеляют, промывают последовательно 1.0%-ными растворами бикарбоната калия, бисульфата калия и водой (ло 100 мл}, cymar над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают.

Получают масло, из которого при растирании со смесью эфира с этилацетатом (1: 1) вь)кристаллизовывается продукт.

Выхоц 3,5 0 г (85,8%). Т. пл. 140177 С.(pL(— 44 1О (с 1, циметилформа- 10 миц). gg 0,53 (Л); 0,84 (Б) и 0,87(Г), Трет-Бутнловый эфир оС -бензилоксикар-. бойил-Я-(трет-бутоксикарбонилфенилаланилглицилпролилфенилаланил-(Я-нитро)-аргинил)лизилпролилпролилглицина (Q 1-9) э 5

О

К охлажценному цо О С раствору

2,70 г (2,40 ммоль) t 1-7 в 40 мл диметилформамица добавляют 2,19 г (2,89 ммоль). комплекса цициклогексикарбоциимица с пентафторфенолом и 1, 1 г 20 (4,8 ммоль) трет-бутилового эфира пролилглицина (F 8-9). Смесь выдерживают

20 ч при комнатной температуре, упаривают остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена, фил ьтруют, фильтрат промы-. 5 вают 50 мл 10%-ного раствора бисульфата калия и 50 мл воды. Сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток дважды растворяют в минимальном объеме хлористого метилена и осажцают эфиром. Выхоц 2,8 г (87,2%), Т. пл 150-193 С с разложением/Ж/ (-60,3 (с 1, диметилформамиц). Яу

0,57 (А); 0,68(Б) и 0,60(Г).

Гицрохлориц й, -бензилоксикарбонил- 35

-Я -(трет-бутоксикарбонилфенилаланилглицилпролилфенилаланил- (® -нитро) аргинил)-лизилпролилпролилглицина (Н 1-9).

1,8 r (1,346 ммоль) Q 1-9 при О С

Р растворяют в 20 мл смеси трифторуксус- 40 ной кислоты с хлористым метиленом (1:1), выдерживают 20 мин при комнатной тем0 пературе и упаривают при О С. Остаток кристаллируют растиранием с 50 мл сухого эфира, отфильтровывают и растворяют 45 в 10 мл сухого циметилформамица. К раствору цобавляют 0,33 мл (1,5 ммоль)

4,5 н раствора безводного хлористого водорода в тетрагицрофуране и продукт осаждают 100 ыл сухого эфира. Выкая 1,55 г so ,(95а)/IX/ ф - 77,8О. Т. лл. 140 192 С. ((0,78 В) и 0,74 (Q).

Ыикло)а(-беиаилоксикарбоиил Е фа нилаланилглицилпролилфенилаланил (())}

-нитро) аргинил) лизилпролилпролилглицил (J 1-9).

К раствору 1,1 г (0,91 ммоль)

Н 1.-9 в 2 л сухого диметилформамица

8 10 при перемешивании в атмосфер» сухого аргона при О С добавляют 1,5 г о (1,98 ммоль) комплекса цициклогексилкарбоциимица с пентафторфенолом (1:3) ("комплекс ф"-").

Смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре, в течение 6 ч. Затем цобавляют раствор

0,19 мл (1,38 ммоль) триэтиламина в

300 мл циметилформамица. Полученнную смесь выцерживают при комнатной темо пературе 2 сут и упаривают при 28 С.

Маслянистый остаток закристаллизовывают растиранием с сухим эфиром, фильтруют и осацок на фильтре просываюг эфи» ром, затем воцой. Полученный продукт .. чистят на колонке (2к100 см) с силикагелем (срецний размер частиц 20 мк) (фирмы Хемапол, ЧССР). Для элюирования используют систему хлороформ:этанол:н-бутанол:этилацетат (10:6:4:3).

Фракции, содержащие предполагаемый циклопептид, собирают и чистят вновь на колонке с силикагелем (Зх250 см, средний размер частиц 20 мк)., используя систему Б в качестве элюента. Собирают фракции по 20 мл и регистрируют поглощение при 280 нм ("Увикорц 11 ) фракции с 55 по 66 объединяют и упаривают, остаток обрабатывают эфиром. Получают

1 02 м г (9, 73%) кристаллического вео шества. Т. пл. 163-165 С, Хроматографически чистый (проверен по ТСХ на пластинках МЕРК в 6 системах).

К 0,47 (Б). Молекулярный вес найцено 1024 (опрецелен криоскопически, используя расплав мочевины), вычислено по формуле 1163, 313./о (- 64,1

20 0 диметилформамиц) . g g О, 3 7 (A );

0,43 (Б); 0,89 (В); 0,96 (Д) и

0,37 (Г). никло (Я -фенилаланилглицилпролилфе); нилаланиларгинил) лизилпролилпролилглицин)диацетат (цикло-(gal(1 лизил 6-гли цин)-брацикинин)) J 1-9.

50 мг (0,043 ммоль) "J 1-9 раство ряют в 5 мл уксусной кислоты и гицрируют 20 ч в присутствии паллациевой черни. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат лиофилизуют. Остаток раствора ют в 10 мл и вновь лиофилизуют. Растворяют в 10 мл воды, фильтруют через мем мембранный фильтр "Сынпор" и вновь, лиофилизуют, Получают белый рыхлый по° ° ошок. Хроматографически гомогенный ф) о -76 (с 0,65, вода). Выход

45,7 мг (96%). Е 11„, 0,65 (1 М уксусная кислота), R y 0,69 (l1)., Avg

1 !

1

I (I

I ! !

ЯН2 !

СО- СН- (СН 4 ° NH

vo- P!.O- QEg - Phe -GOq-PI.O- Ph

11 7980

Аминокислотный анализ: пролил 2,83, глицин 1,90, фенилаланин 1,93; лизин

1,00; аргинин 1,23. При триптическом расщеплении препарата образуется только одно вещество (Е Н, 0,82; 1 N уксусная кислота), что является доказательством циклического строения пептиаа.

Результаты испытаний биологической активности пиклического брадикинина (uAB). 16

Определено (I) y)vO влияние UAB на кровяное давление у наркотизированных крыс; и Чц р - влияние UA B на сократительную способность матки и поавздошной кишки крыс; !!! БАЙИ- влияние UAB на !5 васкулярную проницаемость в экспериментах на наркотиэированных морскик свинках.

В качестве стандартного соецинения исаользуют синтетический препарат Gpa- 20 дикинина производства фирмы ДЩЬ08".

1. Определение влияния на кровяное давление крыс. Эксперименты проводят на крысах. обоих полов весом 200-,220 г.

Животнык наркотизируют 25%-ным уре- 2S таном 0,5 мл/100 г. Кровяное аавление измеряют с помощью ртутного манометра на закопченой ленте кимографа. UAE вводят в виде инъекций объемом 0,1 мл/200 г в дозах 0,6-50 мкг/кг. ЗО

2. Определение миотропного действия.

В экспериментах используются крысы-самки весом 200-220 г. Регистрируют изотонические сокращения изолированных органов (матки и поцвздошной кишки} в определенном режиме температуры и аэрации. Используют метод кумулятивных сокращений. Проверяют концентрации UAB в диапазоне 10 -10 моль/л. Рассматривают также влияние UAE в этих концентрациях щ (с предварительной экспозицией их 3 мин, ) на миотропные эффекты брадикинина (EK).

Регистрацию проводят на модифицированном приборе ВИ 6-5МА.

3. Влияние на васкулярную проницаемость. Эксперименты проводят на наркотизированнык морских свинках мужского пола весом 350-400 r. В бецренную

98

12 вену ввоаят 0,5%-ный раствор красителя (EVaIIS Я08) в концентрации 2 мл/кг. и спустя 6 мин ввоаят поа кожу UAB в объеме 0,1 мл. Ътя контроля аналогично ввоаят стандартное соединение БК и фи-, зиологический раствор в объеме 0,1 мл.

Через 30 мин животных декаптируют и на снятом слое абаоминальной кожи измеряют ава перпендикуляных диаметра появляюшикся синик пятен. Исследуют концентрации UAE от 0,0001 ао 1 мг/мл.

В этих же концентрацияк проверяют влияние ЦАБ на увеличение васкулярной проницаемости, вызванной БК в стандартной концентрации.

Результаты.

ИАБ в отличие от БК обладает выраженым и пролонгированным действием.

Пороговая концентрация ЦАБ 5 мкг/кг (у брадикинина 0,5 мкг/кг). В концентрации 50 мкг/кг UAE вызывает эквипрессорный эффект с БК, íî со значительной его пролонгацией. В случае UAB эффект понижения кровяного давления на 3040% мм рт. ст. продолжается 1-2 ч с последующим восстановлением уровня на

40-50% от исходного после 2-3 ч от начала ввецения (фиг. 1).

В опытак j g Vjt r O aa изолированной матке .и подвздошной кишке крысы установлено, что у UAB в концентрациях

- l0

10 -10 моль/л отсутствует миотропное действие, свойственное природному

БК. В этих концентрациях UAE также не влияет на миотропное действие БК.

Эффект увеличения васкулярной проницаемости у UAB ниже, чем у БК; реакции сравнимы при концентрациях 1 и

25 мкг/кг соответственно (фиг. 2).

Таким образом, циклический брадикинин по сравнению с природным брааики нином обладает более выраженной селективностью и продолжительностью гипотензивного эффекта.

Формула изобретения

Циклический аналог брадикинина, формулы:

Г

1 !

,,ЯН

МН-С,z„

2 (сн,), I

C0-CH- NH

13 798098 14 облапающий способностью создавать про- 2.К,А.Soame0g,Т;К.А. 8. Eskes. Вгалонгированный цепрессорный эффект в ggkinio and eardiovgpcuCar System; эксперименте ï ч чО, а также увеличи" estimation of half Fife Am 3. Щ вать васкулярную проницаемость в экспе-, ОЯО g@Z gpss р 2 рименте jй sitО.

3. Шредер, К. Любке, Пептиды. М., Источники информации, Мир, 1969, т. 2, с. 112-7. принятые во внимание при экспертизе 4.HandbOOk of Expel irnentaE РпС1г1, ..з...,. A. A. ro-.os O. A. СОЕog,yot..XXV.Srodgk .n n,koÅÅКинины в физиологии и патологии сердеч- iO d n and КОИ<МгЕ д, Ed. Erdoe.Spr nuo-сосупистой системы. -Новосибирск, ger -Yenta/,8erÜn- Heidelber Hew1 976. pork,1970. ф

3 л

3 ф у

4h

Ъ у

Ъ ф й

ВНИИПИ Заказ 9942/27

Тираж 454 Подписное

g5 ию

Яанцанмраци мв /w фиг.Г.

Фвтиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4