Производные 2,6-диметил-1,4-дигидропири-дин-3-карботиоловой или 3,5-дикарботиоловойкислот,проявляющие коронародилатирующуюактивность

Производные 2,6-диметил-1,4-дигидропири-дин-3-карботиоловой или 3,5-дикарботиоловойкислот,проявляющие коронародилатирующуюактивность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

H 1, т

Qfll4CAHNK

ИЗОВРЕТЕ Н ИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ т

СвюЗ я.аеетеких

Сецматмтктмчееии а

Раив Утмн

Опубликовано 23.01 81. Бнтллетень М 3

Дата опубликования описания 25 01 81, (5l )M. Кл.

С 07 0 211/90

Веуддрстввивй «вмитет

СССР де делам ваабретениа и атавытий (53) Уд К 547.821..07(088. 8) Б. А. Виганте, Я-В.Я. Озол, Р. О. Витолинь, A. А. Кименис и Г. Я. Дубур (72) Авторы изобретения

Ордена Тру@иного Красного Знамени институт органического синтеза AH Латвийской ССР (7l ) Заявитель (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2,6-ДИМЕТИЛ 1,4 ДИГИДРОПИРИДИН

-3-КАРВОТИОЛОВОЙ ИЛИ 3,5-ДИКАРБОТИОЛОВОЙ

КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ КОРОНАРОДИЛАТИРУЮЩУЮ

АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к произвоцным

l,4-дигицропирицина, которые могут найти применение в мецицине.

В меаицинской практике широко используется спазмолитический препарат миотропного цействия папаверин Я .

Цель изобретения — расширение ассортимента биологически активных веществ.

Поставленная цель достигается производными 2, 6-циметил-l,4-ди гидропирицнк3-карботиоловой или 3,5-цнкарботно10 новой кислот общей формулы Х.

0%, О

И

С к

II Z С ® 15

Я CH

$6

Н

"«» а) Я -H. К -С2Н,, ц рС Н,. б) М . Р ъС- байр ри «gC2H

/ 1

2 в) Я "-С Н, =СН2С Н,Я"=ОС2Н и г) Й СН,R =СН2С(,Н, R ÎÑ2Í, проявляющими коронароцилатирующую активность.

Указанные соединения — серусодержащие эфиры 1,4-дигицропирицинового ряда общей формулы Х при Р Н, R -алкилв

-аралкил- и R -алкилтио-, аралкилтиополучают конценсацией 9 -замешенных эфиров тиоацетоуксусной кислоты с уротропином в присутствии ацетата аммония в спиртовой среце при нагревании.

8 прецлагаемом способе используют

Q -этил- и 8 -бензил-эфиры тиоацетоуксусной кислоты, синтезированные по известным методикам.

Для получения 1,4-цигидропиридинов ще" формулы I пр" R-С-НЭ С>Н, C@H4 MOD(tl), пирицил (М); К -1 Ну

СН С Н, g « С2Н, 6CHgCgHg конденсируют Е -атил- и Б -бензиловые эфиры тиоацетоуксусной кислоты с альдегидами и аммиаком (в случае а.=СН> с альдегицаммиаком) при кипячении и спирте.

0,92 г (0,015 Моль) альдегицаммиака кипятят в 10 мл этанола 1 ч. Затем выливают в воду, выпавшее желтое масло извлекают эфиром и сушат безводным сульфатом натрия. Оставшееся после удаления эфира масло очищают хроматографированием на колонке с окисью алюминия (элюент - хлороформ:гексан:ацетон 9:7: 1).

Растворитель удаляют, остаток кристаллиой 10 зуют из смеси этанола и гексана. Выход

0,92 г (10%), Т „116 С.

Элементный анализ: л- Вычислено,%: С 56,15; Н 7,07;

К 4,68; 5 21,41.

- . s C14 Н„М 0,5, Найдено,%: С 56,26; Н 7,16; Ц 4,65;

5 20,95.

Пример 4. Ди-Я-этиловый эфир

2,6-диметил-4-фенил-1,4-дигидропири20 дин-3,5-дикарботиоловой кислоты.

Смесь 4, 38 г (О, 03 моль) S -этилового эфира тиоацетоуксусной кислоты, 1,52 г (0,015 моль) бензальдегида и

1,5 мл 25%-ной гидроокиси аммония диИ кипятят в 5 мл этанола 6 ч. Затем выр ливают в воду, выпавшее желтое масло очищают хроматографированием как в примере 3. Выход 0,9 r (15%), Т

132-133 С.

30 Элементный анализ:

Вычислено, %: С 63,12; Н 6,41;

$387;51775.

С д Н К О 5, Найдено,%: С 63,64; Н 6,78;

З5 Й 4,05;516р90, Пример 5, Яи-g-этиловый эфир 2, 6-диметил-4м-пиридил-1,4-ди гидропиридин-3,5-цикарботиоловой кислоты.

Смесь 4,38 г (0,03 моль) -этило40 вого эфира тиоацетоуксусной кислоты, 1,6 r (0,015 моль) и -пирицинальдегица и 1,5 мл 25%-ной гидроокиси аммония кипятят в 5 мл этанола 6 ч. Выпавший при охлаждении желтый осацок кристал45 лизуют из эта кола, выход 2,18 г (40%), тй 24 1.О С.

Элементный анализ:

Вещество формулы Е, где R-CbH

1 ю

С Н5, 1 —.)С Ну, получают конденсацией 5-этилового эфира Р> -амино тиокротоновой кислоты с )1 -нитробензил иден-6-этиловым эфиром тиоацетоуксусной кислоты, Соединение формулы Х при Н4 ЯО (О) Я С Н, 1 и-ОС Н»; синтезируют иэ этилового эфира (5 -ами нокротоновой кислоты и A -нитробензил ицен-6 -этилового эфира тиоацетоуксусн кислоты.

Конденсация «> -замешенных эфиров

-аминотиокротоновой кислоты с ф -эти иден- и 06 -бензилиденпроизводными этилового эфира ацетоуксусной кислоты при воцит к несимметричным эфирам 1,4-ди ffgpOllHpNgHHOB, гце g =с НЗ, С Н, С6НМ 0 (0) е g вС1НР, СН С6Н-3

К ОС Н . g - заме1ценные эфиры Р-ам нотиокротоновой кислоты цо сих пор не были известны, но они получены по общ известной метоаике.

Изобретение иллюстрируется примера

1ми получения карботиоловых эфиров 2,6метил-1,4»дигицропирицинов.

Пример 1. Qm-g-этиловый эфи

2, 6-диметил-1,4-дигидропирицин-3,5-ди карботиоловой кислоты.

Смесь 2,92 г (0,02 моль) 5 -этил вого эфира тиоацетоуксусной кислоты, 1,38 г (0,06 моль) уротропина и 0,7 ацетата аммония кипятят в 5 мл метан ла 5 мин. Оставляют на 12 ч при С С

Выпавший желтый осацок отделяют и кристаллизуют из метанола, Выход 2,1

74%) ТВА 142 1430С

Элементный .анализ:

Вычислено,%: С 54,70; Н 6,71;

Й 4,91; Q 22,47.

С®Й,„Р О г

Найдено,%: С 54,26; Н 6,86;

К 5,04; 5 22,36.

Пример 2. Ди-5-бензиловый эфир 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-цикарботиоловой кислоты.

Синтез провоцят аналогично примеру

Выход 70%, Тц 109-110 С.

Элементный анализ:

Вычислено,%: С 67,45; Н 5,66;

Ц 3,42; 9 15,66.

Найдено„%: С 67,26; Н 5,54; Я4,09, «р 14,97.

Пример 3. Ди-g-этиловый эфир

2,4, б-триметил-1,4-пигидропирицин -3,5-дикарботиоловой кислоты.

Смесь 2,92 г (0,02 моль) Я -этило» . воло эфира тиоацетоуксусной кислоты и

Вычислено,%: С 59,64; Н 6,12; М

7,73;,р 17,69

С@Н N O Sg

Найдено,%: С 59,06; Н 6,04; К 7,74; (17,21.

Пример 6. Диэтиловый эфир

2,4,6-триметил-1,4-дигицропирицин-3-карбоновой-5-карботиоловой кислоты.

2,98 r (0,02 моль) 5-этилового эфира Р -аминотиокротоновой кислоты и

3,12 г (0,012 мы.ь) «х — зтилидпнаце798100 6 получают 3,1 г (38,6) желтоватого ве». шества с Т 159 С.

О.

Элементйый анализ:

Вычислено,%: С 70, 73; Н 6, 1 8;

)ч 3,44; 7 87.

С Н Моф.

Найдено,%: С 69,98; Н 6,07;g 3,74; р 6,98.

H ф

С г

О

Ф gR Н

Составитель Г. Мосина

Техред С.Мигунова Корректор Н. Швыдкая

Редактор Г. Кацалап

Заказ 994 2/2 7 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений ы открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 тоуксусного эфира кипятят в 5 мл этанола 1 ч. При охлаждении 12 ч при

O0С выпадает желтоватое вещество, ко торое кристаллизуют из смеси метанола и гексана. Выход 3,9 г (69%), Т

110 11 1оС

Элементный анализ:

Вычислено,Ъ: С 59,34; H 7,.47;

N 4,84; 5 11,31.

С 4Н2 и О 6 1ф

Найдено,%: С 59,78; Н 7,62;

N 5,27; Я 10,82.

Пример 7. 3-g-бензиловый-5-этиловый эфир 2,4,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-карботиоловой-5-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 6 из 4,12 t (0,02 моль) Q -бензилового эфира )Ъ -аминотиокротоновой кислоты и 3,12 r (0,02 моль) 06 -эгилиденацетоуксусного эфира получают 3,8 г (55%) желтоватого вещества с Т 153 С.

О

Элементный анализ:

Вычислено,%: С 66,05; Н 6,71;

g 4>05; g 9,28. д

С 9Н2 Я О

Найдено,%: С 66,19; Н 6,31; К 4,29; 8,54.

Пример 8. 3-9-бензиловый-5-этиловый эфир-4- вменил-2, 6-диметил-1,4-дигидропиридин -3-карботиоловой-5-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 6 из 4,12 r (0,02 моль) С; -бензилового эфира (Ь -аминотиокротоновой кислоты и 4,38 г

$$ (0,02 моль) ф -бензилиденацетоуксусного эфира, нагревая 6 ч в 5 мл этанола, Формула изобретения

Производные 2,6-диметил-1,4 дигидропиридин-3-карботиоловой или 3,5-дикарботиоловой кислот обшей формулы Г где а) R -Н, R -С2Н<, R - С Н ., б) R - Я - - Н, Ц - С2Ндв в) Ц -С Н, P -CHIC(H,ß ОС Н и г) R СНУ 1R Снгс4НР Rê" ОС Н3 проявляющие коронародилатирующую активность, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Рубцов М. В. и Байчиков A. Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. 1971, с, 305.