, -ди-/(1-(бензо( )хинолил- 4 )-пиперазинил-4)/алканы, обладающие антималярийной актив-ностью

, -ди-/(1-(бензо( )хинолил- 4 )-пиперазинил-4)/алканы, обладающие антималярийной актив-ностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскин

Социалистических республик ((((7981() 3 (6) ) Дополнительное к авт. с вид-ву— (22) Заявлено 30.1 1.78 (2) ) 2691468/23-04 (5! )М. Кл.

Э

С 07 D401/04

С 07 0403/06//

А 61 K 31/495 с присоединение(и заявки,((й(—

Гооудврстненный комитет

СССР. (23) Приоритет— йо делам изобретений н открытий

Опубликовано 23.01.81. Бюллетень,% 3 (53) УДK 547.861. .3.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.01.81

Н. П. Козырева, А. -Ф. Бехли, Ш. Q. Мошковский,, С. A. Рабинович, Е. В. Максаковская, 3. К. Воронина, М. Н. Лебедева и Н. Q. Лычко (72) Авторы изобретения

Ордена Трудового Красного Знамени институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е. И. Марциновского

Минздрава СССР (7! ) Заявитель (54) О, GD -ДИ-(Ъ-{БЕНХ)) (} ХИНОЛИЛ-4 )» . ПИПЕРА ЗИНИЛ-4;) -АЛКА НЫ, ОБЛАДА ЮШИЕ

АНТИМАЛЯРИЙНОЙ АКТИВНОСТЪЮ

/ 1, / \

И -(Сн )-и Э

2ï нил-1 )-алканами формулы П.

Mhl N — (СН )-N A H

/ 1

/ 2п /

Изобретение относится к биологичес ки активным соединениям, конкретно к

g,4)-ци-f1-(бензо (g) хинолил-4 )пиперазинил-4 1алканам, обладающим антималярийной активностью, которые могут найти применение в медицине.

Известно произвсцное 4-аминобензо)хинолина, а именно дифосфат 4() иатиламиноатил аминооензо (й ) инно» лина, проявляющее активность в отнотнето нии бесполых еритроцитарных форм маля где h 2 или 3.

Указанные сОединения. получают вза имоцействием 2,3-дигидробензо (g) хи» ноаин-4-(1H)-она с gC,M-ди-(пипераэи-

2 рийных паразитов, названное дабехином

j1).

Однако его длительность действия в организме и химиотерапевтический эффект нецостаточно велики.

Ьяь изобретения - расширение имеющегося арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается произвоанмми со,Или(1(оензо (б) нино лил 4 ) пипераэинил-41-алканов общей формулы 1.

7981 03 где tl -2 или 3 в среде безводного иэоамилового спирта.

Пример 1. 1,2-ди-(1 -(бенэо (д )хинолил-4и) пиперазинил-4 -этан.

Смесь 19,7 г (0,1 моль) 2,3-цигидробензо (g) хинолин4 (1Н)-она, 10,8 г (0,05 моль) гидрата 1,2-ди-(пипервэинил-1 ) этана, 4 г о -нитрофенола и 100 мл изоамилового спирта нагревают при кипении и перемешивании в течение 8 ч с

10 азеотропной отгонкой выделяющейся при ре а кции воды. Изоа мил овый с tIHpT DT Го» няют в вакууме, остаток переосаждают из разбавленной соляной кислоты и кристаллизуют. Выход 17 r (62%) в виде кристаллов желтоватого цвета с Т„А

256-258 С (из спирта).

Вычислено,%: М 15,2.

С Н, )(.

Найцено,%: Я 15,5.

20 т» I

Пример 2. 1,3-,ци-(1 -(бенэо (g) хинолил-4") пипераэинил-4 ) -пропан.

Получают аналогично примеру 1; выход.56%; кристаллы желтоватого цвета, Т„„167-168 С (из спирта).

2$

Вычислено,%: Я 14,8

СЯН38 " ü

Найдено,%: Я 14,6

Экспериментальное химиотерапевтическое изучение нротивомалярийной актив- 36 ности соединения I (h"-2 или 3) проводят на .модели малярии грызунов (P b+hei) в сравнении с известным противомалярийным препаратом - хлорохином (применяют хлорохин-цифосфат, выпускаемый в

Венгрии под названием делагил), эффективность и переносимость которого принята за единицу, а также в сравнении с цабехином.

В лечебных опытах при развившейся инфекции у мышей для соединения 1 (fl 2) эффективная цоэа составляет

150 мгlг при максимально переносимой цозе для мышей 6,300 мг/кг соответственно для хлорохина 50 и 192,5 мг/кг, yg

Исходя из этого вычисляется химиотераневтический коэффициент (ХТК) - численная характеристика испытуемого препарата, измеряемая соотношением двух величин: активности »= ЙЙ

ЭЕр фТ, и токсичности Ь =— ð

t ae D E - эффективная цоэа;

О (- aorta, характеризующая токсичность препарата; она может опрецеляться как макси4 мально переносимая доза или

" )" во определяемых в одновременно поставленных опытах, по сравнению с препаратом эталоном, В табл. 1 представлена химиотерапевтическая характеристика активности соецинения Е (0 2) в сравнении с хлорохином при однократном введении в период развившейся инфекции ("нормальный, чувствительный штамм) .

Для соединения I (й-"2) ХТК=

-Ре Р

Мр ЪТ ИО ИЗь

10 9 при расчете по переносимости мышами и

7,03 при перерасчете по переносимости крысами.

ХТК эталона принят за единицу. Данный результат указывает на преимущест« во вещества I ()р2) перед этвлоном-хлорохином, а также перец цабехиномранее полученным препаратом того же ряца, что и соецинение Т (rl"-2).

ХТК дабехина при цанной методике испытания составляет 1,4 при расчетах по переносимости мышами и 2,2 цля крыс.

В табл. 2 представлены данные по защитному действию соединения Т (п"-2) в сравнении с хлорохином при однократ-. ном ввецении в равных дозах (150 мг/кг) в разные сроки qo заражения животных (P.bPfgl%4- мыши) .

Преимущество соединения Х (0 2) проявляется во влиянии на развитие инфекции и цлительность периода действия в организме. Действие соединения Т (0=2) обнаружиивается цо 8 сут, действие хлорохина ограничивается 2, а дабехина - 5 сут.

Для соединения 1 (Р=З) в опытах лечебного типа ХТК составляет

ХТК 50 6 300 4 09

400 192,6

В табл. 3 представлена химиотерапевтическая характеристика активности соединения T (n>3) в сравнении с хлорохином при однократном введении в периоц раз- вившейся инфекции (нормальный, чувствительный штамм) .

Таким образом I (й=З) имеет преимущество перед хлорохином.

При токсикологическом исслецовании обнаружено, что соединения T ((i=2 или

3, значительно менее токсичны цля лабораторных животных, чем хлорохин и

5 798103 6 дабехин. Максимально переносимые цоэы ство животных выживает при крайне вы(МПД) в пересчете на основанне 1 соких доэах. (g-2 или 3) для мышей в 20-30 раэ, а аля крыс в 4-12 раэ превышают.МПД Новые o(,Я -ди- 1-(бенэо (ф )хинодабехина и хлорохина соответственно. у лил-4 ) пипераэиннл-4 -алканы проявляют.

В табл. 4 прецставлены данные о ток- противомалярийную активность. Соединесичности соединения I (и"-2 или 3), хло- ние 1,2-аи-gl(6esao (ф)хинолил-4")пиI рохина и дабехина при ввецении внутрь пераэинил-4 )-этан обнаруживает преиму»

Ъ лабораторным животным. шество перец хлорохином и аабехином по для соединения Х (п=2 или 3) о ХТК и по алительности действия в opra60 определять не удалось, так как большнн- ннэме. (7981 03

xeBoD xPTHHeII а aoLede119dI1 xèî9î ноьмэффе аинанаМд ьХ0 ииа9ид яодд хвеон х чннвв а еоьМвиады хи

09о ноьяаффе еинэннМд

ЬЛО eaI1ttIInad IIdII (p eI1rreg ) нийде,ьиевдвы ынаоЮ 01он

-.вобл иинажи,ьооп Iodg

xeeoII х чннвв

a ao J Ивнас1Б хи090 еоьяаффе эинанавд .,ьло (ezedeIIedII иинеНаан вне zo) eaIIII

-Инэо .BHB&IIHBOII Stodge хееои ичннвп а aozedeIIedII хи090 еоьяеффе еинанеМ- ,ЬХО ИИ0

-оииМ чьэончиэьииЦ хвеоп х чннвЬ

a aosedeIIedII xuo9o аоьяеффе аинанаМд

Хо (в,ьedeIIadII ииневааа вне,ьо ивьиьо) еоьие вдвое иинаеонеаьои яодд ивынХйл иеоа OII еинеьвне еенвЫо

- (хв ивр a) в,ьвдвыейы иинейенн чиен н аоьневдви ч.ьэоннанои .1я/. и ввод .ьвдвиж1ц

798103

0)

О

Т- и

С0

О

)).

О

oj

СО

СЧ

Щ

Ф-(О

О со (О"

О

О

О

СО

Оа

И ю-1

О О

О а

If о

00 ) ч

О

cQ вдшЫ.) иэоа од еинеьвне eeaaed

- (xeuueg a) вьи)внебн вине чнэд а аол.неважен иоониеяо)5

О

К) Ф и

Ф ж

tf Я

+ I) о

О о а а I о я

Л ьвйвдэдц

Ь

Е

Е о

xseou хщннв)) а aoaedenedn хяоро ао,).хеффе еиненавб..»

"аХо нивами.) ход..»

xseou х)чинеи а. ao sdenedn хи ао)меффе еяненавй» ьХб еаи))идей adn (y виивд ) ииие.)иее3вд инаоМ 0.)он оиоХ иинэжи,)оо)) ход.»

xseon х)чннвд а aoa,edenedn хяода аоллеффе еинэнавб..». лЛо (в,).вдвдедд иинемеаа ин)) .)о) eaai ю3ео . Вииенанон мой »

xee02t х)чине)) а ао,),вдвдедд хиодо ао,)хеффе еиненавд;»

ЛЛ0 ЯИО

-оииед ч,),оончие.)ииц

x econ х)чннвй а eoasdenedn xuooo аоллеффе вин екав:» (вл,edenedn нине))еаа aa)) an aea.a) 0) аол.ие вдвд иинеаонаеьои ход »

34 юЩ ж

34

Ф

Ф

Ю

Ф й

798103

Т.аблица 2

Соединение I (и =2 ) 0

7,2

Соединение I (n=2) Хлорохин

48

Контроль с .2,0

6,0

4,8®

Соединение I (n=2)

Хлорохнн

Контроль

Q с2,0

72 с2,0

6,2

3,3. а2

Соединение Т (n=2)

Хлорохин

Контроль

<2,0

7,0

Соединение Х (n=2) 0

120

6,6

2,3 с2

13,0

6 0

Соединение I (р 2)

Хлорохнн

Контроль

144

6,0 (2,0

П р и м е ч а н и е : 0 - аффект есть, О - эффекта нет.

Хлорохин

Контроль

Хлорохнн

Контроль

15,0

9,5 с2,0

4,7

2,8

5,0

О с2

26,0@

14,0

11,7

8, 3

12,8

6,0

16,0®

7,4

12,8

6,8

79В10Э о

О сч

О

О с йя/4 и ceo@

3, ф о с1

М (б

hC

tC хве

-ott хиннв а sozedeuedu хио9о аосмеффе eaaeaaedg Хэ иие9и aodg хек

-on хиннвю e aoaedeuedu хио9о аоляеффе еиненавб- ,хасэ

eaananed adu (p виив9) илвхиевйви инаоЖ одон

-аоиэХ иинежиаэою aodg хве

-on хсчннвн а aosedeuedu хио90 аолхеффе еиненаМ) Мэ власов

-edu иинепааа san io eean

-aned ;saHeuasou zodg хве

-on xrmHen e аолedeuedu хио90 аоляеффе еиненаЫ лХэ aaooaved члэончиелииц хееоп жчннвы а eozedeuedu xu

-о9о аоаяеффе еиненавб3 лакэ "eaedeuedu вин

-eneas sHn ьо иыиьэ ао.в

-иевсЬи иинеаонееьэи aodg ивн

-илсЬ иаэа ои винеьвне еенйес1э (хвиив9 а) e edeuedu нингена чная а aosaeedeu чаэоинеиэи

798103

8Я Eм э0

m вннлс1й Рчээа Оп еинеьвнв еенцеоэ

- (xsuusg а) вл,вйвпейя иииенеаа чиеи а аолиевйвя члэоннанэи о о

Ч лиуюч ceo@

В

В.

Й

Р о

Ц

Ф

3 хяннвн а aozedsuedu xu ро аолмеффе еиненавд.» ьХэ еаииинеб adu (р сссссщ илв,ьиевбвц инаоЖ оаон аоиэХ иинежиьэов mod>

xsBQU хиннвн а аоьвсЬиесЬ хиоср аоллеффе ьиненавд лХэ wsdeuedu винецеаа аале ло . ееаи

-abed: нинеиавои zodg хвеом хнннвн а aoaedeuedu хиодо цоллеффе еиненавд..»

Мэ ииэ

-эючед члэончиыии у

assoc хиннвй а ao edeuedu хиооо аодиеффе енненавд:» э" msdsuedu иинеюеаа ааи ло в ииьэ аолле вови виыеаонееьэи aodg

798.103

18

6) о

СЧ и и

О о о

Я e) о) Ф

О О с JI е о о

0) О () 1

О лХо "medenedn иинеивва нни ьо - ваим Ф

-иъвд .-иинвиаиои «ой:):

3996ll хинин н ao edenedn хиоф яодяаффв еинвйяаао. лЮ ииэ

-энивей saooasueaaag

recon хяянви

a eossdeuedn хивино аоллеффв eaaeaaidg

Хо ezedsuedn иинеиаай иню до ниньо " ао,вие

sd9B aaae9QaceL0a %6dQ

enafidz иаоа on винеьийе ваннами

6

i о

3 х

7981ОЬ

Таблица 4

Соединение I (na2) 8000

6300

Соединение I (n=3) 8000

6 300

2000(1200) 3200(26003800) 630(378) 1 200(1 0001560) Дабехин

320(192,6) 560(470660) Хлорохин

3 в скобках указаны дозы в пересчете на основание препарата.

Составитель Ж. Сергеева

Редактор Г. Кацалап Техред С.Мигунова Корректор .И. Муска

Заказ 9942/27 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобротений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения рС, () -пи-р.-(беизо) (ф кинолил-4 )пиперазинил-4)-алка ны общей формулы Т

630(379,3) 1400(10801810) где h 2 или 3, обладающие антималя» рийной активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

l4 476000, кл. А 61 К 31/47, 1975.