Фторпроизводные @ -фенилантраниловой кислоты,обладающие анальгезирующим и противовоспалительным действием

Фторпроизводные @ -фенилантраниловой кислоты,обладающие анальгезирующим и противовоспалительным действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Фторпроизводные N-фенилантраниловой кислоты общей формулы^0 G-OK/к==зл-с-онCFn\3 >&обладающие анальгезирующим и противовоспалительным действием.S^<|со сооэts9

СОЮЗ COBETCHHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСГВБЛИН

um (11) 15Р С 07 С 101/54 А 61 К 31 24

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

C,— — QE 4Ц вЂ” д где

Н АВ ГОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 2826368/23-04 (22) 09 ° 07.79 (46) 15.05,84. Бюл. У 18 (72) К.А. Черноштан, В.С. Даниленко, Е.С. Эндельман, Ю.А. Фиалков, Ф.П. Тринус, А.Г. Фадеичева, И.И. Залесская и С.В. Шеляженко (71) Киевский научно-исследователь" ! ский институт фармакологии и токсикологии и Институт органической химии

АН УССР (53) 547.583.5(088.8) (56) 1. Эндельман Е.С., Даниленко В С

Тринус Ф.П., Юфа A.Ï., Фадеичева А.Г., Иуравов И.И., Фиалков Ю.А., Ягупольский Л,И. Синтез и физиологические свойства И-фенилантраниловых кислот с фторсодержащими заместителями. Химико-фармацевтический журнал, N.

"Иедицина"; 1973, т. VII, Ф 1.2,с.15-19.

Черноштан К.А. К вопросу о би ологи еской активности некоторых про изводных антраниловой кислоты.

В сб. "Фармакология и токсикология", Киев, "Здоровье", 1972, в. 7, с. 70-73.

3. Sheppard W,А. The electronic, propesties of fluoroalkyl groups

Frorine р-7 -interactions. J. Am.

Chem. Sol., 1965, ч. 87, к- 11, р.24102420.

4. Komlos Е., Porszasz J., Knoll J.

«Morphin-Prosti8min synergismus. — Acta

physio1 Асад. Sei. Hung., 1950, t. 1, f. 1, S. 77-90.

5. Беленький,И.Л. Элементы количественной оценки фармакологического. эффекта. Рига, 1959, с. 71..

6. Иохорт Н;А., Рябуха Т.К. Новый метод измерения объема лапы крыс Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1971, в. 2, с. 101-102. (54) ФТОРПРОИЗВОДНЫЕ М-ФЕНИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИИ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕИСТВИЕИ, (57) Фторпроизводные N-фенилантраниловой кислоты общей формулы

x<0

ГСF5 СГ

R 3,4.-С- ОН 3-С вЂ” 1 (-r> сг,, обладающие анальгезирующим и противовоспалительным действием.

Ф

799320 1

Изобретение относится к синтезу щим гептаном. Кристаллизуют из воды. новых физиологически активных фтор" производных Х-фенилантраниловой кис- пил)фенил)антран " . 1,5 антраниловои кислоты 1,5 r лоты, обладающих анальгеэирующим и (19,87), Т. пл. 137- 138 С. противовоспалительным действием ко- N-Г4-(2-ок

s -оксигексафториэопропил)торые могут найти применение в меди- фенил7антраниловая кислота (ANT-34) цине. 10,05 г (0,05 М) о-бромбензойной .

Наиболее близкой к предлагаемым кислоты, 19,6 г (0,075 M) 4-(2-оксисоединениям по строению и фармаколо- гексафторизопропил)-анилина l 33, гическому действию является флюфен- to 13,8 г (0,1 r-м) поташа, 2 г (0,03 r-а) аминовая кислота формулы медного порошка и 200 мл изоамилового ! саои спирта нагревают 4 ч при 135-140 С

MH и интенсивном перемешивании.

Изоамиловый спирт отгоняют с паром, сг t5 остаток разбавляют водой, вносят 0,5 r применяющаяся в практике в качестве активированного угля, кипятят 5 мин противовоспалительного анальгезиру- и ильтру т. Охлажденный фильтрат ющего и жаропонижающего средства lt, 2) подкисляют соляной кислотой до рН 1-2, Недостаками флюфенаминовой кислоты выпавший осадок фильтруют, промывают являются ее токсичность и недостаточ- 2р водой суш К до, сушат. ристаллиэуют из водноность анальгезирующего действия ° го спирта с добавкой активированного угля. Выход 11- 4(2-оксигексафториэоарсенала средств воздействия на жи- пропил)фенил„ антраниловой: кислоты вой организм, создание менее токсич- 4,6 г (32K). Т. пл. 200-202 С. ных соединении с усиленным анальге- 25 М-(3-гептафторизопропил)фенилантраниловая кислота (AHT-35).

Поставленная цель достигается описываемыми фторпроиэводными М-фенил- кислоты, 7,8 г (0,03 И) гептафторизоантраниловой кислоты общей формулы пропиланилина 3, 2,07 r (0,0t5 М) (.ООН поташа, 0,5 r (0,008 г-а) медного поI рошка и 50 мл изоамилового спирта нат ч з а лп- гревают 3 ч при 130 С и интенсивном

СГ СГ перемешивании

3,б Иэоамиловый спирт отгоняют с пагде и .Э или 4 †(".-ОН 3- (. - > ром. Остаток — черное кристаллическое

) 5 вещество, растворяют в 10Х Na08, вноСГ5 СГ сят 0,5 г активированного угля, киУкаэанные выше соединения получа- пятят 20 мин, фильтруют„ Охлажденный ют известными методами Г 1, 23. фильтрат подкисляют соляной кислотой

Примеры синтезов фторпроизводных 4б до рН 1-2. Осадок отфильтровывают, N-фенилантраниловой кислоты. промывают водой сушат. Кристаллизуют

N- 13- (2-оксигексафторизолропил)" из водного спирта с добавлением акфенил антраниловая кислота (AHT-33). тивированного угля. Выход И-(3-гепта4,02 r (0,02 И) о-бромбенэойной фторизопропил)фенилантраниловой кискислоты, 5,18 г (0,02 М) 3-(2-окси- 4, лоты 3,3 г (28,97). Т. пл. 151-152 С. гексафториэопропил)-анилина (31, Характеристики синтезированных

2,76 r (0,02 И) поташа, 0,5 г соединений приведены в табл. 1. Ви,:(0,008 г-а) медного порошка и 50 мл ологические испытания. изоамилового спирта нагревают 3 ч Исследование токсичности, протипри 120 С и интенсивном леремешива- вовослалительного и анальгезирующего действия синтезированных веществ Иэоамиловый спирт отгоняют с па- проводят в слабощелочных водных растром, остаток растворяют в tOX NaOH, ворах (рН 7,6) при внутрибрюшинном вносят 0,5 г активированного угля, введении белым мышам и крысам обоего кипятят 5 мин, фильтруют; охлажден- пола массой соответственно 18-20 и ный фильтрат подкисляют соляной кис- 180-210 г i 4 ). Jg5p вычисляют по

55 лотой до рН 1-2. методу Личфилда и Уилкоксона (пробитВыделяется темно-коричневое масло, анализ) 5 ; противовоспалительное из которого продукт извлекают киля- действие изучают на модели воспали4

Результаты исследования, приведенные в табл. 2 и 3, свидетельствуют о том, что вновь синтезированные соединения обладают противовоспалитель" ным и анальгезирующим действием при сравнительно небольшой токсичности.

Соединения АНТ 33-35 превосходят по своей анальгетической активности флюфенаминовую кислоту: вещества АНТ-ЗЗ, АНТ-34 и АНТ-35 — через 2 ч после введения, а вещество АНТ-34 - также и через 1 ч после введения.

Таблица 1

799320

Характеристики фторпроизводных И-фенилантраниловой кислоты

Выход, %

Формула

Тэ пле у

С Н

137-138 50,64 2,84

19 8

50,68 2,90

АНТ-34

200-202 50,73 2,87

50,75 2,89

32,0

АНТ-35

151-152 50,20 2,65

50,29 2,69

Продолжение таблиц

Найдено, %

Вычислено, X

Шифр

Брутто-формула

С Н F

30,18 3,63 С„Н F uo

30,27 З,бб

АНТ-ЗЗ

Ю3

29,83 3,74

АНТ-34

35,08 35,05

П р и и е ч а н и е.

3,83 С„Н „н,Р„НО

3,88

АНТ-35

В ИК-спектрах (спектрофотометр UR-10, таблетки

KBr) соединений АНТ-33 и АНТ-34 обнаружена интенсивная полоса поглощения около 3600 см, характерная для гидроксильной группы фрагмента,.

3 тельного отека задней лапки крысы, вызванного субплантарным введением

О, 1 мл 2Х-ного раствора формалина и 0,5Х-ного раствора трипсина. Антиэкссудативное действие вещества опре5 деляют волюметрически, методом

Н.А. Мохорта и Т.К. Рябухи 6 в динамике в течение 4 ч. Условнотерапевтической дозой считают дозу, равную

10Х ЛДяо. Анальгезирующее действие определяют по методу Комлос и соавторов (4).

6Г

АНТ-33 l

000H .

Фу сосн с-ои

ЯВ р, OFg

СООЯ

50,7. 2,92 30,08 3,69

50,7 2,92 30,08 3,69

Р

50,65 2,94 34,91 3,67

799320

Токсичность и анальгеэирующее действие фторпроиэводных

N-фенилантраниловой кислоты

Таблица 2

Удлинение латентного периода (%. к исходному эа 100%) после введения веществ т Ю Ф

Время после введения, мин

30 60 120

ЛД при внутрибрю щинном введении

Шифр препарата

МГ/КГ MM/Kr

51, 9-4, 1

Р < 0,05

118э1+7 7

87,6+6,5+

Р с 0,05

150

0,39

AHT-33

91,8+5,2

ЛНТ-34

190

0 50

Р < 0,05

Р (0,05

60,0+4,5

Р (0,05

34,411,9

170

0,44

АНТ-35

Р с 0,05

Флюфенаминовая

64,5+3,2

165 0,42

41,9+2,9

Р < 0,05

53 5+2 7 кислота

P c 0,05

Р < 0,05

* Достоверно по отноlllенglo к флюlgенаминoвой кислоте.

Таблица 3 Ингибиция отека, через

2 ч

Шифр преВид отека парата

3 ч

4 ч

1 ч

24, 1+1,6

P с 0;05

21,0+1, 5

Р < 0,05

30,1+2,4

P < 0,05

29, 1+1,8

P < 0,05.АНТ-33

Формалиновый отек

17,6+1, 2

P ) 0,05, 11 7+0,8

АНТ-34

АНТ-35

P > 0,05

24, 2+1,8

Р <0,05

2 f,7+1,2

P < 0,05

1,9+О, 1

Р < 0,05

40,4+ 3, 6

P с 0,05

AHT-33

33э1-2,2

Р < 0,05

79,9+5,4

P< 005

35,2+2,4

Р < 0,05

Противовоспалительная активность фторпроиэводных

N-фенилантраниловой кислоты при формалиновом и трипсиновом отеках

15,7+1,1

P ) 0,05

2,6+0,12

P > 0,05

22,8 1,8

P ) 0,05

20,0+1,5

P > 0.,05

16,6+1,3

P ) 0,05

12,5+0,7

P > 0,05

799320

Продолжение табл.. 3

Шифр препарата

Ингибиция отека, Ж через ч 2 ч ),Вид отека

3 ч

Трипсиновый отек

20,2 1,2

P C 0,05

24,2+1,4

P С 0,05

28, 1+1,4

АНТ-34

17,0+0,7

24,7+1,3

P K 0;05 P 0,05

Р ) 0,05

35,6+2,1

АНТ-35

21, 2+1,2

Р (0,05

29, 1+1,6

Р (0,05

Р < 0,05

Редактор О, Юркова Техред И.Метелева

Корректор Л.Шеньо

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, .ул. Проектная, 4

Заказ 3896/2 Тираж 410

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5