Способ получения -6-деокси- 5-окси-тетрациклина или его солей

Способ получения -6-деокси- 5-окси-тетрациклина или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ll A Т fr Í Ô У (й) Дополиительиый и патеиту

Союз Советских

Соцканкстнческиа

Республик (ii)799650 (63} М. Кл.

С 07 С )03/)9 .

А 61 K,Ç)/65 (Щ Заявлеио !8.)2.75 (33) 2198555/23-04

P3) ттриоритет - (32) 19. ) 2. 74 (») 534452 (® . США

О а

CCCP яо деаан язебрвтев)) и открыта)) (>) УДи 615.779. .9.07(088 ° 8) Опубликовано 23 01.81.Бюллетень Jh 3

Дата опубли)тования описания 25. 01. 81 (72) Автор изобретения

Иностранец

Германн Фаубл

В 11 6 - :f p „ МЯЛ (США) Ф

Иностранная фирма

Пфайз ер Инкт| (С)))А) (73) Заявитель (54) С.?0COS ПОЛУЧЕНИЯ о -6-ДЕОКСИ-5-ОКСИТЕТРАЦИКЛИНА

ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ (il

ONE

Изобретение относится к усоверненствованному способу получения 4 -6 -деокси-5-окситетрациклина — ценного антибиотического средства.

Известен способ получения производных A -6-деоксн-5-окситетрацнклина, который включает гидрогенезацию некоторых 6-деокси-6-диметил-6-метилентетрациклинов в присутствии каталитического количества благородного металла, такого как родий или палпадий В процессе получают приблизительно равные количествами = и -изомеров ) ).

Известен также способ получения (6-6-деокси-5-окситетрациклина или его солей каталитическим гидрированием 6-деокси-6-дниетил-6-метилен- тетрациклитта или его соли в присутствии растворимого родневого ката- Э лизатора при температуре от 40 до

70"С и давлении от )О до 100 атм в инертном растворителе; катализаторы представляют собой комплексные .

ЯЬ соединения родня с арсенами или стибнинами третичных фосфинов.

Нн один из применяемых катализаторов не является соединением родня, в котором родий находится в состоя- . нии окисления ) 2).

Недостатком известного способа является низкая селективность про" цесса, так как наряду с С6 -изомером образуется значительное количество и Р -изомера.

Цель изобретечия — повьипение стереоселектнвности процесса и выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается использованием нового родиевого катализатора.

Способ получения И=6-деокси-5"окситетрациклина общей формула:

)а, C) ANH

Но .,С- О, 1г 10 где Е г группа -СС- или к

ОИ каталитически гидрируют в присутствии родиевого катализатора формулы

В11000К) У(С„H,) ) где Й вЂ” водород, алкил С4 -С4, при температуре от 40 до 70ОС и давлении от 1,67 до 7,67 атм, в инертном растворителе, Целевой продукт выделяют в виде Основания или соли, В данном способе увеличивается аоотношениео -изомера по отношению к

Q"èçoìåðó, по крайней мере, до 9:1 °

Способ получения исходного сырья включает обработку 11а-хлор-6,12-гемикеталя соответствующего тетрациклинового соединения сильной кислотой дегидратирующего типа, такой как серная, трифторуксусная, поли-, фосфористая, хлорная, фтористовО@ородная и подобные. Из них предпочтительной является фтористоводородная. Оптимальные условия легко oIIределяются обычным известным экспериОбычно выбранный 11B xJIQpEe 35 таль осторожно добавляют к выбранной кислоте и дают пройти реакции при . температуре 0-50ОС в течение нескольких часов. После окончания реакции, Ф прОдукт извлекают пОдхОдящим спОсо 4() бом, например, в случае летучих кислот, путем выпаривания их для получе. ния,остаточного продукта и в других случаях с помощью стандартной процедуры, такой как перемешивание с не- 4> смешивающимся растворителем, например диэтиловым эфиром, для осаждения продукта. Эти б-метиленовые соединения могут быть превращены в кислые соли или комплексы солей поливалентиых металлов а помощью стандратной процедуры перед гидронизацией.

Родиевые катализаторы формулы

RhL0GOR) (P)C„H f<) ут быть по: лучены при нагревайии с обратным холодильником родиевой гидроокиси в избытке, например муравьиной, уксусной или пропионовой кислоты и этаноле. Желтые растворы постепенно пре3 или его солей, заключается в том, что б-деокси-б-диметил-б-метилен-. тетрациклин или его соль формулы: он И "ь4

ОН

99650 1

:вращаются в янтарные и затем зеленеют. Полученный раствор охлаждают и темно-зеленый порошок, который осаждается, отфильтровывают и перекрис5 таллизовывают из метанола или воды.

Обнаружено, что эти продукты устойчивы при температуре до 240ОС. Ко,нечный каталитический комплекс получают при .добавлении трифенилфосфина и диэтилового эфира к холодному этанольному раствору ррдиевого карбоксилата.

Необходимые реакционно-инертные растворители настоящего процесса включают такие, которые в значительной мере растворяют исходные материалы или продукт. Примерами таких растворителей являются эфиры, такие как диэтиловый эфир тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан; низшие алифатические кетоны, такие как ацетон, и метил-, этилацетат и бутилацетат; моно- и поли-гидронизшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль и диэтиленгликоль; низшие алкокси, замещенные алканолы, такие как 2-метоксиэтанол и 2-(2-этоксиэтокси)этанол; низшие алкановые кислоты, такие как уксусная и пропионовая; третичные амиды, такие как

Np Й-диметилформамид, N> Й "диметилацетамид и Й-метилпирролидон и их смеси.

Введение водорода в реакционную среду с инертным растворителем, содержа1 ую родиевый катализатор и етрациклин, обычно связано с проведением реакции в герметичном сосуде в. атмосфере водорода или водороднои смеси с инертным разбавителем, таким как азот или аргон.

Реакционный продукт предлагаемого изобретения можно извлечь из реакционной среды стандартными способами. о

Например, продукт можно превратить в осадок путем добавления несмешивающегося растворителя, такого как гексан или вода, или путем добавле ния некоторых агентов, которые обра,зуют несмешивающиеся соли с продуктом. Если необходимо, сырой продукт можно извлечь при выпаривании растворителя или путем разбавления реакционной смеси большим избытком воды с последующей экстракцией продукта водонесмешивающимся органическим расТворителем и выпариванием этого растворителя.

Смесь 1,72 г родиевой гидроокиси (Rh(0H)>H<0), 6 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл этанола нагревают с обратным холодильником 24 ч.

Реакционную смесь охлаждают, а летучие компоненты удаляют выпариванием в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают путем растворения в ацетоне, затем дают растворителю медленно испаряться и после этого отфильтровывают твердое вещество.

Пример 3. Реакцию родиевой гидроокисн с подходящей карбоновой кислотой проводят со следующими родиевыми (П) карбоксилатами:

Родий (II) пррпионат

Родий (II) бутират

Родий (It) формнат

Пример 4 . Диацетат (трифенилфосфин)родня (II).

Смесь 110 мг родий (II) ацетат димера и 100 мл метанола охлаждают до 12 С и с перемешиванием добавляют

ОЗ!1

К0: О

Пример 1 . Восстановление б-метилен-б-диметил-б-деокси-, 5.-гидрокситетрациклина с нсподьзованием днацетат (трифенилфосфин)родня (И).

Раствор 2,0 r (4,18 моль) 6-иетилен-6-диметил-6-деокси-5-гндрокситетрациклин гидрохлорида и 0,008 г (4,4 моль) диацвтат (трифенилфосфин) родня (11) в 30 мл дегазированного метанола встряхивают в атмосфере водорода в герметичном сосуде при температуре 60-70 С, около 5,75 ч.

Давление водорода в реакционном со- суде составляет 5,4-5,7 атм. Сосуд затем открывают и реакционный раствор фильтруют. Фильтрат исследуют. с помощью жидкостной .хроматографии под высоким давлением, которая указывает, что он содержит нужный

6-деокси-5-гидрокситетрациклин и

2,37. его С-б эпимера.

К фнльтрату затем добавляют смесь из 20 мл воды и 30 мл 10Х-ной водной сульфосалицнловой кислоты, с перемешиванием. Затеи отфильтровывают осадок.с получением 2,62 г (95Ж)6-6-деоксн-5-гидрокситетрациклина в виде сульфосалициловой соли.

Ультрафиолетовая спектроскопия показала, что продукт обладает 93Х-ной чистотой.

Пример 2. Родиевый (H) ацетат днмер;

99650 6 раствор 131 мг трифенилфосфина> в

5 мл эфира. Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды около 2 ч и затем осадок удаляют путем фильтрации. Это; дает 2!9 кг ука" занного соединения т.пл. 203-204 С. о

Пример 5. Пример 4 повторяют

sa исключением того, что димер ацетата родня (lt) замещеи подходящим 0 карбоксилатом родня (t!), с получением следующих соединений:

Дипропиоиат (трифенилфосфин) родий (1!)

Дибутират (трифенилфосфин)

15 родий (I )

Диформиат (трифенилфосфин)

Родий (I I)

Hp и и е р 6. Восстановление

3-деокси-6-диметил-б-метилен-6-гид20 рокситетрациклина с использованием днацетата родня (II).

Раствор 2,0 (4,18 моль) 6-деокси-6-диметил-б-метилен-5-гидрокситетрациклин гидрохлорида и 46 мг (5 моль%)

25 днацетата родня (II) в 30 мл дегазированного метанола встряхивают в атмосфере водорода при температуре

65-70 С около 5,25 ч. Давление водорода в реакционном сосуде 5 3-5,5 атм

30 Охлажденный реакционный сосуд затем открывают и содержимое отфильтровывают. Фильтрат исследуют с помощью жидкостной. хроматографии под высоким давлением, Она показывает, что там

З5 содержится с6 -6-деокси-5-гндрокситет", рациклин и о - -6-деокситетрацнклин в соотношении около 2:3, вместе с небольшим количеством невосстановленного исходного материала.

40 . Формула изобретения

1. Способ получениями-6-деокси-5-oKrHTeTpa KsmHa формулы.(l); .6Н ° Он Я(ц ОН

НО 0 0Н или его солей каталитическим гидрн50 рованием б-деокси-6-диметил-6-метилен-тетрациклина или его соли кис= лоты:формулы (II) Н ОН ЩСЕ ) 799650 8, пользуют s количестве 0,1-100 мол.X в расчете на укаэанное тетрацикли.иовое соединение.

3.. Способ по и. 2, отличаюшийся тем, что катализатор используют s количестве 1-10 мол.Х в расчете на указанное тетрациклиновое соединение.

7 где Z - -группа -С-С- или -ЬСв в а О в присутствии родиевого катализа- тора при температуре от 40 до 7ООС и давлении от;1,67 до 7,67 атм, в ийертном растворителе, с последующим выделением целевого продукта и виде основания или соли, о т л и ч аю шийся тем, что, с целью повыщения стереоселективности процесса и выхода целевого продукта, s качестве родиевого катализатора использу.ют соединение формулы

КИ(ОСОК) (Р1.С6Н ) ) ,,где и — водород, алкил С -С „

2. Способ.по и. 1, о т л и ч а ю щ .и и с я тем, что катализатор ис10, .- Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СЙА Ф 3200149, . кл. 260-559, опублик. 1972.

2, Ger offen Р 2306227, кл. 12 р 25/00, опублик. 1973 (про тотип)..Составитель Г. Коннова

Релактоо Т. К г ышева Техреду, M.Ãoëèêêà, Коввектов Н. Ствц

Заказ 7290 . Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб.. д. 4 5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4